Способ получения производных 5(10 @ 9)абеоэрголина Советский патент 1989 года по МПК C07D457/02 

см

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИХ ИНДОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ, В ЧАСТНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 5(10→ 9) АБЕОЭРГОЛИНОВ ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ @ , КОТОРЫЕ СПОСОБНЫ СНИЖАТЬ КРОВЯНОЕ ДАВЛЕНИЕ, ЧТО МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНО В МЕДИЦИНЕ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРГОЛИНА С ЛУЧШЕЙ, ЧЕМ У КАПТОПРИЛА, АКТИВНОСТЬЮ. СИНТЕЗ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СООТВЕТСТВУЮЩЕГО 5(10 → 9) АБЕОЭРГОЛИНМЕТАНАМИНА С ЭТИЛАКРИЛАТОМ ИЛИ ЭТИЛБРОМАЦЕТАТОМ С ПОСЛЕДУЮЩИМ РАСТВОРЕНИЕМ В ВОДЕ И КОНДЕНСАЦИЕЙ С HN=C=O ПРИ 90°С (6 Ч). ЗАТЕМ ПРИ НЕОБХОДИМОСТИ ПРОДУКТ ОКИСЛЯЮТ ОРГАНИЧЕСКОЙ НАДКИСЛОТОЙ ПРИ КОМНАТНОЙ ТЕМПЕРАТУРЕ (1-2 Ч) В СМЕСИ ТЕТРАГИДРОФУРАНА И ДИМЕТИЛФОРМАМИДА (ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ С M=1). НОВЫЕ ВЕЩЕСТВА АКТИВНЫ ПРИ ДОЗЕ ЭД₂₅ ДО 4,272 МГ/КГ, ПРОТИВ 13,73 МГ/КГ У КАПТОПРИЛА, ПРИ ТОКСИЧНОСТИ LD₅₀*98800 МГ/КГ. 1 ТАБЛ.

Изобретение относится к способу получения тетрациклических индоль- ньсх производных, а именно к новым производным 5()абеоэрголина общей формулы

сн,

н

H-N

20

где п 1 ИЛИ 2, m О или 1 , обладающих свойствами снижать давление крови.

Цель изобретения - получение новых производных эрголина, обладгиощих фармакологическими преимуществами перед известным препаратом - като- прилом,

Пример 1.1- ((5- ()Лбео- 25 9,10- дидегидро-6-метилэрголин-8р- ил)метил)-2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндион-Пгоксид.

л. 5- 0.)Абео-9,10 ДВДегидро-6- етилэрголин-ЗВ-метанамин.30

10,3 г трифенилфосфина, 5,4 г фта- имида и 6,9 г этилазодикарбоксилата обавляют при перемешивании и 25°С к раствору 5 г 5-(1 )абео-9,1 0-дидегидро-6-метилэрголин-СЙ-метанола 35 в 1ОО мл тетрагидрофурана. Спустя ч

растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 10%-ной винной кислоте. Этот раствор повторно экстрагируют этилацетатом, затем подщела- Q чивают его гидроксидом аммония и экстрагируют дихлорметаном. После выпаривания дихлорметана получается сырой остаток 6,3 г 2-((5-()aбeo- -9 , 10-дидегидро-6-метилэрголин-8|3- дЗ -ил)метил)-1Н-ИЗОИНДОЛ-1,3-(2Н)-диона,

т. пл. 174-176 С.

Это вещество растворяют в 80 мл

этанола и 80 мл тетрагидрофурана, добавляют 3,15 мл гидразингидрата, и ,Q раствор кипятят 5 ч с обратным холодильником. После выпаривания растворителя остаток растворяют в воде и ди- хлорметане. После упаривания органического слоя остается 4 г указанного соединения (аморфное).

Б. 1-((5-10- 9)Aбeo-9,10-дидeгид- po-6-мeтилэpгoлин-8A-ил)мeтил)-2,4- - (1Н,ЗН)-пиримидиндион.

55

0

5

0

5

0

5

Q З

Смесь 3,25 г 5-(1 0-9)абео-9,10- -дидегидро-6-метилэрголИН-8Й-метан- амина и 1,45 мл этилакрилата в 50 мл этанола кипятят 6 ч с обратным холодильником, Растворитель выпаривают, остаток очищают хромйтографически на колонке с силикагелем, .используя в качестве элюента этилацетат с возрастающими количествами этанола (от О до 10%), получают 3,3 г сложного этилового эфира -( (5-()абео-9,10- -дидeгидpo-6-мeтилэpгoлин-8p-ил)-мe- тил)-| -aлaнинa, плавящегося при 1 28-130° С .

К раствору1,53 г цианата калия в 15 мл воды добавляют раствор 3,3 г сложного этилового эфира N-((5-О ) абео-9,10-дидегидро-6-метилэрголин- -8|3-ил)метш1)- -аланина в 60 мл воды и 18,6 мл 1 н. хлористо-водород- ной кислоты. Смесь нагревают в течение 9 ч при 90 С, затем отделившееся твердое вещество отфильтровывают и очищают хроматографически на колонке С силшсагелем, используя дихлорметан с возрастающими количествами метанола (от О до 8%) в качестве элюента, получают 2,1 г указанного вещества, , плавящегося при 234-236°С.

В. 1-((5-()Aбeo-9,0-дидё- гидpo-6) мeтилэpгoлин-8Я-ил)мeтил)- -2,4- (1Н,ЗН)-пиримидиндион-К -оксид. Раствор 1,37 г 1-((5-()aбeo- -9, 10-дидегидро-6 -метилэрголин-- . -8А-ил)метил)-2,4- ОН,ЗН)-пиримидин-, диона в 80 мл тетрагидрофуранаи 1 О мл диметилформамида обрабатывают 0,84 г метахлорбензойной кислоты в 10 мл тетрапщрофурана. Этот раствор оставляют при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель выпаривают. При добавлении 6 мл воды, содержащей 0,42 г бикарбоната натрия, получают 1,1 г указанного вещества, которое выделяют путем фильтрации. Т. пл. 198-200°С.

Пример 2. 1-((5-(la-)Aбeo- -9, 1 0-дидегидро-6-метилэрголин-8/9- -ил)метил)-2,4-имидазолидандион-Н - -оксид.

Л. 1-((5ЧlO- 9)/ 6ed-9,10-дидeгид- po-6-мeтилэpгoлин-8A-ил)мeтип)-2,4- -имидaзoлидиндиoн.

Раствор 1,93 мл этилового эфира бромуксусной кислоты в 10 мл диметилформамида добавляют к охлажденной суспензии 4,3 г 5- (1 )абео-9, 10- -дидегид ро-6-метил эр гол ин-8/З-метиламина и 2,4 карбоната калия в 50 мл диметилформамида.Ио завершении реакци раствор упаривают в-вакууме, вьшиваю в ледяную воду и экстрагируют дихлор метаном.

Остаток органического слоя очищают хрматографически на колонке с силикагалем, используя в качестве эл ента этилацетат с возрастающими ко- личествами этанола (от О до 10%). по- лучают 3,5 г сложного этилового эфира N- (3- (10-; 9) абео-, 10-дидeгидpo- -6-мeтилэpгoлин-8ft-ил)мeтил ) глицина, который плавится при 141-142°С.

Этот сложный этилоБьш эфир N-(((5-(I )абео-9,10-дидeгидpo-6-мeтил- эpгoлин-8й-ил)мeтил) глишп а (3,5 г) обрабатывают 1,67 г цианата калия, как описано в примере 1Б. указанное вещество получают с выходом 75%, т.пп. 170-172° С.

Б. 1-((5-()абео-9,10-диде- |Гидро-6-метилэрголин-8/3-ил)-метил)- -2,4-имидазолидиндион-Т1 -окслщ.

Действуя как в примере 1В, но используя 1- ((5-()абео-9,10-ди- дегвдро-б-ме тилэрголин- -ил) метил )- -2,4-имидазолиди11дион, указанное в заголовке вещество с вько- дом 75%. Т.пл. 218-220°С.

Пример 3. 1-((Транс-5- -()абео-1 ,6-диметилэрголин- -8р-ил)-метил)2,4- (1П, ЗН) -пиримидин дион.

Действуя как в примере 1, но применяя транс-5- )абео-1,6-диме- тилэрголи -8А-метамин вместо 5-()a6eo-9,J О-дидегидро-6-метил

эрголин-8р-метанамино, получают

выходом 55% указанное вещество, Т.пл. 185-187°С.

Пример 4. 1-((Транс-5-( абео-1,6-диметилэрголин-Вр-ил)ме -2,4-(1Н,ЗН)-пиримидиндион-К -ок

Действуя как в примере 1, но зуя 1- ((транс-5-(1 )абео-1 ,6,тилэpгoлин-8| -ил)мeтил)-2,4- (1Н

-пиримидиндион,получают указанное вещество с выходом 83%. Т.пл.204-206°С. зо Пример 5. 1- ((Транс-5-()

Б качестве стандартного медикамента сравнения бьш также испытан като- ; прил. В таблице приведены величины ЭД25, которые были получены для исследованных соединений.

абео-6 -метилэрголин )метил)-2,4- -имидазолидиндион.

При оценке токсичности трем мышам- CJ самцам в каждой группе давали перо-- рально медикаменты с различными уровнями дозировки для ориентировочного определения токсичности. За мышами

Действуя как в примере 2, но используя транс-5- (1 )абео-6-метил- эрголин-8р-метанамин, полученный как в примере 1, исходя из транс-5- - (1 )абео-6 метилэрголин-8Я-менаблюдалив течение семи суток после

0 5

0

5

0

5

Q

j доза-отклик.

танола, получают указанное вещество с выходом 55%. Т.пл. 168-170 0.

Пример 6. 1-((Транс-5- - (1 0---.9)абео-6-метилэргол(тн-8/3-ил) мeтил-2,4-имидaэoлиндиoн-N,-оксид.

О

Действуя как в примере 2, но используя I- ((транс-5- (1 )абео-6- метилэрголин-8 -ил)метил-2,4-имида- золидиндион, получают с выходом 80% указанное соединение,т.пл.187- 189°С.

Предлагаемое вещество и их фармацевтически приемлемые соли являются полезными противогипертоническими средствами с медленным началом действия и длительным действием активно-- сти.

I

При оценке противогипертонической активности. Внутриартериальные измерения среднего давления крови (СДК) были осуществлены с помощью катетеров , вставленных в правую сонную артерию крысы под алотановой анестезией. Через 24 ч после хирургии Ж {вот- ных 7оь{ещали в клетки Боллмэна, причем артериальные полые трубочки соединялись через преобразователь давления с самописцем давления крови Бек- мана для непрерывного слежения за средним давлением крови.

Среднее давление крови записыва- ,лось до перорального введения медикамента (базовые значениями через 15, 30, 60, 120, 240 мин до 24 ч после лечения. Группам по 7-8 крыс задавалась перорально единичная доза испытуемого соединения или носителя, метоцела 0,5 вес/объем (0,2 мл/ /100 г веса). Значения ЭД дозы, понижающей среднее давление крови на 25 мм рт.ст.) рассчитывали для каж- дого соединения из линии регрессии

Б качестве стандартного медикамента сравнения бьш также испытан като- прил. В таблице приведены величины ЭД25, которые были получены для исследованных соединений.

наблюдалив течение семи суток после

7

введения лекарства. Полученные о летальной дозе для 5 суммированы в таблице.

о летальной дозе для 50% мьппей

Таким образом, полученные соединения более активны в сравнении с като- прилом.

Формула изобретен и я

Способ получения производньк 5 (10-9)абеоэрголина формулы

О

Л

сн;

.fJH (сщ„-to

H-N

й )

Более 800 Более 800

Более 800 Более 800

Более 800

Составитель И, Федосеева Редактор Н. Бобкова Техред А.Кравчук Корректор В.Кабаций

Заказ 6404/58

Тираж 352

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

8

где п 1 или 2i га О или 1 ,

отличающийся тем, что соединение формулы

СНгЛН(СН2)-СООСгН5

N-CH:

н-к

где п имеет указанные значения, полученное путем взаимодействия соответствующего 5 () абеоэрго- линметанамина с этилакрилатом или этилбромацетатом, растворяют в воде и подвергают конденсации с соединением формулы

(I1D

при 90°г в течение 6 ч с получением целевого соединения формулы (I), m О, с последующим, при необходимости, окислением органической над- кислотой при комнатной температуре в течение 1-2 ч в смеси тетрагид- рофурана и диметилформамида с получением целевого соединения формулы (I) , где m 1 ,

1,229(0,661-1,845)

0,402(0,297-0,511)

2,051(1,180-2,971)

4,272(3,256-5,514)

13,73(7,86-23,04 )

Подписное