Способ получения (Е)-4-(4-ацилоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты Советский патент 1987 года по МПК C07C59/84 C07C51/373 

Изобретение относится к способам получения новых соединений ряда ненасыщенных алк шароматических кислот а-именно к способу получения (Е)-4- -(4-ацилоксифенил)-4-оксо-2-бутеново кислоты общей формулы

ксооХрУс ш снсоон

- II

о

где R - метил, этил обла,цаюший фар- маколйгической активностью.

Цель изобретения - получение новых соединений, обладающих ценными фармакодогическими свойствами при невысокой токсичности.

Пример 1. (Е)-4-(.окси фенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота,

При 50 С в течение 1 ч нагревают раствор б г (Е)-4-(4-гидроксифенил)-- -4-оксо-2-5утеновой кислоты в 50 см уксусного ангидрида, охла5кдают до комнатной температуры, разбавляют водой,, концентрируют, а потом экстрагируют этиловьм эфиром уксусной кислоты. Отделяют органический слой, сушат его и выпаривают растворитель. Остаток перекристаллизовывают в 70% ном этаноле и получают 4,5 г целевого продукта. Т, пл„ 154±6 С, Вычислено, %:,,С 61,54; Н 4,30,

,

Н 4,18.

В ПМР-спектре 1,,, 15

Найдено, %: С 61,,48;

Гц для протонов двойной связи, что доказывает Е-конфигурацию двойной связи.

Пример 2, (Е )4-(4-Пропано- илоксифенил)4--оксо-2-бутеновая кислота.

Б течение 2 ч при 100° С нагреваю смесь 2,5 г (Е)-4-(4-гидроксифенил)- -4-оксобутен--2 овой кислоть; и 25 см- пропанового ангидрдца. Избыток аи-гидрида выпаривают, забирают в оензо и упаривают досуха. Остаток хромато- графируют на двуокиси кремния, .элжи- руя смесью бензол - этиловый эфир уксусной кислоты - уксусная кислота (50:50:1). Продукт кристаллизуют в воде и после сушки получают 1,9 г целевого продукта, Т пл. 140±2 С

Вычислено, %: С 62.90| Н 4,37,

С Н,., 0Найдено, %: С 62,96; Н 4,77.

Фармацевтические формы получагот следующим образом.

Пример Зо Готовят таблетки содержа дие продукт примера 1 1СО мг эксципиент 300 мг.

5

10

15

Компоненты эксципиента: лактоза, крахмал зернового хлеба, обработан- ньш крахмал, крахмал риса, стеарат магния, тальк.

Пример 4. Готовят желулы (желатинные капсулы), содержащие продукт примера 2 100 мг, эксципиент 300 мг. ,.

Компоненты эксципиента: тальк, стеарат магния, аэросил.

Проводят фармакологические исследования.

Токсичность.

Летальную дозу 50 (DLj) оценивают после введения продуктов через рот мышам. Получают следующие результаты, мг/кг: продукт примера 1 (продукт А) 350; продукт примера 2 OQ (продукт В) 750; циметидин N-ционо- -N -метил-N. --(2- (5-метил-1Н-имид- азол-4-ил)метилЗтио этил) гуанидин (продукт С)1000.

Желудочная противовыделительная 25 активность.

Самцам крыс, весящим около 200 г и 1п-1шенным пищи Е. течение 48 ч, но располагающим в неограниченном количестве 8%-ным раствором глюкозы, -50 слегка анестезированным эфиром перевязывают пилорус и после окончания операции вводят исследуемые продукты, в различных дозах, а контрольным животньЕ- - 0,5%-нь1й раствор кар- боксиметилцеллюлозы интрадуоденаль- ным путем, после чего сшивают брюшной надрез.

По истечении 3 ч животные умерщвляются и их желудок вынимается после перевязки пищевода. Желудочный сок центрифугируется. Измеряют объем и на 100 мкл желудочного сока опре-, деляют общую кислотность дозировкой до рН 7 при помопщ 0,01 н. едкого натрия ,

Процентное отношение изменений кислотности (общей) желудочных выделений вычисляется по отношению к результатам, полученньм на контрольных животных.

Полученные результаты представлены в таблице.

35

40

50

Цитозашдтное действие, После 6 ч голодания самки крыс весом 200 г помещаются в индивидуальные клетки и лищаются корма и воды в течение еще 18 ч. Крысы группами по 10 особей обрабатьгааются оральным путем продуктами в указанных дозах

и через 1 ч вводятся оральным путем следующие некрозные агенты: чистый этанол, НС1, 0,6 N, NaOH, 0,2 N (8). Через i ч животным вводится эфир и вскрываются их желудки. Проверяют желудочную слизистую оболочку под микроскопом, подсчитьшают и оценивают повреждения. Для каждого желудка рас- считьшают общий показатель повреждения путем сложения величин каждого повреждения по следующей схеме: 1 - зва менее 0,5 мм; 2 - язва 0,5- 1,5 мм; 3 - язва 1,5-3 мм; 4 - язва более 3 мм.

ормула изобретения

Способ получения (Е)-4-(4-ацилок- сифенш1)-4-70ксо-2-бутеновой кислоты общей формулы

RCOO-(O)-C СН СНСООН ,

о

Редактор П. Гереши

Составитель А. Евстигнеев Техред Л.Сердюкова

Заказ 3853/58 Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, УЛ. Проектная, 4

где R г- метил, этил, отличающийся тем, что .(Е)-4-(4-гидроксифенил)-4-оксо-2-бу- теновую кислоту подвергают взаимодействию с уксусным или пропйоновым ангидридом при 50-100 С.

Корректор н. Король

Изобретение относится к арило- илалкеновым кислотам, в частности к получению (Е)-4-(4-ацилоксифенил)-4- -оксо-2-бутеновой кислоты общей формулы Н-КС(0)0-СбН4-С(0)(0)ОН (БК), где R - метил, этил, снижающей кислотность желудка. Цель - создание более активных веществ указанного класса с невысокой токсичностью. Получение БК ведут реакцией (Е)-4- -(4-гидроксифенил)-4-оксо-2-бутенов.ой кислоты с уксусным или пропионовым ангидридом при 50-100 d Цитозащитное действие БК (по степени снижения кислотности желудочного сока) составляет 73-77% против 17-47% для известного соединения. 1 табл. СО оо со 00 tc со со СМ