Способ получения (Е) 4-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты Советский патент 1989 года по МПК C07C59/84 A61K31/192 A61P1/04 

1

Изобретение относится к способу получения нового биологически активного химического соединения, а именно (Е)4-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-бу- теновой кислоты, обладающей противоязвенной и желудочной антисекреторной активностью, что предполагает возможность использования этого соединения в медицине.

Цель изобретения - выявление в ряду производных 4-фенил-3-оксо-2-бу- теновой кислоты соединений, обладающих улучшенной антисекреторной активностью.

Пример 1. (Е)4-(2-Метоксифе- нил)-4-оксо-2-бутеновая кислота.

Нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 8 ч смесь 5 г

2-метоксиацетофенона,3,06 г моногид- ратной глиоксиловой кислоты, 50 см3 уксусной кислоты и 5 см3 соляной кислоты. Отгоняют растворители под уменьшенным давлением, к остатку добавляют этиловый эфир, отфильтровывают и перекристаллизовывают из эфира. Получают 2,5 г целевого продукта, т.пл. 146-148°С.

Фармакологическое исследование.

Определение желудочной актисекре- торной активности.

Используют крыс-самцов, весящих около 200 г (10 животных на партию), находящихся без пищи 48 ч, но имеющих в своем распоряжении без ограничения 8%-ный раствор глюкозы. У слегка анестезированных эфиром крыс произво4 1 СП

4 00 4

СМ

дят лигатуру пипоруса, по окончании операции вводят исследуемые соединения в различных дозах, а для контрольных животных - внутридуоденаль- ным путем 0,5%-ный раствор карбокси- метилцеллюлозы, а потом зашивают брюшной разрез.

По истечении 3 ч животьых умерщвляют и их желудки вынимают после ли гатуры пищевода. Отбирают желудочный сок и центрифугируют. Определяют объем и на 100 мкл желудочного сока определяют общую кислотность титриро- ванием до рН 7 0,1 н. раствором ед- кого натра.

Процентное отношение изменений общей кислотности желудочных выделений вычисляют по отношению к результатам полученным с контрольными животными.

Результаты даны в табл. 1.

Определение противоязвенной активности.

Крысам создают язвы на уровне желудка путем стресса (принуждение и холод). Используют крыс-самок весом 150 г (5 животных на партию), находящихся натощак в течение 48 ч; вода в неограниченном количестве и раство глюкозы в течение 8 ч. Животным вво- дят пищеводным зондом исследуемый продукт или 0,5%-ный раствор карбок-г симетилцеллкшозы для контрольных животных.

По истечении 2 ч животных пеленаю в решетчатый корсет, лапки связывают и ставят в холодильный шкаф при 8 С на 2 ч. Затем крыс освобождают и умерщвляют эфиром.

Их желудки отбирают, открывают по большому изгибу и исследуют с помощью бинокулярной лупы; серьезность повреждений оценивают от 0 до 3 для каждого желудка.

Для каждой партии крыс вычисляют среднюю серьезность изъязвлений, а затем для каждой партии определяют степень изъязвления по отношению к контрольным животным.

Результаты даны в табл. 1 для соединения по предлагаемому примеру и соединения р по примеру 1 патента Франции N 2515038.

Определение острой токсичности.

Летальная доза 50 (ЛД50) определе на после ввода соединений через рот мышам.

Результаты даны в табл. 1.

Таким образом, предлагаемое соединение проявляет желудочную противо- выделяющую активность более значительную, чем известное.

Соединение сравнивают также по способности проявлять антисекреторную активность у крыс с перфузирован- ным желудком с соединением по примеру 1 патента Франции № 2515175 формулы А (Ј)

СО-СН СН2-С02Н

ООН:

(А)

20

25 JQ

.Q

.,.

35

50

55

Стимулированная гистамином желудочная секреция перфузированного желудка анестезированной крысы.

Используют, самцов крыс (8 на группу) весом 200-240 г, которых за 24 ч до опыта не кормят (вода ad libitum) и анестезируют с помощью 1,5 мг/кг подкожно этилуретана. После интубации трахеи пищевод и двенадцатиперстную кишку (ближайшую,к привратнику) катетеризируют.

Желудок перфузируют, используя физиологический солевой раствор (рН 7,4, 37 С), с постоянной скоростью 1 мл/мин с помощью перистальтического насоса. Перфузирующую желудок жидкость собирают каждые 10 мин и титруют до рН 7. Измеряют кислотность (в мкг-экв мин).

Эффекты соединений изучали с помощью двух последовательных процедур.

После трех определений значений базовой линии 0,6 мг/кгч гистамина вводят внутривенно в течение 4ч. Спустя 1 ч после начала стимуляции желудочную перфузию прерывают. Затем дуоденальную канюлю закрывают и соединения (или 10 мл/кг эксципиента для контроля) вводят в желудок и оставляют in situ на 4 ч, в то время как по-прежнему инфузируют агонист. Дуоденальную канюлю затем открывают для продолжения желудочной перфузии, после 10 мин промывания рекомендуется титрование.

После трех определений значений базовой линии 0,6 мг/кг-ч гистамина вводят внутривенно в течение 3 ч. Спустя 1 ч после начала стимуляции соединения, растворенные в NaOH, рН 5-6 (или солевой раствор в количестве

514

2 мл/кг для контроля), вводят путем внутривенной инъекции.

Результаты представлены в виде изменений в процентах (в сравнении с контролем) кислого продукта, оцениваемого на 6-й раз после повторной перфузии. В контрольных определениях кислого продукта было 7,45 + 0,74мкг- экв Н+/10 мин. Циметидин в количестве 0,5 мг/кг внутривенно снижает содержание кислого продукта на 49%.

Б табл. 2 даны результаты определения антисекреторной активности у крыс с перфузированным желудком (аго- нист - гистамин, доза 1,2 мг/кг in situ).

Таким образом, предлагаемое соединение более эффективно, чем известное соединение формулы А, в отношении рроявления антисекреторной активности у крыс с перфузированным желудком.

754846

Формула изобретения

Способ получения (Е)4-(2-метокси- фенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты формулы

с-сн сн-согн о

юОСН3

отличающийся тем, что глиоксиловую кислоту подвергают взаимодействию с 2-метоксиацетофеноном формулы

15

20

в присутствии обезвоживающего средг ства.

Таблица 1

Изобретение касается карбоновых кислот, в частности способа получения (E)4-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты, обладающей противоязвенной и желудочной антисекреторной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевого соединения ведут реакцией глиоксиловой кислоты с 2-метоксиацетофеноном в присутствии уксусной и соляной кислот при кипении в течение 8 ч. Т. пл. 146-148°с, брутто-формула C₁1H₁0O₄. Новое соединение проявляет антисекреторную активность у крыс с язвой желудка, вызванной стрессом,а также у крыс с перфузированным желудком и имеет токсичность ЛД₅0=370 мг/кг (мыши). 2 табл.

Таблица2