Способ получения ( @ )4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты Советский патент 1986 года по МПК C07C59/84 C07C51/353 

ы Изобретение относится к способу получения (Е)4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-2-бутеиовой кислоты, об ладающей цитозащитным действием. Целяо изобретения является разра ботка способа получения соединений, обладающих повышенным цитозащитным действием. Пример 1. 4-(3,4,5-Тримето сифеннл) -4-- оксо-2-гидроксибутановая ш слота. Нагревают 29,6 г глиоксиловой ки лоты (50%-ный водный раствор) под уменьшенным давлением до удаления 80% присутствующей воды, после охлаждения вводят в реакционную среду 84,1 г 3,4,5-триметоксиацетофенона. Нагревают 2 ч при 95-100 0 под умень шенным давлением (40-50 мм рт. ст.) перегоняя одновременно, присутствующую ос1-аточную воду. После охлажде1 ия среды вводят 120 см воды, содержащей 11,6 г кар-боната натрия, и эфир, декантируют, промьшают эфиром водный слой, а затем подкисляют водный слой до соляной кислото (половинное количество). Экстрагируют этиловым эфиром целевой продукт.После удаления растворителя и перекристаллизации из 1,2-дихлорэтана получают 31,5 г целевого продукта, tn/i .119-120°С. Вычислено, %: С 54,93; Н 5,67. НаГщено, %: С 54,9; Н 5,7. Лцпдиметрия 98,3% (от TeopiHi) . П р и м е р, 2. (Е)4-(3,4,5-Триметоксифенил)-4-оксо-2-бутановая ки лота . Вт6чение2,5ч нагревают с обрат ным холодильником 15,8 г полученной в примере 1 4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-oкco-2-г щpoкcибyтaиoвoй кис лоты, 20 см уксусной кислоты и 20 см концентрированной соляной кислоты (,18). Реакционную смесь охлаждают и оса дают 13ОДОЙ. Образовавш1Йся осадок отфильтровывают, Получают 12 .г сырого целевого пр дукта, t;n,.140°C. Носле перекристаллизации в 40 см смеси (1:1) этанол-вода получают 10,5 чистого продукта, tnh. 144°С. Вычислено, %: С 58,64; П 5,30. Павдено, %: С 58,4; Н 5,3. АшзДиметрия 98,7 + 0,5% (от теории) . ЯМР-спектр: постоянная спаривания виниловых протонов равна 16 Гц, что указывает на транс-изомерию. Исследование цитоза цитного действия продуктов А и В. Крыс женского пола весом 200 г после 6 ч голодовки (вода по желанию) помещали в индивидуальную клетку и лишали не только пишти, но и воды еще в течение 18 ч. Крысам (10 в группе) вводили через рот:продукты в указанных дозах и через 1 ч давали через рот 1 мл одного из следующих вызывающих некроз средств: абсолютный этанол, 0,6 н НС1,. 0,2 н. NaOH. Через 1ч животных подвергали действию эфира, их желудки брали для анализа и раскрывали по большому изгибу. Проводили исследование слизистой оболочки желудка под микроскопом Stereozoom./А. 0,570/, подсчитывали и определяли поражения. Для каждого желудка вычисляли обЩ1-1Й показатель поражения, складывали величины каждого поражения по следующей схеме: 1- язва менее 0,5 мм, 2- язва размером 0,5-1,5 мм, 3- язва размером 1,5-3 мм, 4- язва более 3 мм. Результаты испытаний приведены в табл.. 1 . Все три средства вызывали значительные повреждения на слизистой оболочке желудка, которые появлялись как полосы, удлиненные и параллельные продольной оси желудка (красного цвета при поражении этанолом и 0,2 н. NaOH и черного цвета при поражении 0,6 н, НС1) . (Е)-4-(3,4,5-Триметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота (продукт А) в дозе 1,25 мг/кг при введении через рот проявляет цитозаш тное действие по отношению к этанолу и NaOH 0,6 мг/кг. Циметидин-К-циано-Ы -метил-N - -1 2 (5-метил-1Н-имидазол-4-ил)метилтио -этил|-гуанидин (продукт Б) даже при повышенных дозах (12,5-2550-100 мг/кг) оказался неактивным. Цитозащитное действие продукта А на эффект некроза,вызванного этанолрм (сравнение с циметидином) приведено в табл. 2. Цитозащитная активность продукта А или некрозе, вызванном этанолом. гфоявляется при небольшой дозе , (0,6 мг/кг через рот), а при поражении, вызванном 0,2н. NaOH, - пр 1,25 мг/кг. LDso продукта А, определенная мышах перорально, составляет 600 мг/к Пример 3. 4(2,4,5-Тримето сифенил)-4-оксо-2-гидроксибутановая кислота. Нагревают 19,3 г глиоксалевой ки лоты (50%-ный водный раствор) под уменьшенным давлением до удаления около 80% присутствующей воды, затем охлаждают и вводят в реакционну среду 54,6 г 2,4,5-триметоксиацетофенона. Нагревают 3-ч при 90°С под уменьшенным давлением (50 мм рт .ст.) перегоняя одновременно остаточную воду. После охлаждения среды вводят 200 см толуола и 400 см воды, содержащей 7,5 г карбоната натрия. Декантируют, гфомывают толуолом водный слой, а затем подкисляют до соляной кислотой (половинное количество). Затем экстрагируют целевой продукт при помощи этилового эфира уксусной кислоты. После удаления растворителя и перекристаллизации в 200 см 1,2-дихлорэтана получают 24,6 г 4-С2,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-2-гидроксибутановой кислоты, tn 146 ± 1°С. Вычислено, %: С 54,93; Н 5,67. Найдено, %: С 54,9; Н 5,7. ЯМР-спектр: в соответствии со структурой. Ацидиметрия 100,5 ± 0,5% (от теории). II р и мер 4. (Е)4-(2,4,5-Триметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота. Нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч 11 г полученно в примере 3 4-(2,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-2-гидроксибутановой кис лоты, 30 см уксусной кислоты и 2 см концентрированной соляной кислоты (d 1,18). Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, после прибав ления 100 см- воды образованный оса док отфильтровывают, получают 7 г сы рого целевого продукта t 207-208С После перекристаллизации в 20 см уксусной кислоты получают 6,3 г чис того целевого продукта, t., 210°С. Вычислено, %: С 58,64; Н 5,30. 8364 Найдено, %: С 58,6; Н 5,3. ЯМР-спектр: постоянная спаривания виниловых протонов равна 16 Гц, что указывает на транс-изомерию. Пример 5. (Е) 4-(2,4,6-триметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновая кислота . Смешивают 3,3 г таблеток гидроокиси калия в 100 см абсолютного этанола, вводят 31,5 г 2,4,6-триметокси ацетофенона и по каплям в течение 30 мин 1ФИ 80%-ньй водный раствор 4,6 г глиоксиловой кислоты в 50 см- абсолютного этанола.: Пол -ченный раствор нагревают в течение 6 ч с обратным холодильником, а потом упаривают досуха под уменьшенным давле}шем. Остаток забирают в 300 см воды, фильтруют, собирают. фильтрат, который подкисляют до рН 1 при помош концентрированной кислоты. Искомый продукт кристаллизуется, его отсасьшают, затем сушат его до постоянного веса при 60°С под уменьшенным давлением. Получают 0,7 г целевого продукта, который кристаллизуют в метилэтилкетоне, tp 152± IC. Вычислено, 58,64 Н 5,30. С,зН,, О/(266,30) Найдено, %: С 58,7; Н 5,5. ЯМР-спектр: постоянная спаривания виниловых протонов равна 16 Гц, что указывает на транс-изомерию. Пример 6. Метиловый эфир (Е) 4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты. В течение 5 ч с обратным холодильником нагревают смесь 20 г (Е) 4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-2-бутеиовой кислоты, 150 см метанола и О,15 г п-толуолсульфокислоты. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 0,2 г ацетата натрия и упаривают под уменьшенным давлением, К остатку прибавляют 200 см толуола, промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Удаляют растворитель под уменьшенным давлением, остаток перекристаллизовывают в смеси метанол - вода (1:1) и получают 10,7 г целевого продукта, t 94 °С. Пример 7. Соль морфолина (Е) 4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты. 50 см этилового эфира, содержащего 1,758 г морфолина, выливают в ра створ, содержащий 5,375 г (Е) 4S1264836«

-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-под уменьшенным давлением при 20°С.

-2-бутеновой кислоты. Отфильтровы-: Получают 7 г целевого продукта, t,

вают образовавшийся осадок, промы-250°С

вают этиловым эфиром и сушат под

уменывенным давлением. Получают 6,5 г s Пример 9. Соль пиперидина .целевого продукта, tn 140С.(Е) 4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-окПример 8. Соль натрия (Е)с6-2-бутеновой кислоты.

4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-оксо-50 см этилового эфира, содержа-2-бутеновой кислоты.щего 1,988 г пиперидина, прибавляют

При Ю.С вводят 28 см 1 н. вод- Ю к раствору 6,215 г (Е) 4-(3,4,5-триного раствора едкого натра в смесьметоксифенил)-4-оксо-2-6утеновой

7,7 г (Е) 4-(3,4,5-триметоксифенил)-кислоты в 1200 см- этилового эфира.

-А-оксо-2-6утеновой кислоты и 30 см Отфильтровывают образующийся осадок,

воды. Фильтруют и упаривают под умень- промывают его этиловым эфиром и сушенным давлением. Полученное твердое 5 шат йод уменьшенным давлением. Повещество забирают ацетоном, отфильт- лучают 7,3 г целевого продукта, t, ровиэ.ают, щ омывают ацетоном и сушат 124°С.

Средство,вызы- Показатель повреждений

вающее некроз,

1 МП/крыса Среднее значение ES Вар,

Контроль Продукт А,

Абсолютный

этанол31,3+6,32,3+1,,7

0,6 н НС114,0+5,810,6±3,,3

0,2H.NaOH25,1+3,51,0+0,,0

Р 0,05 Р 0,01.

Продукт,Показатель повреждений

(через рот)средняя вели- Вар,

0,52

0,16 0,30 0,60

Цииетидин

12,5

Таблица 1 1,25 мг/кг через рот

Таблица2

чина ± ES

-34,1 -34,1 -59,2

8,7+9,5

-17,8

2557,1+11,9

5050,9+11,3

10087,9+13,3

If

Р 0,05 ft « Р 0,01.

-3.7 -14,2

+48,2

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (Е)4-