Способ получения производных N-фенилбензамида или их солей Советский патент 1987 года по МПК C07C103/44 

Изобретение относится к способам получения производных N-фенилбенз- амида или их солей - новыя; биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения получение новых производных N-фенилбензамида- менее токсичных и обладающих более высокой цитотоксической активностью. Пример 1. А-амино-Н-(2 -ами- нофенил)-бензамид.

В 22,7 г о-нитроанилина, растворенного в 130 МП безводного диокса,на, каплями прибавляют раствор 30,4 г п-нитробензоилхлорида в 150 мл сухого диоксана. Реакцию заканчивают пу-

тем нагревания с обратным холодильником -в течение 60 мин. Охлаждением до

15°С вьщеляют -(2 -нитрос1)енил) -4- -нитробензамид в виде Кристаллов. После перекристаллизации из хлорбензола получают 39 г (83% от теоретического) динитропродукта с т,пл. 217-218 С. 3.9 г динитропродукта подвергают гидрированию в 550 мл диме тилформамида в присутствии 10 г никеля Ренея в течение часа при и

2ати. Катализатор фильтруют, растворитель удаляют в вакууме и целевой продукт перекристаллизовывают из этанола. Выход составляет 20,2 г (66% от теоретического); т.пл. ISO-ISl C. Посредством раствора хлориЪ оводород- ного газа в этаноле целевой продукт можно переводить в дигидрохлорид, образующий 4%-ный водный раствор. Т.пл дигидрохлорида 340°С.

П р и м е Р- 2. 4-Метиламино-Н- -(-2 -аминофенил)-Н бензамид.

4,535 г (0,03. моль) 4-метиламино- бензойной кислоты, размешивая вместе с 9,19 г (0,09 моль) ацетангидрида, в течение 1 ч нагревают до . Охлаждением прозрачного раствора выделяют кристаллы, которые, отсасывают и промывают сложным этиловым эфиром уксусной кислоты; полученную N-ацё- тил-4-метиламинобензойную кислоту (т.пл. 199-201°С, выход 62%)посредством тионилхлорида в диоксане переводят в хлорангидрйд кислоты. Избыточный тионилхлорид затем удаляют небольшим количеством диоксана в вакууме, которьй получают с помощью водо- 55 подкрашивания тетразолиевой солью струйного насоса, В реакционную смесь измеряют абсорбцию. При этом определяют концентрацию исследуемого соединения, которая обеспечивает 50%-ное снижение абсорбции (КА) по сравне-.

каплями прибавляют 2,76 г (0,02 моль) о-нитроанилина в 10 мп сухого диоксана и в раствор добавляют 4,04 г

32342

(0,04 моль) триэтиламина (в качестве . связывающего НС1 агента). Затем кипятят в течение 1 ч с обратным холо( дильником. После упаривания к остатку прибавляют 40 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. После сгущения органической фазы добавляют 4 мл изо- пропанола и после 30-минутного разме10 шивания образовавшиеся кристаллы отсасывают ,

Получают 5,1 г (55,6%) Н-(2-нит- рофенил)-4-(К-ацетил-М-метил) амино- бензамида с т.пл. 162 С. Полученный

15 сьфой продукт суспензируют в небольшом количестве этанола и в течение 9 ч подвергают гидролизу семикратным количеством концентрированной соля- ной кислоты при температуре кипения

20 реакционной смеси. Реакционную смесь сгущают досуха и добавлением изопро- панола доводят до кристаллизации, растворяют в 40 мл воды и подщелачивают аммиаком. После экстрагирования

25 метиленхлоридом получают 1,4 г (51%) Ы-(2-нитрофенил)-4-метиламинобензами- да с т.пл. 187°С,

2,71 г К-(2-нитрофенил)4-метилами- нобензамида растворяют в 300 мл тет30 .рагидрофурана и при встряхивании подвергают гидрированию в присутствии никеля Ренея. Во время процесса - гидрирования температура повышается от 21 до , Катализатор отфильтровывают, прозрачньй раствор упарива35

ют, остаток перекристаллизовывают

0

из сложного этилового эфира уксусной кислоты. Получают 1,3 г (56,5%) 4- -метиламино-Н-(2-аминофенил)-Ы-бенз- амида, т. пл, 189°С.

Биологические испытания предлагаемых соединений: опыт по определению цитоксичной активности калориметрией.

Исследуемые соединения растворяют 5 в 10%-ном диметилсульфоксиде в концентрации 500 мкг/мл и определяют их действие относительно лейкемичес . ких клеток Л 1210, При этом исследуемые пробы распределяют в питательной среде в микротитровых пластинках, смешивают с суспензией клеток (примерно 2000 клеток), и инкубируют в содержащей 5% двуокиси углерода атмосфере при З7 с в течение 3 дней. Пос0

нию с контрольным опытом, в котором инкубирздот клетки без исследуемого соединения.

В. таблице приведены исследуемые соединения и их активность, выраженная как доза КА .

Формула изобретения

Способ получения производных N- -ф.енилбензамида общей формулы

О fH, / C-1QH-/

10

где Rt - водород, метил,

или их солей, отличающийся

тем, что,соединение формулы

СОС1

.Jit/ jacpi CHUI оа

4-нитроимидазол-5-ил)- Q лином формулы

-метил подвергают вз

Сравнение данных таблицы свидетель- ствует о лучшей активности предлагаемых соединений, так как они должны применяться в меньшей концентрации для достижения 50%-ного снижения абсорбции.

Кроме того, полученные предлагаемым способом новые соединения имеют меньшую токсичность, чем известное, т.е. их оральная доза ЛД д составляет 625 и 700 мг/кг мьш1И соответственно, тогда как оральная доза ЛД5р известного соединения составляет 138 мг/кг мыши.

Jit/ jacpi CHUI оа

ином формулы

где X - нитрогруппа или К-ацетил-К-метиламиногруппа, подвергают взаимодействию с нитроани25 и полученное соединение формулы

О тг (с-1ан- х

подвергают гидролизу, если X - N-аце- тил-Ы-метиламиногруппа, с- последующим гидрированием в присутствии никеля Ренея с выделением целевого продукта в свободном виде или, если R - во- 35 дород, в виде соли.

30

Редактор Н. Егорова

Составитель В. Волкова Техред Л.Сердюкова

Заказ 3853/58- Тираж 371 -Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и. открытий 1.13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое пре дприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Корректор Не Кстроль