СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ α -(2,4-ДИХЛОР-5-НИТРОБЕНЗОИЛ)- b -АМИНОАКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1997 года по МПК C07C229/34 

Изобретение относится к области производных непредельных аминокетокислот, в частности к способам получения новых производных α -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- b -аминоакриловой кислоты общей формулы I

где 1а: R=CH₃; 1б: R=C₂H₅; 1в: R= -CH₂-CH=CH₂; 1г 1д: R=изо-C₃H₇; 1е: R=CH₂ -CH₂-N-(C₂H₅)₂; 1ж: R=C₆H₅; 1з: R=n-ClC₆H₄; 1и: R=n-FC₆H₄, которые могут быть использованы в синтезе биологически активных соединений.

Целью изобретения является новый способ получения новых производных общей формулы I, расширяющих сырьевую базу для синтеза биологически активных соединений.

Пример 1. Получение этилового эфира α -(2,4 дихлор-5-нитробензоил)- b -метиламиноакриловой кислоты (1а).

А. Получение исходного соединения этилового эфира a -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- b -этоксиакриловой кислоты (II).

К 30,6 г (0,1 моль) этилового эфира 2,4 дихлор-5-нитробензоилуксусной кислоты добавляют 29,6 г (0,2 моль) ортомуравьинового эфира и 30,4 г (0,3 моль) уксусного ангидрида. Смесь нагревают на масляной бане при температуре 110^oC в течение 1 ч, а затем поднимают температуру до 140^oC и выдерживают при этой температуре 2,5-3 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и удаляют избыток уксусного ангидрида под вакуумом. Остаток обрабатывают эфиром, фильтруют, промывают на фильтре этанолом и очищают кристаллизацией из эфира.

Получают 30,4 г (84%) этилового эфира a -(2,4 дихлор-5-нитробензоил)- b -этоксиакриловой кислоты (II); т. пл. 67-68^oC.

ИК-спектр, n см^-1: 1692 (COOC₂H₅); 1664 (C=O); 1590, 1605 (C=C); 1540 (NO₂).

Масс-спектр, m/e: M⁺ 361.

Б. Получение целевого продукта (Iа).

При температуре -10^oC.

К 3,6 г (0,01 моль) полученного соединения II в 20 мл безводного эфира прикапывают при температуре -10^oC 1,0 мл (0,01 моль) 20%-ного бензольного раствора метиламина. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 12 ч при перемешивании (контроль R_f по отсутствию пятна исходного соединения). Осадок отфильтровывают, очищают кристаллизацией из этилацетата. Получают 2,5 г (80%) Iа, считая на II. Физико-химическая характеристика и данные элементного анализа соединения Iа приведены в таблице.

ИК-спектр, n см^-1: 1684 (COOC₂H₅); 1640 (C=O); 1612, 1600 (C=C); 1530 (NO₂).

Масс-спектр, m/e: M⁺ 346.

Пример 2. Получение этилового эфира a -(2,4 дихлор-5-нитробензоил)- b -этиламиноакриловой кислоты (Iб).

А. При температуре 0^oC.

К 3,6 г (0,01 моль) соединения II в 20 мл абсолютного спирта прикапывают при температуре 0^oC 1,0 мл (0,01 моль) 20%-ного спиртового раствора этиламина. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 2 ч при перемешивании. Осадок отфильтровывают, очищают кристаллизацией из эфира. Получают 2,96 г (82%) Iб, считая на II. Физико-химическая характеристика и данные элементного анализа соединения Iб приведены в таблице.

Б. При температуре 20^oC.

К 3,6 г (0,01) моль соединения II в 20 мл безводного эфира прикапывают при температуре 20^oC 1,0 мл (0,01 моль) 20%-ного спиртового раствора этиламина. Смесь выдерживают при этой температуре в течение одного часа. Осадок отфильтровывают, очищают кристаллизацией из эфира. Получают 2,35 г (68%) Iб, считая на II.

Масс-спектр, m/e: M⁺ 360.

Соединения Iа Iи получены в условиях, аналогочных примеру 2а, их физико-химические характеристики и выходы приведены в таблице.

При использовании в качестве инертного органического растворителя хлороформа, бензола, низших спиртов выход соединений практически не изменяется.

Пример 3. Взаимодействие соединения II и этиламина при температуре 25-30^oC.

В раствор 1,8 г (0,005 моль) соединения II в 10 мл этанола при комнатной температуре по каплям прибавляют 0,5 мл (0,005 моль)20%-ного спиртового раствора этиламина и смесь выдерживают при этой температуре 1 ч при перемешивании.

Осадок отфильтровывают, получают 2,94 г (80% считая на исходное соединение II) реакционной смеси, которую кристаллизуют из эфира, хроматографируют.

Данные хроматографического анализа показывают, что в полученной реакционной смеси наряду с целевым продуктом Iб обнаружено побочное соединение (в виде пятна).

При хромато-масс- спектрометрическом анализе наряду с целевым продуктом Iб (M⁺ 360) обнаружено присутствие соединения, массовое число которого (M⁺ 369) соответствует диэтиламинопроизводному b -аминоакриловой кислоты.

Пример 4. В качестве растворителя применяют диметилформамид (ДМФА). В раствор 1,8 г (0,05 моль) соединения II в 10 мл свежеперегнанного ДМФА при температуре 0^oC по каплям прибавляют 0,3 мл (0,005 моль) изопропиламина при перемешивании. Реакционную смесь выдерживают при температуре 0^oC в течение 1 ч, затем разбавляют водой (50 мл) и осадок отфильтровывают.

При анализе, выполненном методом хромато-масс- спектрометрически, обнаружены: целевой продукт Iд с M+1

Физико-химические характеристики соединений Iа Iи приведены в таблице.

Исходное соединение этиловый эфир α -(2,4-дихлор -5- нитробензоил)- b -этоксиакриловой кислоты (II) новое, в литературе не описано.

Соединение II представляет собой светло-желтый кристаллический порошок, растворимый в большинстве органических растворителей, нерастворим в воде.

При проведении процесса в инертных растворителях при температуре выше 20^oC (пример 3) параллельно идет реакция нуклеофильного замещения галоидных атомов на соответствующую аминогруппу, что приводит к образованию трудноразделяемой смеси целевого продукта и побочных соединений.

При проведении процесса ниже температуры -10^oC, например при температуре -15^oC, из реакционной массы выделены лишь исходные соединения.

При проведении процесса в ДМФА (не инертный растворитель) в заявляемом температурном режиме наряду с целевым продуктом выделена трудноразделяемая смесь, в которой содержится еще три соединения (пример 4, анализ смеси проведен методом хромато-масс- спектрометрии).

Предложенный способ позволяет получать новые производные a - (2,4-диихлор-5-нитробензоил)- b аминоакриловой кислоты, содержащие в качестве заместителей в ароматическом кольце атомы хлора и нитрогруппу. Наличие этих заместителей в значительной степени увеличивает реакционную способность соединений формул Iа Iи и открывает широкие возможности для расширения сырьевой базы для синтеза биологически активных соединений.

Изобретение относится к аминосоединениям, в частности к получению производных a -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- b -аминоакриловой кислоты общей формулы I R-NH-CH=CK-C(O)M, где K = C(O)OC₂H₅; M = 2,4-дихлор-5-нитрофенил; R = CH₃; C₂H₅; -CH₂-CH=CH₂; изо-C₃H₇; -CH₂CH₂-N(C₂H₅); C₆H₅; n-Cl-C₆H₄; n-F-C₆H₄, которые могут быть использованы в синтезе биологически активных соединений. Цель - создание нового способа получения новых производных указанного класса, расширяющих сырьевую базу для синтеза биологически активных соединений. Синтез ведут из этилового эфира α -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- b -этоксиакриловой кислоты и амина общей формулы II R-NH₂, где R указано выше, в среде инертного органического растворителя при температуре от -10 до +20^oC. Способ позволяет получить новые производные I, которые в качестве заместителей в ароматическом кольце содержат атомы хлора и нитрогруппу, обеспечивающие увеличение реакционной способности. 1 табл.

Способ получения производных α -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)-b -аминоакриловой кислоты общей формулы I

где Iа: R CH₃;
Iб: R C₂H₅;
Iв: R -CH₂ -CH CH₂;
Iг:
Iд: R i-C₃H₇;
Iе: R CH₂-CH₂-N(C₂H₅)₂;
Iж: R C₆H₅;
Iз: R п-ClC₆H₄;
Iи: R п-FC₆H₄,
отличающийся тем, что производное этоксиметиленмалонового эфира - этиловый эфир α-(2,4-дихлор-5-нитробензоил)-b-этоксиакриловой кислоты формулы II

подвергают взаимодействию с амином общей формулы III
R NH₂,
где R имеет указанные значения,
в среде инертного органического растворителя при температуре -10 +20^oС.