СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ХИНОЛОН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1995 года по МПК C07D215/22 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-замещенных производных 6-нитро-7-хлор-4-оксо- 1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I
где R - C₂H₅ (1), C₃H₅ ( ) (2), n-ClC₆H₄ (3) n-FC₆H₄ (4), M-FC₆H₄ (5), o-ClC₆H₄ (6), n-CH₃C₆H₄ (7) M-CH₃C₆H₄ (8) o-CH₃C₆H₄ (9), которые могут быть использованы как полупродукты для синтеза ценных биологически активных соединений.

Цель изобретения - повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов, упрощение процесса.

Цель достигается за счет проведения процесса при температуре кипения реакционной смеси и использования в качестве акцептора галогеноводорода триэтиламина, а в качестве исходного соединения соответствующего енамина.

П р и м е р 1. Получение этилового эфира 1-этил-6-нитро-7- хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин- 3-карбоновой кислоты.

А. При 155-160^оС.

К 3,61 г (0,01 моль) α-(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- β-этиламиноакриловой кислоты в 20 мл ДМФА прибавляют 1,0 мл триэтиламина и смесь нагревают на масляной бане с обратным холодильником в течение 1 ч.

После охлаждения реакционную массу выливают в воду, образующиеся кристаллы отфильтровывают, высушивают. Очищают кристаллизацией из этилацетата. Получают 2,89 г (89%), т.пл. 203-204^оС (202-204^оС по лит. данным).

Б. При 130-135^оС.

Соотношение реагентов, время реакции и выделение целевого продукта, как в примере 1А. Выход 2,27 г (70%), т.пл. 203-204^оС.

В. При 180-185^оС.

Соотношение реагентов, время реакции и выделение целевого продукта, как в примере 1А. Выход 2,63 г (81%), т.пл. 203-204^оС.

Г. Время реакции 3 ч.

Соотношение реагентов, температура реакции и выделение целевого продукта, как в примере 1А. Выход 2,72 г (84%), т.пл. 203-204^оС.

П р и м е р 2. Получение эфира 1-n-хлорфенил-6-нитро- 7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин- 3-карбоновой кислоты.

К 4,43 г этилового эфира α -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- β-n-хлорфениламиноакриловой кислоты в 20 мл ДМСО прибавляют 1,0 г триэтиламина и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником до отсутствия пятна исходного соединения (на пластинке Silufol UV-254) в течение получаса. После охлаждения реакционную массу выливают в воду, образующиеся кристаллы отфильтровывают, высушивают. Очищают кристаллизацией из изопропанола. Получают 3,62 г (89%) продукта, т.пл. 205-206^оС.

Найдено, %: С 53,16; Н 3,14; N 6,77; Сl 17,50.

С₁₈Н₁₂СlN₂О₅
Вычислено, %: С 53,09; Н 2,97; N 6,88; Cl 17,41.

Масс-спектр (m/Z): М⁺ 406.

П р и м е р 3. Получение этилового эфира 1-m-фторфенил-6- нитро-7-хлор-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Получение этилового эфира α -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- β-M-фторфенил-аминоакриловой кислоты (II).

К 3,62 г (0,01 моль) этилового эфира α -(2,4-дихлор-5 -нитробензоил)- β-этоксиакриловой кислоты в 20 мл абсолютного изопропанола при температуре 0^оС и постоянном перемешивании добавляют по каплям 1,2 г (0,01 моль) свежеперегнанного M-фторанилина. Смесь выдерживают при этой температуре 1 ч, образующийся осадок отфильтровывают, высушивают. Очищают кристаллизацией из диоксана. Получают 3,97 г (93%) соединения II, т.пл. 112-113^оС.

Найдено, %: С 50,68; Н 3,12; N 6,63; Сl 16,54.

С₁₈Н₁₃FCl₂N₂O₅
Вычислено, %: С 50,61; Н 3,07; N 6,56; Cl 16,60.

Масс-спектр (m/Z): М⁺ 426.

Получение целевого соединения.

К 4,3 г (0,01 моль) соединения II в 20 мл ДМФА прибавляют 1,0 мл триэтиламина и смесь нагревают на масляной бане при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную массу выливают в воду, образующиеся кристаллы отфильтровывают и высушивают. Очищают кристаллизацией из изопропанола. Получают 3,27 г (84%) целевого соединения, т.пл. 199-200^оС.

Найдено, %: С 55,34; Н 3,16; N 7,02; Сl 9,11.

С₁₈Н₁₂FClN₂O₃
Вычислено, %: С 55,21; Н 3,29; N 7,15; Cl 9,07.

Масс-спектр (m/Z): M⁺ 390.

Остальные соединения (6-9) получают аналогично примеру 1 (см. таблицу).

П р и м е р 4. К 3,61 г (0,01 моль) α - (2,4-дихлор-5- нитробензоил)- β-аминоакриловой кислоты в 20 мл этанола прибавляют 1,0 мл триэтиламина и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После остывания растворитель удаляют в вакууме. По данным масс-спектрометрии остаток не содержит целевого соединения. Возвращен исходный енамин.

П р и м е р 5 (при кипячении). Соотношение реагентов и время реакции, как в примере 4, растворитель - бутанол. Целевой продукт не выделен.

П р и м е р 6 (при кипячении). Соотношение реагентов и время реакции, как в примере 4, растворитель - ксилол. Целевой продукт выделен с выходом 28%.

П р и м е р 7 (при кипячении). Соотношение реагентов и время реакции, как в примере 4, растворитель - диоксан. Целевой продукт выделен с выходом 56%.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить процесс и получать с более высоким выходом известные 1-алкилпроизводные- 4-хинолон-3-карбоновой кислоты, а также новые 1-арилпроизводные путем замены дорогостоящего, дефицитного, огне- и взрывоопасного гидрида натрия на доступное, широко используемое в отечественной химической промышленности сырье - триэтиламин, реагирующий в среде апротонного диполярного растворителя. Такая замена позволяет использовать предлагаемый способ для промышленной наработки 1-замещенных производных 4-хинолон-3-карбоновой кислоты, являющихся промежуточным сырьем в синтезе новых биологически активных соединений.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения 1-замещенных производных 4-хинолон-3-карбоновой кислоты (ХКК) формулы где o-ClC₆H₄;n-CH₃C₆H₄; m-CH₃C₆H₄;o-CH₃C₆H₄, которые могут быть использованы в синтезе биологически активных соединений. Цель - повышение выхода, упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов. Получение их ведут циклизацией соответствующего енамина в среде апротонного диполярного растворителя в присутствии акцептора галогеноводорода - триэтиламина. Процесс проводят при кипячении. Способ упрощается за счет использования более дешевого и доступного сырья. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ХИНОЛОН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы

где R - C₂H₅

n-ClC₆H₄, n-FC₆H₄, о-ClC₆H₄, м-FC₆H₄, n-CH₃C₆H₄, м-CH₃C₆H₄, о-CH₃C₆H₄, путем циклизации этилового эфира α -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- b -N-замещенных аминоакриловой кислоты в среде органического растворителя в присутствии акцептора галогеноводорода, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве этилового эфира a -(2,4-дихлор-5-нитробензоил)- b -N-замещенных аминоакриловой кислоты используют енамин общей формулы

где R имеет указанные выше значения,
процесс ведут при кипячении в среде апротонного диполярного растворителя и в качестве акцептора галогеноводорода используют триэтиламин.