СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ХИНОЛОН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Советский патент 1995 года по МПК C07D215/22 

Изобретение относится к новому способу получения как известного, так и новых производных 6-нитро-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин- 3-карбоновой кислоты общей формулы I
где R=CH₃, C₂H₅, -CH_2-CH=CH₂,
изо-C₃H_7, -CH₂CH₂N(C₂H₅) (Ia-e).

Соединения общей формулы I могут быть использованы как полупродукт в синтезе биологически активных соединений.

Цель изобретения - повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов за счет циклизации соответствующего енамина в присутствии гидрида натрия в среде безводного ароматического углеводорода в смеси с апротонным диполярным растворителем при соотношении 10:0,5-1,5 при температуре от -10 до +30^оС.

П р и м е р 1. Получение этилового эфира 1-этил-6-нитро-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (Iб).

а. При температуре -10^оС. К 3,61 г (0,01 моль) этилового эфира α-(2,4-дихлор-5-нитробензоил)-β -этиламиноакриловой кислоты (II) в 20 мл сухого бензола в присутствии 2 мл безводного ДМСО медленно присыпают (порциями по 0,05 г) 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре -10^оС и постоянном перемешивании. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом и порциями высыпают в подкисленную воду (рН 4-5), затем отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 2,33 г (72%) 1 , считая на II, т.пл. 211-212^оС.

ИК-спектр ν , см^-1: 1720 (С=О); 1640 (СООС₂Н₅); 1595 (С=С), Масс-спектр, m./e.: М⁺ 324.

Анализ группы пиков молекулярного тока указывает на наличие в молекуле одного атома хлора (изотопное соотношение интенсивностей 3:1).

Четная молекулярная масса М⁺ 324 (6) указывает на то, что в молекуле четное число атомов азота (всюду приведены). Массовые числа ионов содержащих ³⁵Cl. В скобках указана относительная интенсивность I/Iмакс 100%.

Масс-спектрометрический распад определен элиминированием фрагментов этоксикарбонильной и нитрогрупп и только при более глубоком распаде происходит элиминирование атома хлора.

Так,
[M-NO]⁺ m/z 294(2); [M-CO₂]⁺m/z 280(7); [M-OC₂H₅]⁺ 279 (II);
[M-COOC₂H₄]⁺ m/z 252 (100);
[M-OC₂H₅-NO₂]⁺ m/z 233(12);
[M-COOC₂H₄-NO]⁺ m/z 222(6);
[M-COOC₂H₄-NO₂]⁺ m/z 206(10);
[M-OC₂H₅-MO₂-CO]⁺ m/z 205(6);
[M-OC₂H₅-NO₂-CO-Cl]⁺ m/z 170(5).

б. При температуре 0^оС. К 3,61 г (0,01 моль) IIб в 20 мл сухого бензола в присутствии 1 мл безводного ДМФА медленно присыпают 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре 0^оС и постоянном перемешивании. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. Осадок отфильтровывают и далее поступают как описано в примере Ia. Получают 2,46 г (76%) Iб.

Физико-химическая характеристика и данные элементного анализа соединения Iб приведены в таблице.

в. При температуре 30^оС. К 3,61 г (0,01 моль) IIб и 20 мл сухого ксилола в присутствии 3 мл безводного ДМФА медленно просыпают 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре 30^оС при постоянном перемешивании. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают и далее поступают так, как описано в примере Ia. Получают 2,30 г (71%) Iб. Масс-спектр, m/e: М⁺ 324.

г. При температуре 0^оС, растворитель бензол. К 3,61 г (0,01 моль) IIб в 20 мл сухого бензола медленно присыпают 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре 0^оС и постоянном перемешивании. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 12 ч. осадок отфильтровывают и далее, как в примере Ia. Получают 1,3 г (40%) Iб.

д. При температуре 100^оС растворитель толуол. К 3,61 г (0,01 моль) IIб в 20 мл сухого толуола медленно присыпают 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре 30^оС и постоянном перемешивании. Затем температуру поднимают до 100^оС и перемешивают в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают и далее, как в примере Ia. Получают 1,7 (53%) Iб.

П р и м е р 2. Взаимодействие соединений II и гидрида натрия в ДМФА. К 3,61 г (0,01 моль) IIб в 10 мл безводного ДМФА медленно присыпают 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре -10^оС и постоянном перемешивании. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную массу выливают в подкисленную воду (50 мл) и осадок отфильтровывают. При анализе, выполненном методом хроматомасс-спектрометрически, обнаружено два соединения неустановленного строения с М₁⁺ 296 (с 1 Cl) и М₂⁺ 323 (без Cl).

П р и м е р 3. Соотношение реагентов 10:2. К 3,61 г (0,01 моль) IIб в 20 мл сухого толуола в присутствии 4 мл ДМСО медленно присыпают 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре -10/^оС при постоянном перемешивании. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 4 ч и далее, как в примере Ia.

Получают 2,3 г (70% ) смеси веществ, состоящей, как показал хроматомасс-спектрометрический анализ, из целевого с М₁⁺ 324 и еще двух соединений с М₂⁺ 296 (с 1 Cl) и М3⁺ 306 (без Cl). Очистка смеси кристаллизацией из подходящих растворителей (этилацетат), спирты), не позволяла выделить индивидуальное целевое соединение Iб.

П р и м е р 4. Температура 35^оС. К 3,61 г (0,01 моль) IIб в 20 мл сухого бензола в присутствии 2 мл ДМФА медленно присыпают 0,3 г (0,012 моль) гидрида натрия при температуре 35^оС при постоянном перемешивании. Смесь выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Осадок отфильтровывают и далее, как в примере Ia.

Получают 2,30 г (70%) смеси веществ, состоящей из целевого Iб (М₁⁺324) и еще двух соединений: M₂⁺ 296 (c 1 Cl) и М₃⁺ 323 (без Cl).

Анализ выполнен хроматомасс-спектрометрически. Очистка смеси кристаллизацией из подходящих растворителей не позволяет выделить индивидуальное целевое соединение Iб.

Изобретение касается производных 4-хинолон-3-карбоновой кислоты, в частности получения соединений общей формулы где изо-пропил; -CH₂-CH₂-N(C₂H₅)₂, которые, как полупродукты, могут быть использованы в синтезе биологически активных соединений. Для расширения ассортимента и повышения выхода целевых продуктов используют другие исходные реагенты в других условиях. Синтез ведут из енамина 1-нитро-2, 4-дихлор-5Q-фенил, где Q = -C(O)-C(K)-C(O) OC₂H₅ при K = R-NH-CH= и R - указанных выше, который подвергают реакции с гидридом натрия в среде безводного ароматического углеводорода в смеси с апротонным диполярным растворителем при соотношении 10 : (0,5 - 1,5), и (-10) - (+30)°С. Способ обеспечивает выход целевого продукта 70 - 72%. 1 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ХИНОЛОН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I:

где R = CH₃, C₂H₅, CH₂ -CH=CH₂,
изо-C₃H₇, -CH₂CH₂N(C₂H₅)₂,
отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, енамин общей формулы II:

где значения R указаны выше,
подвергают взаимодействию с гидридом натрия в среде безводного ароматического углеводорода в смеси с апротонным диполярным растворителем при соотношении 10 : 0,5 - 1,5 и при температуре -10 до +30^oС.