Способ получения производных 1-ацетиламинофенил-2-аминопропанона или их фармакалогически-активных солей Советский патент 1987 года по МПК C07C233/07 A61K31/40 A61K31/445 A61K31/5375 A61P25/24 C07D295/108 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных 1-ацетил аминофенил-2-аминопропанонов, проявляющих антидепрессивную активность в отношении центральной нервной системы, которые имеют опедующую структурную формулу:

(I)

Ar-CO--CH(CH,,)-yR,R2

где R, - алкил С, или циклопропил i R - водород или алкил С,-С4;

NR,R - вместе 5-7-членный азотсодержащий гетероциклический радикал - пирролидин, мор- фолин, тиоморфолин, пиперидин , А-метилпиперазин;

Y

Аг - ацетиламинофенил ХZ

где X - группа формулы , а Y и Z - каждый водород или хлор, или их фармакологически активных солей.

Целью изобретения является получение новых производных аминопропано на, обладающих повьшенной антидепрессивной активностью.

Пример , Получение хлоргид рата 1-(4-aцeтилaминoфeнил)-2-изoпpo пилaминoпpoпaнoнa (код CRL 41152).

1-(4-Ацетиламинофенил)-2-хлорпро- панон. Вводят 27 г ацетанилида в смесь, состоящую из 67 г хлорида алюминия и 76,8 г хлор-2-хлорпропиони- ла, -при 35-45 с, Переме ливают до полного растворения ацетанилида. Полученную реакционную смесь выливают на толченый лед, образующийся осадок отдельно фильтрованием промывают водой до рН 7, сушат, получают 39 г (выход 86%) 1-(4-ацетиламинофенил)- -2-хлорпропанона, т, пл, 124 С.

CRL 41152. Полученные 39 г 1-(4- -ацетиламинофеНИЛ)-2-хлорпропанона растворяют в 200 мл изопропиламина. Полученную реакционную массу нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Избыток изопропиламина выпаривают в вакууме. Остаток после выпаривания, представляющий собой вязкое масло, растворяют в 200 мл безводного этанола и осаждают хлор- гидрат путем пропускания тока газообразного хлористого водорода. Посл

0

5

0

25

30

35

40

45

50

55

кристаллизации из этанола получают 40 г (выход 70%) продукта CRL 41152 в виде белого порошка, хорошо растворимого в воде, т. пл. 240 С.

Пример 2. Согласно методике 1, получают хлоргидрат 1-(4-аце- тиламинофенил)-2-изобутиламинопропа- нон (код CRL 41177).

Пример 3. Получение хлор- гидрата 1-(4-ацетиламино-З-хлорфе- нил)-2-изопропиламинопропанона (код CRL 41 192).

1 -(4-Ацетиламино-З-хлорфенил)-2- -хлорпропанон. Суспендируют 45 г 1-(4-ацетиламинофенил)-2-хлорпропа- нона в 400 мл СНС. Вводят барботи- рованием 0,2 моль хлора. Полученный желтый раствор выпаривают досуха. Остаток после выпаривания кристаллизуют из толуола и получают 26 г (выход 50%)1-(4-ацетиламино-З-хлорфе- нил)-2-хлорпропанона, т, пл, 118 Cj

CRL 41 192. Полученные 26 г.I-(4-aцe- тилaминo-3-xлopфeнил)-2-xлopпpoпaнo- нa растворяют в 150 мп изопропиламина. Нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, выпаривают в вакууме избыток изопропиламина. Остаток после выпаривания в виде масла растворяют в этаноле и осаждают хлоргид- рат пропусканием тока газообразного хлористого водорода. Получают 9,6 г (выход 15%) продукта CRL 411-92, т, пл, .

Приме р ы 4-5 , Согласно методике примера 1 получают 1-(4-ацетиламинофенил) -2-пропиламинопропанонов, хлор- гидрат (код 41212) и 1-(4-ацетиламинофенил )-2-метиламинопропанон, хлор- гидрат (код 41217),

Пример 6, Получение хлоргид- рата 1-(4-ацетиламино-3-хлорфенил)- -2-пирролидинопропанона (код CRL 41219),

1- (4-Ацетила1 1ино-3-хлорфенил)2- хлорпропанон. Суспендируют 45 г (0,199 моль) 1-(4-ацетиламинофенил)- -2-хлорпропанона в 400 мл СНС1з. Пропускают барботированием 0,2 моль хлора. Получают раствор желтого цвета, который выпаривают досуха. Остаток после выпаривания перекристаллизовы- вают из толуола н получают 26 г (выход 50%) 1-(4-ацетиламино-З-хлорфе- нил)-2-хлорпропанона, т. пл, 118 С, CPL 41219, Растворяют 26 г 1-(4- -ацетиламино-3-хлорфенил)-2-хлорпро- панона в смеси 100 мл пирролндина и 20 мл воды. Нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем отгоняют избыток пирролидина в вакууме. Маслянистый остаток после отгонки растворяют в этаноле и осаждают путем пропускания газообразного хлористого водорода. Получают 8 г (выход 24%) продукта CRL 41219, т. пл. ,

Пример 7, Получение хлор гид рата 1- (4-ацЕ иламино-3,5-дихлорфенил)-2-изопропиламинопропанона (код CRL 41220).

Растворяют 28 г дихлоргидрата 1-(4-аминофенш1)-2-изопропиламино- пропанона в 100 мл дистиллированной воды, К этому раствору при 10 С добавляют 0,2 ммоль хлора посредством барботажа. Перемешивают в течение 2 ч, затем выпаривают досуха в вакууме. Остаток после выпаривания, представляющий собой твердое вещество коричневого цвета, растворяют в уксусной кислоте и после перекристаллиза

Пример 11, Получение хлор гидрата 1-(4-ацетиламинофенил)-2-п

ции получают 11 г (выход 35%) дихлор- 25 перидинопропанона (код CRL 41240). гидрата 1-(4-амино-3,5-дихлорфенил)Перемешивают в течение 1 ч при окружающей среды (15

-2-изопропиламинопропанона, т. пл. 260°С.

Нагревают с рефлюксом в течение 4 ч смесь 11 г полученного продукта с 50 мл хлористого ацетила. Затем выпаривают в вакууме хлористого ацетила. Остаток после выпаривания растворяют в этаноле и получают 9 г (выход 25%) продукта CRL 41220, т. пл. 260°С.

Пример 8, Получение хлор- гидр ата 1-(4-ацетиламинофенил)-2- -этиламинопропанона (код CRL 41224).

1-(4-Ацетиламинофенил)-2-хлорпро- панон, Выливают в течение 40 мин 92 г (0,72 моль) хлор-2-хлорпропиони- ла (С1-СО-СНС1-СН,) в суспензию, состоящую из 54 г (0,40 моль) ацетани- лида, 160 г (1,20 моль) хлорида алюминия и 400 мл сероуглерода. Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, затем вьшивают в реакционную смесь на смесь вода - лед, подкисленную разбавленной соляной кислотой, и перемешивают в течение ночи при пературе окружающей среды (15-25 С) Образовавшийся остаток отделяют фильтрованием, затем очищают перекристаллизацией из бензола и получают 73 г (выход 36,5%) 1-(4-ацетиламино- фенил)-2-хлопропанона, т. пл. 120 С.

CRL 41224, Нагревают при температуре 60-70°С в течение 1 ч раствор

тем- Оу

25 г (0,11 моль) 1-(4-ацетиламино- фенил-2-хлорпропанона в 164 мл (1,10 моль) этиламина в водном растворе концентрацией 380 г/л. Отгоняют избыток этиламина при пониженном давлении, остаток после выпаривания экстрагируют несколькими фракциями этилацетата, затем обрабатывают высушенную этилацетатную фазу хлористоводородным раствором этанола. Образующийся остаток очищают промывкой в горячем состоянии безводным этанолом и получают 13,3 г (выход 44,7%, об- щий выход 38, 7%) соединения CRL 4 1224, т, пл. 230 С (с разл.).

Примеры 9-10. Согласно ме- примера 1 получают 1-(4-аце- тиламинофенил)-2-диметиламинопропа- нон, хлоргидрат (код 41232) и 1-(4- - ацетил амин о фенил) -2 -морфолинопропаI

ной, хлоргидрат (код 41236).

Пример 11, Получение хлор- гидрата 1-(4-ацетиламинофенил)-2-пи перидинопропанона (код CRL 41240).

- 25 перидинопропанона (код CRL 41240). 30

35

gg

температуре

25°С), затем в течение 0,5 ч

50

Перемешивают в течение 1 ч при окружающей среды (15с обратным холодильником раствор, состоящий из 18 г (0,0798 моль) 1-(4-ацетилами- нофенил)-2-хлорпропанона, 78,8 мл (0,7980 моль) пиперидина и 50 мл воды. Выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток после выпаривания растворяют в этилацетате. Этилацетатную фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель. Получают 25 г масла коричнево-оранжевого цвета. Это масло обрабатывают в этилацетате хлористоводородным раствором этанола.

После очистки методом кристаллизации и обработки газовой сажей (сажа СХА) в безводном этаноле получают 19,8 г (выход 79,9%) продукта CRL 41240, т. пл. 240°С (с разл.).

Пример 12, Получение дихлоргидрата 1-(4-ацетиламинофенил)-2-(4- -метилпиперазино)пропанона (код CRL 41242).

Перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем в течение 0,5 ч с обратным холодильником смесь 18,5 г (0,082 моль) 1-(4- -ацетиламинофенил)-2-хлорпропанона и 91 мл (0,820 моль) 4-метилпиперазина в 60 мл воды. Растворяют реакционную среду в 100 мл воды и отделяют фильт- рованием 11,6 г 1-(4-ацетиламинофе40

513

нил)-2-(4-метилпипераэино)пропанона, т. пл. 90°С.

Полученное свободное основание растворяют в безводном этаноле, обрабатывают газовой сажей СХА, затем хлористо-водородным раствором этанола. Образующийся осадок отделяют фильтрованием и получают 14|,1 г (выход 47,5%) продукта CRL 41242, т. пл 230°С (с разл.).

Примеры 13-16, Согласно методике примера 1 получают соединения CRL 41245, 41247, 41254 и 4 l259.

Пример 17. Получение хлор- гидрата 1-(3-ацетиламинофенил)-2-пи- перидинопропанона (код CRL 41262).

1-(3-Ацетиламинофенил)--2-бромпро- панон, В р-аствор 37 г (0,19 моль) 1-(3-ацетиламинофенил)пропанона в смеси 300 мл тетрагидрофуранаи 300 мл диэтилового эфира в присутствии следов хлорида алюминия выливают при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч 30,4 г (0,19 моль) бро- ма. Реакционную среду дегазируют при температуре около 40°С пропусканием тока азота и вьтаривают досуха при пониженном давлении. Остаток после выпаривания очищают кристаллизацией из зтилацетата и получают 26,5 г (выход 51,6%) l-(3-aцeтилal инoфeнил) -2-бромпропанона, т. пл. 133°С,

CRL 41262. Перемешивают в течение 1 ч при температуре охлаждающей ере- ды смесь 18,5 г (0,0685 моль) 1-(3- -ацетиламинофенил)-2-бромпропанона, 68 мл (0,685 моль) пиперидина и 45 мл воды. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении, ос- таток после выпаривания растворяют в этилацетате и отделяют нерастворимые вещества фильтрованием, Фильтрат промывают водой, сушат над сульфатом натрия, затем обрабатывают хлористо- водородным этанолом, Полученный осадок очищают кристаллизацией из смеси этанол-метанол (3:5 по объему) и получают 15 г (выход 70, 7%) продукта CRL 41262, т. пл. 245°С (с разл.).

Примеры 18-20. Согласно методике примера 1 получают соединения CRL 41267, 41269 и 41277.

В табл. 1 приведены сое}щнения., полученные по примерам 1-20.

Определяют токсичность у мышей- самцов (максимальная не смертельная доза) при интраперитонеальном введении выше 256 и ниже 512 мг/кг.

Фармакологические испытания.

В первой серии экспериментов соединения, перечисленные в табл. 1, исследованы с точки зрения их антидепрессивной активности (антагонизм гипотермии, вызываемой апоморфином и резерпином; уменьшение продолжительности неподвижности, вызванной страхом, и стимулируюгцих свойств, уменьшение продолжительности сна, вызываемого барбиталом),

В этих опытах каждый испытуемый продукт вводился внутрибрюшинно в виде раствора в дистиллированной воде в количестве 20 мг/г самцам мышей.

Результаты испьатаний оценивались по следующим критериям.

Действие на гипотермию, вызываемую апоморфином.

Подопытным мышам (каждая группа состояла из 5 мышей) вводили внут- рибрюшинно исследуемые соединения (каждое в количестве 35 мг/кг). Через 0,5 ч после этого им вводили подкожно апоморфин (17 мг/кг). Контрольным животньм (контрольная группа состояла из 8 мышей) вводили только дистиллированную воду. Для определения соответствующего изменения количества апоморфина, вызывающего гипотермию, измеряли ректально температуру до и после введения исследуемого соединения.

Действие на гипотермию, вызыва ему резерпином.

Через 4 ч после интраперитонеаль- ной инъекции подопытным животным (каждая группа состояла из 5 мышей) резерпина (2,5 мг/кг) им вводили внутрибрюшинно исспе дуемые соединени (каждое в количестве 35 мг/кг). Изменение количества резерпина, вызывающего гипотермию, .рассчитывали указанным способом. Д.Г1Я сравнения использовались контрольные животные (контрольная группа состояла из 8 мы гаей) .

Действие на неподвижность, вызванную страхом.

Через 0,5 ч после того, как подопытным животнь:м (каждая группа состояла из 5 мышей) вводили исследуе,мые соединения (каждое в количестве 35 мг/кг), их помещали в емкость, заполненную водой до высоты 6 см. Конт рольньм животным (контрольная группа состояла из 8 мьппей) вводили только воду. Фиксировалось общее время не .7

подвижности, в промежутке между второй и шестой минутами после погружения и рассчитывалось изменение продолжительности неподвижности мышей которых погружали насильственно.

Действие на продолжительность

сна, вызываемого барбиталом.

Через 0,5 ч после введения мышам (каждая группа состояла из 5 мышей) исследуемых соединений (каждого в количестве 35 мг/кг) им вводили внутрибрюшинно инъекцию барбитала (220 мг-кг), Контрольным животным , (контрольная группа состояла из 8 мышей) вводили только воду. После этого определяли процент изменения продолжительности сна, вызываемого барбиталом,

Полученные результаты приведены в табл. 2, в которой отрицательная величина означает уменьшение (например, уменьшение гипотермии), а положительная - увеличение эффективност

Задачей первой серии экспериментов являлось определение продуктов, обладающих как антидепрессантной, так и стимулирующей активностью, т,е, продуктов, которые в соответствии с данными испытаний приводят к равному или меньшему, чем 25%-ном изменению, т.е. продукты, уменьшающие гипотермию, вызываемую апоморфи- ном и резерпином, а также неподвижность, вызванную страхом (антидепрес сантная активность), и продолжительность сна, вызываемую барбиталом (стимулирующая активность).

Данные табл. 2 подтверждают, что все соединения в соответствии с примерами 1-20 обладают антидепрессивной и стимулирующей активностью, поскольку во всех опытах они вызывали изменение, равное или меньшее г 25%,

Данные табл. 2 свидетельствуют о том, что соединения (I) в соответствии с примерами 1-20 обладают большей активностью по сравнению с соответствующими известными карбонильными соединениями (А-СО; Например, пример 15 сравнивают с СР 6, примеры 1, 3 и 7 - с СР 1, СР 3 и СР 4 соответстйенно; пример 5 с.СР 11 и СР 12) (табл. 3).

Во второй серии экспериментов все соединения, вызывающие изменения, равные или меньшие - 25% во всех опытах первой серии, испытывались на различные действия их по отношению к

Xj Н

амфетамину, В этой серии экспериментов поведение их сравнивалось с поведением fti-метиптирозина, соединение, которое почти полностью предотвращает появление стереотипов, вызьгеаемых амфетамином или подобными ему соединениями, Это торможение стереотипов свидетельствует о блокировании кате- оламина.

В этих опытах для определения интенсивности и продолжительности индуцированного стереотипа движения самцам крыс (группа из 5 животных, по гр-уппе на каждое соединение, и, кроме того, контрольная группа из 10 животных, которым вводилась только вода) вводили внутрибрюшинно гидрохлорид амфетамина и испытуемые соединения, а также группам подопытных животных (по 5 самцов крыс в каждой группе) за 2,5 ч до введения указанным образом гидрохлорида амфетамина или испытуемых соединений (30 мг/кг) вводили внутрибрюшинно 128 мг/кг

об-метилтирозина. И в этом случае для сравнения использовалась контрольная группа из 10 животных. Полученные результаты приведены в табл. 4, Формула изобретения

35

40

5

0

5

Способ получения производных 1-ацетиламинофенил-2-аминопропанона формулы

Аг - СО - CH(CH,)-NR,R2,

где R( - С1-С4-алкил или циклопропил;

R - водород или С -С -алкил; NRjRj- вместе 5-7-членный азотсодержащий гетероциклический радикал - пирролидин, мор- фолин, тиоморфолин, пиперидин, 4-метилпиперазин; Аг - ацетиламинофенил, Y

2

где X - группа формулы

CHjCONH, а Y и Z - каждый

водород или хлор,

или их фармакологически- активных солей, отличающийся тем, что галоидпроизводное формулы

АгСОСН(СН,)На1,

где Аг имеет указанные значения;

Hal - хлор или бром, подвергают взаимодействию с амином формулы

9134058110

HNR,Rt,туры кипения реакционной смеси в

где R, и R имеют указанные значения, присутствии растворителя, в качестве

при температуре от 15 С до темперакоторого используют исходный амин.

Y 3 2

ijO-CO-CHCCH bNRiP X 5

которого используют исходный амин.

Таблица 1

По примеру

Таблица 2

13

1340581

14 Продолжение табл. 2

-51

-67

-40

-39

-39

-26

-62 -29

-25

-27 -26 -27

-58 -29

-30 -26

-31 -26

-49

Определено при 110 мг/кг интерперитонально вместо 35 мг/кг и,п, 0пределено при 150 мг/кг и,п. вместо 35 мг/кг и,п.

Продолжение .табл.2

Т а б л и ц а 3

Таблица 4

Продолжение табл. А

2 1340581

Пр одолже н ие т а бл.А Редактор Н. Бобкова Техред И.Попович

Заказ 4355/58 Тираж 371

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

22

Продолжение табл.4

Корректор В.Бутяга Подписное

Изобретение, касается производных аминопропанонов, в частности соединений общей формулы Ar-C(0)-CH(CHj)-NR,R, где Ar - ацетиламинофенил; .х группа/Vy 7 при (0)NH; X-VT Y и Z-H или Cl; R, - С -С -апкил, циклопропил; Н или С -С -алкил, циклопропил, или R, и R совместно с азотом образуют гетероцикл: пирроли- дин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин, 4-метилпиперазин, или их фармо- кологически активных солей, которые обладают антидепрессивной активностью и могут быть использованы в медицине. Пель - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из хлор- или бромзамещеиного 1-ацетш1аминофеиила и соответствующего амина при температуре от 15 С до точки кипения в среде исходного амина как растворителя. Испытания но- вьк веществ показывают, что они проявляют антидепрессивную и стимулирующую активность. 4 табл. СО со 4 О СЛ оо