см
Изобретение относится к способу получения новых производных 1,8-наф- тйридина общей ;формулы 1
COOY
30
бладающих антибактерицидной активостью, которые могут найти примеение в медицине.
Цепью .изобретения является способ 15 олучения новых производных 1,8-наф иридина, обладающих антнбактери- идной активностью, превьшающей ак-- ибность известных производных IfS- нафтиридина.20
При к е-р Ь Получение 7-(3 амино- 1-пирр олиди ншг) --1 -цикл опр опил- 6-фтор 154-дигидро 4-оксо-1,8--кафти ридин-3-карбонозой кислоты гидрохло- рида,.- 25
Этил 6(3-ацетилсямино-1 пиррол1 -- динил) 2 Г1 1 ЦИклопропил Н-(2-эток
сикарбонилэтил) aMHHoJ 5-фтор-нико1 н- нат (5,0 г) растворяют в сухом трет- бутиловом спирте (60 мп), К этому раствору добавляют трет-бутилат калия (Sjl г) и эту смесь перемелиИБа- ют при комнатной температуре 1., 5 ч« После вьиарквания растворителя при пониженном давлении добавляют иодную уксусную KHCJEOTy для нейтрализации остатка, после чего остаток экстра-- гируют хлороформом (70 ми). Далее экстракт высушивают над безБодньа-i сульфатом натрия Продукт реакггии представляет собой этил 7-(3-ацетил-- амино- 1 -пирр олиди 1шл) - -гркл опр оп ил - б-фтор-15 2,3,4 -тетрагидро 4--оксо - 1 б-нафтиридин-З-карбоксипат по дан-г ным его. ЯМР-спектра.
К этому раствору в хлороформе по каплям добавляют бром (.1 ,В г) при комнатной температуре и. перемепмва- нии, Посше 1 ч перемецмваачя реак1Щ- онную смесь проглашают последовательно водн.ым раствором тиосульфата рияд. водным раствором би1гарбоната натрия и во.дой, затем высукшвают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ вьшаривают, остаток перекристап- пизовывают из этила.цетата,.. получаю , этил 7-(З-ацетиламино-1-пирролидикил) 1-циклопропил-6-фтор™1,4-дигидро-4-: «j
40
45
.55
0
0
5 0
5
40
45
55
оксо-1,8-нафтиридин 3-карбоксилат (3,2 г) с т.пл. 24б-248 С.
Смесь этого соединения с 20%-ной хлористоводородной кислотой.нагревают 10 ч с обратным холодильником. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют этанол. Полученные кристаллы отфильтровывают, получают 7-(3 -амино-1-пирро- лидинил)-1-цнклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-oKco-l,6-нафтиридин-З-кар- боновой кислоты гидрохлорид (2,4 .г) т.пл, 275 280°С (разложение).
Пример 2, Получение 1-цикло про.пил-6-фтор 7-(3- метиламино-1-пир- ролидинил)-,4-дигидро 4-оксо-1,8- нафтиридкн-3 карбоновой кислоты гид- рохлорида..:
Зтил (Н-ацетилметиламино)-1- пирр олиди vBVij -2 - N-ЦИКЛ опропил -N- ( 2- j зтокси кар бонилэтил)амино1 -5 фторни котината (2,3 г) растворяют в сухом толуоле (50 мл). .К раствору доб авля- 1бт 60% гидрид катрия (480 мп) и 2 ч перемешивают при 10 С, Реак1 1онную обрабатывают по примеру 1, по- л 1 ают э тил 7 -- З - (М-а цетх-шнетил ai-iHHo) - i-пирр олидинил - -цикл опропил-б-фтор- 1, 2,3 ,4- тетрагидр0-4-оксо-1,8-наф тьриди.н 3-карбоксилат.
Смесь названного соединения, дих1;сор--5,6-дициано-154 бензохинона, ids47 г) и 60 мл толуола кнпятят / 30 мин. Затем выпаривают, растворитель, осадок растворяют в хлороформе и раствор промглвают 1,N водньш раствором NaOH с последующей сушкой над . Хпороформ вьшариваю.т, к остатку добавляют этанол, охяаж- до.ют,. отфильтровывают этил 1-цикло- Т1ропил-б-фтор 7- fЗ-(N-aцeтилмeтил- амино) -1 -пирр олиди шш ,4-дигидрс)
4оксс-1J 8-нафтиридин-З-карбоксилат
(1,44 г), т.ш-1/ 203-204°С (этанол). , Полученный сложный эфир (15.34 г) обрабатывают но примеру 1, получают хлоргидрат .г 11шопр опил б-фтор-У- (З-метяламино--1 -пирр олиди шш) -1, 1Гидро-4-оксо -1 V B-нафтиридин-З-кар- боповрй кислоты (900 мг), т.пл, 284- 289 С (разложение, вода-этанол). i
Полученпьй выше хлоргидрат (900 ед ), переводят в 1 -тдакло пропш1-б-фтор 7-: (,па.-1ино-1 -иирролидинил)-1,4- дигкдро-4-оксо 15 8-нафтиридиН 3-кар- боковую кислоту (8.00 мг), т.пл, 233- 23 (раэложегше) ,
Пример 3. Получение гидрохлорида 7-(3-амино-4-метил-1-пирр о- лидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-OKco-l,8-нафтиридин-З-кар- боновой кислоты.
6-(3-Ацетиламино-4-метил-1-пирро- лидй НИЛ )-2- М-циклопр опил-N-( 2-это- ксикарбонилэтил)амино -5-фторникоти- нат (4,64 г) в трет-бутаноле -(70 мл) обрабатывают при комнатной температуре трет-бутоксидом калия (2,7 г) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1,получают этил-7-(3-ацетиламино-4-метил-1-пир- ролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,2, 3,4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоксилат. Обрабатьшают полученный карбоксилат бромом по примеру 1.
После выпаривания растворителя при пониженном давлении в остаток добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток подвергают хроматографии на силикагеле, в результате чего получают следующие три фракции, г:
a.Стереоизомер А 1,1
b.Смесь стереоизо- мера В и небольшого количества стерео- изомера А2,8
c.Стереоизомер В 0,1
1 . Фракции а и с казщую подвергают перекристаллизации из этилизопро- пилового простого эфира, в.результате получают Стереоизомер А (т.пл.
i280-282,5°С) и стереоизомер В, (т.пл.
209-2Ю С) этил-7-(3-ацетш1амино-410
вующий стереоизомеру А,°т.пл. 234- 238 С (разложение).
ЯМР (DjO): В 1,32 (ЗН, д, Гц, СН,); 7,42 (1Н, д, I 13 Гц, Су-Н), 8,40(1Н, с, ).
3. Фракцию b (2,9 г) обрабатьшают методом по п. .2, получают хлоргидрат 7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоноиой кислоты (2,02 г) т.пл. 270-278 0 (разложение) .
ЯМР (В,гО) : S
1,32 (ЗН, д, Гц,
);
15 CH)J 7,38 (1Н,д, I 13 Гц, 8,41 (1Н, с, ).
Установлено, что это соединение является смесью 6 и 94% хлоргидратов карбоновой кислоты, соответствующих
20 стереоизомерам Ai и В соответственно при .этом были использованы методы жидкостной хроматографии под высоким давлением.
Пример 4. Получение 7-(325 амино-2-метил-1-пирролидинил)-1-цикт лопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты гидрохлорида.,
Смесь 6-( 3-ацетр1памино-2-метил-1 -
30 Пирролидинил)-2- Ы-циклопропил-Н- (2-этоксикарбонилэтил)амино -5-фтор- никотината (2,32 г), этоксида натрия (820 мг) и диоксана (30 мл) кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь об25 рабатывают по примеру 1, получают этил-7-(З-ацетиламино-4-метил-1-пир- родинил)-1-циклопр опил-б-фтор-1,2,3, 4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоксилат.
40 Смесь полученного карбоксилата тетрахлор-1,4-бензохинона (1,6 г) и ксилола (60 мгг) кипятят в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1 , получа.ют хлоргид-
метил-1 -пирролидинил) -1 -циклопропил- б-фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоксилата соответственно.45 7-3(амино-2-метил-1-пирролидинил)1-циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-40
вующий стереоизомеру А,°т.пл. 234- 238 С (разложение).
ЯМР (DjO): В 1,32 (ЗН, д, Гц, СН,); 7,42 (1Н, д, I 13 Гц, Су-Н), 8,40(1Н, с, ).
3. Фракцию b (2,9 г) обрабатьшают методом по п. .2, получают хлоргидрат 7-(3-амино-4-метил-1-пирролидинил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоноиой кислоты (2,02 г) т.пл. 270-278 0 (разложение) .
ЯМР (В,гО) : S
1,32 (ЗН, д, Гц,
);
5 CH)J 7,38 (1Н,д, I 13 Гц, 8,41 (1Н, с, ).
Установлено, что это соединение является смесью 6 и 94% хлоргидратов карбоновой кислоты, соответствующих
0 стереоизомерам Ai и В соответственно при .этом были использованы методы жидкостной хроматографии под высоким давлением.
Пример 4. Получение 7-(35 амино-2-метил-1-пирролидинил)-1-цикт лопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты гидрохлорида.,
Смесь 6-( 3-ацетр1памино-2-метил-1 -
0 Пирролидинил)-2- Ы-циклопропил-Н- (2-этоксикарбонилэтил)амино -5-фтор- никотината (2,32 г), этоксида натрия (820 мг) и диоксана (30 мл) кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь об5 рабатывают по примеру 1, получают этил-7-(З-ацетиламино-4-метил-1-пир- родинил)-1-циклопр опил-б-фтор-1,2,3, 4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоксилат.
0 Смесь полученного карбоксилата тетрахлор-1,4-бензохинона (1,6 г) и ксилола (60 мгг) кипятят в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1 , получа.ют хлоргид-
5 7-3(амино-2-метил-1-пирролидинил)
Изобретение касается производ ных 1,8-нафтиридина, в частности получения соединений общей ф-лы: PS 4- vArCOOM л , R - равны или различны - Н, Cj-С -алкил, когда один из R и R-H или их солей, обладающих бактерицидной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут циклизацией соответствующего производного пиридина в присутствии основания в среде инертного растворителя при 10-140°С с последукздим дегидрированием полученного продукта с по-, мощью 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бен- зохинона или тетрахлор-1,4-бензохино1на, палладия, на угле, брома или N-бромсук- цинамида, Дегидрирование ведут при 50-251) С с последующим гидролизом и Енаделением целевого продукта в виде основания или соли. Новые вещества малотоксичны (LDgQ- 2000 мг/кг) и оказывают антибактерицидное действие против стафилококка и других бактериальных инфекций. 3 табл. СО 4 ilib сл сд ел 00
оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кис-, лоты. Стереоизомер А(3)2 гидрат (0,27 г), т.пл. 215-217 С.
ЯМР (NaOD-D O) : S 1,03 (ЗН,д, I i 6 Гц, qHj), 7,63 (1Н, д, I 13 Гц, Су-Н); 8, 32 (1Н, с, ) и смесь . стереоизомеров А и В (3)2 гидрат (0,81 г), т.пл. 276-280 с-(разло- жение). Соотношение устанавливается методом жидкостной хроматографии при высоком давлении.
ЯМР стереоизомера В (НаОВ-В О): 1,17 (ЗН, д, Гц, СН,); 7,75
(1Н,д, Гц, CS-H)J 8,33 (1Н,
«. ч
q-H).
Пример 5. Получение 7- (4-амино-2-метил-1-пирролидинил)-1- циклопропил-6Ч тор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоно1зой кислоты гидрохлорида.
К смеси 6-(3-ацетиламино-5-метил- 1-пирродинил)-2- ы-ци1Шопропш1-Ы-(2- этоксик,арбонилэтш1)амино |-5-фторнн- котината (2,32 г), натриевой стружки (300 мг) и ксилсзла (30 мл) добавляют этанол (0,5 мп) и смесь кипятят в
14455586
кипятят 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 3, получают хлор- гидрат 7-(3-амино-3-метил-1-пирролиди- нил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дйгид- ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоно10
вой кислоты (5) 4 гидрат (0,.63 г), т.пл. 285-287 с (разложение).
ЯМР ( 1,74 (ЗН, с, СН,); 7,45 (1Н, д, I 13 Гц, Су-Н), 8,42 (1Н, с, С.-Н).
Пример 7, Получение гидро хлорида 1-циклопропил-6-фтор-б-(4- метил-З-метиламино-1-пирролидинил)- течение 1 ч. Реакционную смесь обра- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З- батывают по примеру 1, получают карбоновой кислоты.
этил-7-(3-ацетилами:но-5-метил-1 -пир- Этил-2- Ы-циклопропил-Ы-(2-этокСи- ролидинш1)-1-циклопропил-6 фтор-1,2, 3,4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридинi- .
карбонилэтил) амино -5-фтор-6-(4-ме- тш1-3-метиламино-1-пирролидинил) ни3-карбоксилат.
Смесь прлзтченного карбоксилата N-бромсукцинимида (1,2 г) и ССЦ (60. мл) перемешивают 1 ч при комнатной тег-шературе. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 3, получают хлоргидрат 7-(4-aiswHo-2-MeTHn-1-nHp- ролидинил)-1-циклопропил-б-фтор-1,4- дигидро-4-oKco-l,8-нафтиридин-З-кар- боновой кислоты, стереоизомер А(5)4 гидрат (0,19 г), т.пл. 2бЗ-2б7 с (разложение).
ЯМР (NaOD-DjO): и 1,29 (ЗН, д, 1 6 Гц, СН)-, 7,74 (1Н, д, I 13 Гц, ); 8,39 (1Н, с, С„-Н),
Смесь стереоизомеров А и В (2 гид
рат), (0,66 r).j т.пл. 205-208 С и 241-244 С (разложение). Соотношение устанавливается метода№1 жнд. костной хроматографии при высоком давлении.
ЯМР стереоизомера В: 1,28 (ЗН, д 1 6 Гц, СИ,); 7,70 (1Н, д, I 13 Гц, Су-Н); 8,39 (1Н, с, ).
Пример 6. Получение гидрохлорида 7-(3-амино-3-метил-1-пирроли динил)-1-циклопроп1-т-6-фтор-1,4-ди- ГИДРО-4-ОК-СО-1,8-нафтиридин-З-карбо новой кислоты.
Этил-6-(3-ацетиламино-3-метил-1- пирролидинил)-2- Ы-циклопропил-Ы- (2--этоксикарбо1дал)амино -5-фторнико- тинат (2,32 г) в трет-бутаноле обрабатывают тpeт-бyтoкc щoм калия по примеру 1, получают этил-7-(3-ацет. амино-З-метил-1 -пирролидинил) -1 .цик лопропил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро- 4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3 карбоканлат
Смесь полученного карбоксилата, н-гексана (20 мп) и ацетона (20 мл)
кипятят 3 ч. Реакционную смесь обраб тывают по примеру 3, получают хлор- гидрат 7-(3-амино-3-метил-1-пирролид нил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дйгид- ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоно
вой кислоты (5) 4 гидрат (0,.63 г), т.пл. 285-287 с (разложение).
ЯМР ( 1,74 (ЗН, с, СН,); 7,45 (1Н, д, I 13 Гц, Су-Н), 8,42 (1Н, с, С.-Н).
Этил-2- Ы-циклопропил-Ы-(2-этокСи-
i- .
карбонилэтил) амино -5-фтор-6-(4-ме- тш1-3-метиламино-1-пирролидинил)
30
35
40
45
котинат (2,18 г)в трет-бутаноле обрабатывают трет-бутоксидом калия по примеру 1, Получают этил-1-1(иклопро- 1тал-6 фтор-7-(4-метил-3-метиламино- -1 -пирролидинил) ,2,3,4-тетра1 ид$)о- 25 4 оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат.
Смесь полученного карбоксилата, 5% Рс1/с (3 г) и этанола (50 мл) тят 1 ч. После фильтрации раствори- ; тель выпаривают при пониженном давле НИИ. Остаток гидролизуют по примеру 13 получают хлоргидрат 1-циклопрогаш - 6-фтор-7-(4-метил-3-метиламино-1-пир ролидинил)-1,4-дигидро-4-оксд-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты (5)4 гидрат (0,89 г), т.пл. 258-277 с (разложение).
ЯМР (NaOD-Dj,0): S 1,07 (ЗН, д, 1 6 Гц, СН,), 2,34 (ЗН, с, 1,-СН); 7,52 (1Н, д, I 13 Гц, Су-Н)-; 8,27 (Ш, с, С,-Н).
П р и м е р 8. Получение хлоргий рата 7-(3-амино-4-этил-1-пирролиди- шот) -1 ци1слопропил-б-фтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоно- , иой кислоты.
Этил-6-(3-амино-4-этил-1-Ш1рроли- дннил)-2- ы-ци1шоПропш1-Н-(2-этокси- карбонилэтил)амино -5-фторникотинат (2,18 г) в трет-бутаноле обрабатьша- ют трет-бутаксидом калия по примеру 1, получают этилг-7-(3-амино-4-этил- 1-пир ролидинил)-Т-циклопропил-б- тор- 1,2,3,4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафти- ридин-З-карбоксилат.
Смесь полученного карбоксилата в
55 дифениловом эфире (20 мл) нагревают при 250 С в течение 5 мин. После охлаждения в реакционную смесь добавля- шт н-гексан.Полученный осадок фильт71445558
руют и гидролизуют по примеру 1, получают хлоргидрат 7-(3-амино-4-этил- 1-пирролидиНИЛ)-1-циклопропил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З- карбоновой кислоты (0,79 г), т.пл, 232-237 С (разложение) . - ЯМР (NaOD-DaO): 0,95 (ЗН, т, 1 7 Гц, - ), 1,66 (2Н, квартет, Гц, ), 7,55 (1Н, д, ю Гц, Cj-H), 8,33 (1Н, с, ).
Пример 9. Получение хлоргид- рата 7-(3-Н-пропиламино-1-пирролиди- нил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигид- po-4-OKCo-l,8-нафтиридин-З-карбоно- вой кислоты.
Этил (Ы-ацетилпропилаьино)-1- пирролидинил -2- м циклопропил-М- (2-этоксикарбонилатил)амино -5-фтор- никотинат (2,46 г) в трет-бутиловом 20 спирте (60 мл) обрабатывают трет- бутилатом калия по примеру 1, Получают (N-aцeтилпpoпшIaминo) -1-пир- ролидинил } -1-циклопропил-6-фтор-1,2,
8
Пример 11. Получение гидрохлор 1ща 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1 циклЬпропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кис лоты.
Метил 6-(3-ацетиламино-1-пирроли- динил)-2-Гы-ци1шопрош1Л-К-(2-метокси карбонилэтил) амино -5-фторникотинат (2,1 г), полученный по методике ссылочного примера, обрабатывают по методике примера 1, получают целевой продукт (0,92 г), т.пл. 275-280 с (разложение).
Справочный пример. Получение исходного соединения - этш1-6-(37:ацети амино-1-пирролидинил)-2- Ы-цикл6пропап-Ы-(2-токсикарбонилэтил)-амино - 5-ф орникотината.
1). .2.6-Дихлор-5-фторникотино- нитрил (32,5 г) в этаноле (40О мл) обрабатывают при комнатной температу ре калийной солью п-тиокрезола, полу ченной из п-тиокрезола (23,2 г) и
35
40
3,4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-25 гидроокиси калия (12,2 г),
3-карбоксилат, который обрабатывают
бромом и гидролизуют по примеру 1.
Получают хлоргидрат 7-(3-Н-пропиламино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтири- JQ
дин-3-карбоновой кислоты (820 мг),
т.пл. 265-280 С (разложение).
ЯМР (Dj,0) : Г,05 (ЗН, t, I 7 Гц, CHjCHjCH NH); 7,63 (1Н, d, I 13 Гц, С5--Н),- 8,54 (1Н, S, )
Пример 10. Получение хлор- гидрата 7-(3-изо-пропиламино-1-пир- ролидинил)- -циклопропил-6-фтор-1,4- диг идр о-4-ок с о-1,8-нафтиридин-3-кар- боновой кислоты.
Этил 7-(3-Na ацетилизопропиламино-, 1-пирролидинил)-2 м-циклопропил-Н- (2-этоксикарбонилэтил)амино|-5-фтор- никотинат (2,46 г) в трет-бутаноле обрабатьшают трет-бутоксидом калия по примеру 1, получают этил-7-(3-N- ацетилизопропиламино)-1-пиppoлидинил- 1-циклoпpoпил-6-фтop-1 ,2,3,4-тетра- ГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбо- ксилат, который обрабатывают бромом и затем гидролизуют по примеру 1, по- лучают 7-(3-изопропиламино-1-пирроли- динил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-ди- гидpo-4-oкco -1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты хлоргидрата (780 мг) т.пл. 273-284 с.
ЯМР (): S 1,47 (6Н, d, I 6 Гц, (CHj)2CHNH); 7,57 (1Н, d
45
55
I 13 Гц, С
.-н); 8,49 (1Н, S, )
2-хлор-6-(п-толилтио)-5-фторникотйно нитрил (42,4 г), т.пл. 124-125 с.
2). К раствору /указанного соедине ния (36 г) в сухом диметилсульфоксид (180 мл) добавляют безводйый фторид калия (22,2 г) и смесь Т ч нагревают при 130-135 С при перемешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давлений и к остатку добавляют воду. Полученные кристаллы перекристаллизо вывают из этанола, получают 2,5-Ди- фтор-6-(п-толшттио)-никотннонитрил (30 г), т.пл. 120-121°С.
3). Указанное вьше соединение (4 г) в абсолютном этаноле обрабатывают сухим хлористым водородом, что дает этил-2,5-дифтор-6-(п-толилтио) никотинат (3;г).
4). Этил 2,5-дифтор-6-(п-толил- тио) никотинат (25 г), приготовленный в П.З., растворяют в димётилфор- мамиде (400 мя). К раствору добавляют этил N-циклопропиламинопропио- нат (25,4 г) и бикарбонат натрия (14 г), затем смесь нагревают 10 ч при 100-110°С и перемешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют толуолом. Экстракты промьшают разбавленной хлористоводородной кислотой, затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания толуола при пониженном давлении получают
8
Пример 11. Получение гидрохлор 1ща 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1- циклЬпропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.
Метил 6-(3-ацетиламино-1-пирроли- динил)-2-Гы-ци1шопрош1Л-К-(2-метокси- карбонилэтил) амино -5-фторникотинат (2,1 г), полученный по методике ссылочного примера, обрабатывают по методике примера 1, получают целевой продукт (0,92 г), т.пл. 275-280 с (разложение).
Справочный пример. Получение исходного соединения - этш1-6-(37:ацетил амино-1-пирролидинил)-2- Ы-цикл6пропап-Ы-(2-токсикарбонилэтил)-амино - 5-ф орникотината.
1). .2.6-Дихлор-5-фторникотино- нитрил (32,5 г) в этаноле (40О мл) обрабатывают при комнатной температуре калийной солью п-тиокрезола, полученной из п-тиокрезола (23,2 г) и
5
0
Q
5
5
2-хлор-6-(п-толилтио)-5-фторникотйно- нитрил (42,4 г), т.пл. 124-125 с.
2). К раствору /указанного соединения (36 г) в сухом диметилсульфоксиде (180 мл) добавляют безводйый фторид калия (22,2 г) и смесь Т ч нагревают при 130-135 С при перемешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давлений и к остатку добавляют воду. Полученные кристаллы перекристаллизо- вывают из этанола, получают 2,5-Ди- фтор-6-(п-толшттио)-никотннонитрил (30 г), т.пл. 120-121°С.
3). Указанное вьше соединение (4 г) в абсолютном этаноле обрабатывают сухим хлористым водородом, что дает этил-2,5-дифтор-6-(п-толилтио) никотинат (3;г).
4). Этил 2,5-дифтор-6-(п-толил- тио) никотинат (25 г), приготовленный в П.З., растворяют в димётилфор- мамиде (400 мя). К раствору добавляют этил N-циклопропиламинопропио- нат (25,4 г) и бикарбонат натрия (14 г), затем смесь нагревают 10 ч при 100-110°С и перемешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют толуолом. Экстракты промьшают разбавленной хлористоводородной кислотой, затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания толуола при пониженном давлении получают
9144555810
этил 6-(п-толуилтио)-2- м-циклопро-Условия эксперимента:
пил-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)амино - „ Мышь-самец (ddy-S) весом около
5-фторникотинат (32 г) в виде вязко- 20 г.
го мацла. гИнфекция Streptococcus pneuraoniae
5). Этил 6-(п-тапуолтио)-2- ы-цик-1. Внутрибрюшинное инфицирование
лопропил-Ы-(2-этоксикарбонилэтил)ауи-3x10 клетками на 1 мышь, суспендиро- Hdj-5-фтор-никотинат (16,0 г) окис- ляют м-хлорнадбензойной кислотой,
получают этил 6-(п-толилсульфонил- „
2- N-циIшoпpoпил-N-(2-этoкcикapбoнил-рибрюшииное инфицирование 3x10 клет-
этил)амино 1-5-фторникотйнат (17,0 г),нами, на 1 мьшь, суспендированных в
6). Данное соединение (9,56 г) гш- гревафт 2 ч при 120°С в диметилформамиде с З-ацетиламинопирролидином 15брюшинное инфицирование - 9x10° клет(3,84 г) в присутствии бикарбонатаками на 1 мышь, суспендированных в
натрия (2,52 г), получают этил 6-(3-триптосоевом бульоне с 4% му.цина.
ацетш1амнно-1-пирралидинил)-2- ы-Pseudomonas aeruginosa 12. Внутрициклопропил-К-(2 этоксикарбоыилэтнл)брюшинное инфицирование л 5х10 клетaMUHoj-5-фторникотинат (8,0 г) в виде 20ками на 1 мышь, суспендированных в
масла. , ,триптосоевом бульоне с 4% муцина, ,
Лекарственное лечение, В случае Streptococ.pneumoniae 4-кратно сразу же через 6,24 и 30 ч после зара жения
ванных в инфузионном бульоне мозг- сердце
Streptococcus pyogenes . Внутинфузионном бульоне мозг-сердце.
Escherichia coli Р-5101. Внутри 6
Изучение бактерицидной активности ср единений I.
Антибактерицидпая активность при
испытании in vitro показана в табл.25 В случае других организмов сразу же
(числа в таблице показывают мини--j через 6 ч после заражения.
мальные ингибирующие концентрацииНаблюдение. В случае Streptococ.
(МИ К), вычисленные для свободногоpheumon. 1 через 14 дн. В случае .
основания. Минимальные ингибируюище
других организмов через 7 дн.
концентрации определены соответствен- 30 Изучение острой токсичности., Раст- но способу разбавления агара, рекомен- дор, содержаний каждое из соединений дованному Японским обществом гемотерапии) .
Антибактерицидную активность новых соединений I срав):швают с антйбак-., терицидной активностью известных сое- динений А и В.
Соединеш1е А: 7-(3-амино-1-пирро- лидинил ) -1 -этил-6 -фтор -1,4-дигид,р о- 4-ОКСО-1рВ-нафтиридин-З-карбоновой Q кислоты гидрохлорид.
Соединение В: 1-этил-6-фтор-7--(3- метиламино-1-пирролидинш1)-1,4-ди гид- po-4-oKco-l ,8-нафтиридин-3--карбоно вой кислоты гидрохлорид, о Действенность против инфекционных заболеваний организма in vitro на мышах показана в табл. 2.
Каждое соединение растворяют в
деионизированной воде. Кавдый раствор Q Формула изобре-тения вводят с лечебной целью через рот )
шш внутривенно (iv) мьшам, инфищ-гро-Способ получения производных. 1,8ванным из испытуемых оргаииз 45
по примерам 1,2,3,6, в различных концентрациях вводился орально сам- тдам мышей (ДДУ) , в дозах от 0,1 мл: на 10 г веса животного. Число смертей определялось на 7-й -день и под считывалась летальная доза (LDp мг/Ki ) в . соответствии с методом Beh- rens- :Kaerbe r..
Результаты изучения токсичности соединений 1 приведены в табл. 3,
Из табл. 3 видно, что полученные соединения имеют низкую оральную токсичность.
Данные табл. 1 и 2 показывают, что соединения общей I обладают более высокой антибактерицидйой,активностью и могут.найти применение S, медицине.
нафтиридина общей формулы
МОЕ при условиях, показанных далее, и вычисляют среднюю эффективную дозу Djg) путем достоверного анализа.
Цифры в таблице показывают значения 8Dgg (мг/кг), вычисленные для свободного основания.
3x10 клетками на 1 мышь, суспендиро-
„
рибрюшииное инфицирование 3x10 клет-
ванных в инфузионном бульоне мозг- сердце
Streptococcus pyogenes . Внутнами, на 1 мьшь, суспендированных в
брюшинное инфицирование - 9x10° клет
инфузионном бульоне мозг-сердце.
Escherichia coli Р-5101. Внутри 6
других организмов через 7 дн.
Изучение острой токсичности., Раст- дор, содержаний каждое из соединений
Формула изобре-тения
по примерам 1,2,3,6, в различных концентрациях вводился орально сам- тдам мышей (ДДУ) , в дозах от 0,1 мл: на 10 г веса животного. Число смертей определялось на 7-й -день и под считывалась летальная доза (LDp мг/Ki ) в . соответствии с методом Beh- rens- :Kaerbe r..
Результаты изучения токсичности соединений 1 приведены в табл. 3,
Из табл. 3 видно, что полученные соединения имеют низкую оральную токсичность.
Данные табл. 1 и 2 показывают, что соединения общей I обладают более высокой антибактерицидйой,активностью и могут.найти применение S, медицине.
Способ получения произв
нафтиридина общей формулы
55
,соон
где R, R,. и Rj одинаковые или различные, каждый - водород или €,-05- алкил, при условии, что по крайней мере один из R и R -водород
или их солей, отличающийся тем, что производные пиридина общей формулы II
н-
.COOY
t fKN V N-CH.CH.COOY
Л- Ri--NH
А
где R(,R.i и R, имеют указанные значения;
Y - одинаковые или различные, каждый - С,-Су-алкш1, подвергают циклизации в присутствии основания в инертном растворителе при температуре от 10 до 140 С и полученное соединение общей формулы III
О
R
COOY
А
-где R,,R,Rj и Y - имеют указанные
значения
подвергают дегидрированию в присутствии дегидрирующего средства, такого, как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4- бензохинон, тетра-хлор-1,4-бензрхи- нон, палладий на угле, бром или N- бромсукданимид, при температуре от 20 до 140 С ияи посредством нагревания от 30 до 250 С и полученное соединение общей формулы IV
О
5 к, Л J
Rj-NH
N К
А
где R,R,Rj и Y имеют указанные значения,
гидролизуют с вьщелением целевого продукта в виде основания или в виде соли.
Приоритет по признака.07.83при R, водород или низший алкил; R - водород; Rj - водо- РОД}
Таблица 1
Примечание : ро- орально iv - виутрнвеиио.
15144555816
Таблица 3
Острая токсичность на мышах
Соединение по при
3р.2000
LD-д , мг/кг
| Эльдерфилд Р | |||
| Гетероциклические соединения | |||
| Изд-во И.Л., М, 1955 с | |||
| Насос | 1917 |
|
SU13A1 |
