Способ получения замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров Советский патент 1984 года по МПК A61K31/39 A61K31/357 A61P25/18 C07D321/10 C07D327/02 

Rj - (алкил, или Оензил,

в аромат1гческом углеводородном растворителе, таком как бензол, толуол или ксилол, при кипячении,

Пол; 1енное при этом соединение общей формулы

,(ооКз

н.

.N.

()(i)где R, R , Rj , Л, m и m имеют указанные значения,

гидрируют в полярном органическом растворителе при, 15-100° С и давлени 1-50 атм с получением соединения

dH.,-dooK5

где R, R , А, та и m имеют указан.,ные значения,

последний этерифицируют галоидводородной кислотой или п-толуолсульфокислотой в нейтральном растворителе при 0-15 С до сложного эфира общей формулы

dHz-ciHzX

/ 1

.JXjf.

-А.

где R, R , А, m и m имеют указанные

значения, X - хлор, бром, йод или п-толуолсульфогруппа, и обрабатывают амином формулы

-Б

НК

где R, R, R3, А, тит имеют указанные значения,

jlcoTOpoe восстанавливают комплексным гидридом металла, таким как триэтилборгидрид лития, в полярном нейтральном растворителе при 15-100 С в соответствующий этанол общей формулы

где R и RJ - имеют указанные значения,

в нейтральном растворителе, таком как пиридин или ацетонитрил, при 20120 С с последующим выделением делевого продукта в свободном виде или в виде оптического изомера.

Способ получения замещенных дибензооксепинов общей формулы Б с Н2-с нг-ж; О- 2 где R и R ные водород С алкил, трифторметил или галоген. R и Rj - одинаковые или различные водород или Cf Сл алкил, или вместе с азотом образуют пирролиДИНО-, пиперидино-, N-C -Cij-алкил-1-пиперазино- или пиперонилпиперазиногруппы, А - кислород или сера, га и т - одинаковые или различные- 1 или 2, или их солей или оптических изомеров, отличающийся тем, что кислоту общей формулы НО (к) т t . W с где R, RJ, А, m и т имеют указанные значения, обрабатывают дегидратирзтощим агентом, таким как уксусный ангидрид, или хлористым тионклом и подвергают циклизации в присутствии третичного амина при кипячении, полученный дибензоCD оксепинон общей формулы: :« N--dO-0 4:: 4;: 4;: (к).- .j где R, R, А, m и m имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы + j r-p-dH-ciooK3 Лг/ .где Аг - незамещенный или замещенный фенил.

Изобретение относится к способу полу тения новых замещенных дибензооксепинов д)0рмулы Б fi) с Нг-с}Нг-1тС -о где R и R, одинаковые-или различные водород, С(-С4-алкил, трифторметил или галоген; R и R - одинаковые или различные водород или С -С -алкил, или вместе с ат мом азота образуют пирр ЛИДИНО-, пиперидино-, N-C -С -алкил-1-пинеразино- или пиперопилниперазиногруппу, А - кислород или сера. одинаковые или различные 1 или 2, или их солей или оптических изомеров, которые обладают психотропной активностью. Данный способ является многостадийным и основан на известных в органической химии реакдиях, например, таких как лактонизация пр(жзводных оксифенилкарбоновых кислот с образованием соответствующих кумаронов, которая протекает очень легко в различных модификациях ij J гидрирование ненасьпценных С-С-связей каталитическим или химическим методами в самых различных условиях - при нагревании, без нагревания или при охлаждении, под давлением или в обычных условиях в растворителе или в его отсутствии,которые зависят от используемых реагентов 2j, восстановление сложных эфиров карбоновых кислот до спиртов комплексными гидридами металлов в различных условиях - при охлаждении, комнатной температуре или при нагревании, в полярном нейтральном растворителе в зависимости от используемых реагентов SJ; этерификация спиртов галоидводородной кислотой и сульфокислотой при небольшом охлаждении в нейтральном растворителе до соответствующих галогенпроизводных или эфиров сульфокислот 4 i получение аминов из галогензамещенных или эфиров сульфокислот и соответствующих аминов при комнатной температуре или при нагревании в растворителе или в его отсутствии, с катализатором или без него в зависимости от используемых исходных реагентов 5J .

Целью изобретения является разработка способа получения новых замещенных дебензооксепинов, которые бы обладали ценными свойствами.

Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения новых замещенных дибензооксепинов формулы 1 или их солей, или оптических изомеров, кислоту формулы

:о

-Л - (11)

где R, R, А, m и т - имеют указанные значения,

.обрабатывают дегидратирующим агентом таким как уксусный ангидрид, или хлористым тионилом и подвергают диклизации в присутствии третичного амина при кипячении, полученный дебензооксепинон формулы

Гк1 -f Jrn-T

Чх

где R, R, А, щ и га - имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с соедине.нием формулы S11 X - хлор бром йод или п-толуол сульфогруппа 5 и обрабатывают амином формулы где R. и Кз - имеют указанные значения, в нейтральном растворителе, таком как пиридин или ацетонитрил, нри 20120 С с последующим выделением целе вого нродукта в свободном виде или в виде соли, или в виде оптического изомера„ Пример 1.(5, -М-Диэтил-2(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)-этилаг- ин и его фумарат. Стадия А. Дибензо(Ь,е)1,4-диоксеraiH-11 oH. 5э06 г 2-(2-оксифенокси)-бензойно кислоты суспендируют в 35 мл свежепере нанного уксусного ангидрида,затем сме кипятят с обратным холодильником 3 ч следя за ходом реакции путем анализа образца с помощью CPV.Затем путем дистилляции под пониженным давлением удапяют избыток уксусного ангидрида и получают маслянистый остаток, коТ|О рый при стоянии кристаллизуется. После вьздерживания в течение ночи в холодильнике кристаллы обрабатывают несколькими миллиметрами эфира„Кристаллическую массу отфильтровывают, отсасывают, споласкивают небольшим количеством эфира и сушат под вакуумом, Дибензо{Ь,е)диоксепинон очищают фракционной перегонкой при пониженном, давлении, чистый продукт перегоняется при 140-145 С/0,01 мм .рт.ст, и плавится при 62-66 мк, Стация Б. 11-(IIeтoкcикapбoнил)-.мe (дибeнзo)b, е( 1 ,4-диоксепин). 15,90 г дибензо (Ь, е)диок(;епин-11-она растворяют в 25 t-m толуола 5, затем добавляют 25 г (метоксикарбонилметиле н)трифе нилфо сфо нилида. Смесь кипятят с обратным холодильником 15 ч. Затем охлалд1,ают и добавляют снова 2,5 г фосфонилида. Продолжают кипятить с обратным холодильником еще 24 ч до тех пор, пока CPVанализ не покажет отсутствие исходно го продукта. Прекращают нагревание, затем отгоняют растворитель под вакууыом. Остаток обрабатывают безводным эфиром. Образуется каучукообразная масса, которую отбрасывают. Эфир фильтруют, затем выпаривают досуха. Таким образом получают 33 г сырого продукта, образованного смесью изомеров Z и Е (А и Б) , Продукт очищают хроматографированием на колонке с двуокисью кремния. Элюируют смесью бензола с хлороформом в равных частях и отбирают фракции по 50 мл. После удаления головных фрак1ЩЙ получают обогащенную изомером А фракцию. После перекристаллизации ацетонитрила нри кипячении с обратным холодильником и охлаждения получают 2,7 г чистого изомера А, плавящегося при 59-60° мк. Из остаточных фракций выделяют масло, которое медленно кристаллизуется, перекристаллизацией из диизопропилового эфира получают 4 г изомера ХБ, плавящегося при 81-83 мк, Стадия В. 11-(Метоксикарбонилметил)-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин). В 150 мл метанола растворяют 27 г 11-(метоксикарбонилметилиден)-дибензо (Ь,е) 1,4-диоксепина (изомера А или изомера Б). Через раствор путем барботирования пропускают азот, затем добавляют 0,5 г двуокиси плати-ны и осуществляют гидрирование при атмосферном давлении вплоть до прекращения абсорбции. Катализатор отфильтровывают, концентрируют метанольный раствор наполовину. Катализируют кристаллизацию, затем кристаллическую смесь оставляют на 10 ч в холодильнике. Кристаллическую массу отсасывают, затем высушивают ее под вакуумом над фосфорной кислотой. Таким образом получают 13 г гидрированного продукта, или выход 48%„ Чистый продукт после перекристаллизации плавится при 12-1k мк. Такое же восстановление может быть осуществлено с помощью амальгамы алюминия. Амальгаму алюминия, приготовленную из 50,3 г алюминия и 24,7 г хлористой ртути, суспендируют в 680 мл сухого эфира. Затем добавляют раствор 75 г 11-(метоксикарбонилметилиден) дибензо(Ь,е)1,4-диоксепина (изомер А или Б) в 50 мл безводного эфира. Добавляют при хорошем перемешивании в течение 4 ч 23,5 мл воды и 25 мл ацетонитрила. Реакционная смесь спонтанно слегка кипит с обратным холодильником. По окончании добавления воды органическую фазу отделяют, про мывают, сушат и вьтаривают под вакуумом. Сухой остаток 60,8 г перекристаллизовывают из этанола (100 мл). Выход 38 г (51%). Т.ПЛ-. 72-75° мк. Стадия Г. 11-Оксиэтил(дибензо)Ь, е(1,4-диоксепин). 33,7 г 11-мeтoкcикapбoнилмeтил)-дибeнзo(b,e) 1,4-оксепина вносят в 50 мл тетрагидрофурана. Прозрачный раствор охлаждают до 0-10 Си очень медленно (6 ч) доба,вляют 270 мл 1 н. раствора триэтштборгидрида лития в тетрагидрофуране. Продолжают перемешивание и в течение йсего этого перио . да охлаждают, вьщерживают 2 ч при 0-5, после чего гидролизуют избыток реагента добавлением 100 мл 3 н. сол ной кислоты. Тетрагидрофуран выпаривают. Остаточную водную фазу экстраги руют трижды диизопропиловым эфиром. Органические растворы объединяют, промьтают соляной кислотой, затем водой. Растворитель отгоняют и получают 32,2 г 11-оксиэтилдибензо(Ь,е)1, 25 ха. 4тдиоксепина. Продукт перекристаллизовывают из тетрагидрофурана, получая 19,6 г чистого продукта, выход 65%. Оксиэтилированное производное перегоняется при 160-163° С при 0,1 мм рт.ст. Т.пл. 62-64° мк. Стадия Д. 11-(п-Toлилcyльфoнилoкcиэтил)-(дибeнзo)b,e( 1,4-диоксепин). 7,4 г 1t-оксиэтилированного произ водного растворяют в 4,8 мл пиридина и 20 мл ацетонитрила.Постепенно доба ляют, примерно за 30 мин, раствор 6,1 г -толуолсульфонилхлорида в 20 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают при комнатной температуре 12 ч, затем отфильтровывают образовавшийся хлоргидрат пиридина После этого из фильтрата вьтаризают ацетонитрил .и остаток обрабатывают водой и эфиром. Отделяют эфирную фазу, которую промы вают 1 н. серной кислотой, затем водой до нейтральной реакции промывных вод. Сушат эфир над сульфатом магния, затем выпаривают досуха. Таким образом получают 11 г маслянисто го продукта, который очищают кристаллизацией из 15 мл диизопропилового эфира, оставляют на 24 ч в холодильнике. Затем кристаллы отфильтро вьгоают и.сушат их под вакуумом. ТаКИМ образом получают 8,7 г 11-(п-толуолсульфонилоксиэ тил)-дибензо(Ь, е) 1,4-диоксепина, или выход состав14 8 ляет 73%. Чистьй продукт плавится при 64-68 мк. Стадия Е. Н-Диэтил-2-(дибензо)Ь, е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламин. В 100 мл ацетонитрила растворяют 13,2 г 11-(n-тoлyoлcyльфoнилoкcиэтшI)-дибeнзo(b,e) 1,4-диоксепина и 4 г диэтиламина. В течение 1 ч нагревают при 90с, затем охлаждают-. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, затем экстрагируют осадок хлористым метиленом. Отделяют органическую фазу, которую выпарившот досуха под вакуумом. Сухой остаток суспендируют в 20 мл эфира и 15 мл воды. Подщелачивают 15 мл 1 г. раствора едкого натра. Интенсивно перемешивают, затем отделяют эфириз фазу, которую подкисляют добавлением соляной кислоты, затем водную фазу подщелачивают. Появившийся осадок экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, сутат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуТаким образом получают 9,67 г диэтиламинированного производного. Стадия Ж. Цитрат К-диэтил-2-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламина . В 5 мл этанола суспендируют 1,2 г М-диэтип(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламина, затем 0,81 г лимонной кислоты растворяют в 15 мл нагретого этанола. Смешивают реагенты и образовавшийся прозрачный раствор концентрируют наполовину. Катализируют кристаллизацию и оставляют в течение- ночи при комнатной температуре. Отделяют осадок цитрата, который промывают 2-мл этанола, затем сушат при под вакуумом. Таким образом получают 1,2 г цитрата N-диэтил-2-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламина. Т.пл. при 123127 мк. Эта соль нерастворима в воде. . Так же получают фумарат N-диэтил-2-(дибензо)Ь,е(1,4-дио.ксепин-11-ил)этиламин Т.пл. 146-148 мк (изопропанол). Пример 2. N-Диэтил-2-(2-xлop-, -дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ш1) этиламин и его фумарат. Следуя методике примера 1 и исходя из (2 -оксифенокси)-5-хлорбензойНОЙ кислоты (т. пл. 120-121 мк, последовательно получают: 2-Хлор-дибензо(Ъ,е)1,4-диоксепин-11-он. Т.пл. 155-158 мк (сублимируется)5 11-(Метоксикарбонилметилиден)-2-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) изомеры Z и Е, т.пл. 123-126° мк и т.пл. 102106 мк, 11-(Метоксикарбонилметил)-2-хлор-{дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) в виде маслянистого продукта, 11-Оксиэтил-2-хлор-(дибензо)Ь,е(1 А-диоксепин) в виде маслянистого продукта, 11-(л-Толуолсульфонилоксиэтил)-2-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), т. пл. 100-108 мк (выход 50%), N-Диэтил-(2-хлорбензол)Ь,е(1,4-диоксе пин-11-ил)-этиламин, Фумарат N-диэтил-2-2 хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламин, т, пл, 154 158 мк (ацетонитрил), Пример 3. N-Пентаметилен-2-3-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин -11-ил)этиламин и его цитрат. Следуя методике примера 1 и исходя из (2-оксифенокси-4-хлорбензойно кислоты (т.пл. 177-179°мк), получают последовательно: 3-Хлор-дибензо(Ь,е)1,4-диоксепин-11-он, т.пл. -|i47-149 мк (сублимируется), 11-(Метоксикарбонилметилиден)-3-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) в виде изомера Z или изомера Е, плавящихся соответственно при 97-98 мк и 107 110 мк, 11-(Метоксикарбонилметил):-3-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) | 11-Оксиэтил-3-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), 11-(п-Толуолсульфонилоксиэтил)-3-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4диoкceпин-N-пeнтaмeтилeн)-(3-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил) этиламин, Фумарат ) N-пентаметилен-З-хлор-(дибензо)Ь,е( 1 , 4--ДИоксепин-11-ил)этиламина. Пример 4. d,f-N-Диэтил-2-(8-хлор-дибензо)0)е(1 4-диоксепин-11-ил)этиламин и его хлоргидрат. Следуя методике примера 1 и исходя из (2-окси-4-хлор-)-2-феноксибензойной кислоты, получают последовательно: 8-Хлор-дибензо(Ь,е)1,4-диоксепин- 1 1 -он) , 11 -(Метоксикарбониометилиден)-8-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) в виде изомеров Z и Е, 11-(Метоксикарбонилметил)-8-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) в виде маслянистого продукта, 1 1-Оксиэтил-З-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), 11-(п-Толуолсульфонилоксиэтил)-8-хлор-(дибензо)Ь,е(1,4-дпоксепин), т.пл. 90-92 мк, N-Дизтил (8-xлop(дибeнзo)b,e(1 ,4-диоксепин-11-ил)этиламин, Хлоргидрат N-диэтил-(8-xлop-дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)150-154этиламина, т. пл. Пример 5. Н-Диметил-2-(2-трифторметил-дибензо)Ь,е(1,4-диокепин-11-ил)этиламин и его фумарат. 2-Трифторметил-дибензо(Ь,е)1,4диоксепин-11-он получают вследствие ледующих реакций:

do-о

Ш8

в инертной атмосфере готовят раствор мононатриевой соли пирокатехина в ДМСО из 1 моль пирокатехина и 0,5 моль гидрида натрия в 350 мл безводного ЧМСО. В течение 7 ч в этот раствор приливают раствор 0,5 моль 2-хлор-5-трифторметил-бензонитрила в 300 мл безводного ДМСО, после чего

Же

нагревают 5 .ч при 60 С, ДМСО выпаривают под вакуумом. Остаток обратытывают водой и подкисляют. Продукт экстрагируют эфиром. Растворитель выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси циклогексана с бензолом (70/30). Выход 74,5 г (53%), т. пл. 115-118° мк. 83,7 г полученного на предьщущей стадии нитрила добавляют к 315 мл 40%-ного водного NaOH. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч, затем разбавляют льдом, подкисляют и экстрагируют эфиром, после вьтаривания растворителя маслянистый остаток 87 г (97%) используют сырым для последующей реакции. 96,6 г полученной вьше кислоты в виде раствора в 400 мл безводного бензола обрабатывают 154 г хлористого тионила при кипячении с обратным холодильником 4ч, Избыток хлористого тионила и бензола вьшаривают под вакуумом. Маслянистый остаток (130 г) используют для циклиз ации. В течение 8 ч раствор 130 г хлорангидрида полученной кислоты в 1500 мл бензола вьшивают в раствор 131 г триэтнпамина в 1500 мл бензола при Комнатной температуре. Оставляют на 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают 1 н соляной кислотой, затем водой. Высушен ный органический раствор выпаривают под вакуумом. Маслянистый остаток в количестве 93 г фильтруют через сили кагель в хлористом метилене. Головну фракцию выпаривают и перекристаллизо вывают из гексана. Выход 39,4 г, т. пл. 55-58 мк. Далее согласно методике примера 1 получают: 2-Трифторметил-11-(метокси карбонилметилиден)-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), т.кип. 150-160 С/0,01 м рт.ст. маслянистый, 2-Трифторметил-11-(метоксикарбонилметип)-(дибензо) Ь,е( 1 , 4-диоксепин) , сырое масло,. 2-Трифторметил-11-оксиметил-(дибензо Ь,е(1,4-диоксепин), сырое масло; 2-Трифторметил-11-(n-тoлyoлcyльфoнил- , оксиэтил)-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин т. пл. 98-102 -мк, Ы-Диметил-2-(2-трифторметшт-дибензо)Ь,е(1,4-диоксе пин-11-ил)этиламин, Фумарат (2-трифторметил-дибензо)b,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламина, т. пл. 170-180° мк. Пример 6. Ы-Диэтил-2-(7,8-дюслор-дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этш1амины и их хлоргидрат. Следуя методике примера 1 и исходя из 2-(4 ,5 -дихлор-2-фенокси)бен зойной кислоты, получают последовательно: 7 ,8-Дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диoкceпин-11-он) , т.пл. 141-144 ®мк 11-(Метоксикарбонилметиден)-7,8-дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин) в виде изомеров Z и Е, 11-(мeтoкcикap бон1шметил)-7,8-дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин), 11-(п-Толуолсульфонилоксиэтил) -7 , 8-дихлор-(дибензо)b, е(1,4-диоксепин), Н-Диэтил-7,8-дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин-11-ил)этиламин Xлopгидpaт-N-диэfил-7,8-дихлор-(дибензо)Ь,е(1,4-диоксепин- 1 1-Ш1)зтиламина. Пример 7. К-Диэтил-2-(дибензо )b,e(f, 4-диоксепин- 1 1-ил)зтиламин. Следуя методике примера 1 и исходя из 2-(2-оксифенил)тиобензойной . кислоты (т.пл. 178-180° мк), получают последовательно: -(дибензо)Ь,е(1,4-тиоксепин), который перегоняется при 160-164 °С при 0,05 мм рт. ст. Т.пл. 128-130 мк, 11-(Метоксикарбонилметилиден)-(дибензоЪ,е(1,4-тиоксепин), изомер А, т.пл. 126 + 130 мк (ацетонитрил), изомер Б, т.пл. 108-109® мк, (диизопропиловый эфир) 11-(Метоксикарбонилметил)-(дибензо)Ъ,е(1,4-тиоксепин) в виде маслянистого продукта, 11-(П-Толуолсульфонилоксиэтил)-(дибензо)Ь,е(1,4-тиоксепин), т.пл. 100-104 мк, //-Диэтил-2-(дибензо)Ь,е(1,4-тиоксепин-11-ил)этиламин, Хпоргидрат-К-диэтил-2-(дибензо)Ь,е(1,4-тиоксепин- , Н1-ил)этш1амина. Пример 8. d,l-4-Meтил-2-(дибензо) Ь,е(1 ,4-диоксепин)-11-ил)-этил-1-пиперазин и его фумарат. Исходя из tt -толуолсульфоната примера 1 стадии Д и 4-метил-пиперазина получают 1-4-метш1-2-(дибензо)Ь,е (1,4-диоксепи-11-ил-этил-1-пиперазин, который превращают в его фумарат. Т.пл.-205-208 ° мк (вода). Пример 10. Аналогично получают следующие соединения, данные о которых приведены в табл. 1. Новые соединения формулы (1) облар ают психотропной активностью. Близкие им по структуре и по действию имипрамнн или диоксепин являются хорошо известными средствами против депрессии. Однако они обладают меньшей активностью, чем новые в опытах с тетрабеназином, электрошоками и агрессивностью при эквивалентной или большей токсичности. Кроме того, они вызьшают седативный эффект у мы131110 мг/кг, тогд шн начиная с дозы от как новые c.oe ннeния не оказывают микакого влияния на двигательную активность до дозы 20 мг/кг. Ниже приводится биологическая активность новых соединений, а также .сопоставительные данные по свойствам с известными препаратами, описанными вьше, которые даны в табл. 2, Фармакологическое изучение соединений согласно изобретению. Тест ко1 вульсий электрооюком. Активность соединений согласно изобретению демонстрируется на партиях мышей. Мышей защищали против конвульсий, вызываемых электрошоком с помоп го доз, составляющих в зависимости от продуктов 1,5-10 мг/кг интраперитонеально (1Р) (э зфективная доза, снижающая на 50% число конвуль сии), В тех же условиях дикалийхлоразепат вызывает тот же защитньй эффект в дозе 7 мг/кг. Подавление агрессивности. Этот тест осутцествляется на крысах и Mbmiax, предварительно подвергнутых ампутации обонятельных луковиц ивьщеленных по известному методу. При дозах 10 и 20 кг/кг интрапери тонеально в виде водного раствора число агрессивных животных снижается соответственно на 35 и 80%. Подавляю щий агрессивность у животных эффект не сопровождается никаким вторичным эффектом, таким как гиперактивность или состояние депрессии. Антагонизм по отношению к тетрабеназину. Соединения согласно изобретению, введенные партиям по 10 мышей в доза 10 и 25 мг/кг подкожно, подавляют птоз век, вызианньй инъекцией тетрабеназина. Для большинства соединений подавление полное при дозе 25 мг/кг, для наиболее активных; доза 10 мг/кг подавляет птозд вызванный тетрабеназином. Активность соединений согласно изобретению в этом тесте, по крайней мере, в два раза выше активности Миансерина, взятого в качестве сравнительного средства. Потенциализация эффектов амфетамина. Интраперитонеальная инъекция 5 мг/кг амфетамина партиям мышей вызывает появление стереотипных движений. Соединения согласно изобретению, введенные перорально (РО) в дозах 10-25 мг/кг за 3 ч перед инъекцией амфетамина, потенциализуют появление и продолжительность таких движений. Этот потенциализующий эффект сравним в таковым имипрамина. Антагонизм гипотермии. Соединения согласно изобретению, введенные интраперитонельно или подкожно в дозе О, 1-25 мг/кг мьшш, антагонизируют гипотермию, вызванную инъекцией 2,5 мг/кг подкожно резерпина или 15 мг/кг подкожно апоморфина. Антикататоническая активность. Введенные путем инъекции в дозе 20-40 мг/кг интраперитонеально крысе соединения изобретения подавляют кататонию, вызванную прохлорперазином. Его действие аналогично вызываемого амитриптилину. Определение острой токсичности. Соединения согласно изобретению вводят интраперитонеально в виде водного раствора в дозах, возрастающих от 20 до 200 мг/кг, партиям по 10 мышей (штамм Swiss) весом около 20 г. Животных наблюдают 8 дней. Подсчитывают число погибших, если они имеются. Средняя летальная доза рассчитывается графически по методу Teinter и Miller. Она изменяется в зависимости от соединений от 80 до 100 мг/кг, Перорально составляет 250-500 мк/кг для мыши и для некоторых соединений более 500 мг/кг для крысы.

Таблица2