Способ получения кристаллического (4,5,6R,8R)метилового эфира 9-оксо-11 @ ,15 @ -Дигидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13/Е/-триеновой кислоты Советский патент 1987 года по МПК C07C177/00 

Изобретение относится к способу получения (4,5,6К,8К)метилового эфира 9-ОКСО-1 Id, 1 5с(-дигидрокси-1 6-фе- нокси-17,18,19,20-тетранорпроста-4, 5, 13 (Е)-триеновой кислоты в кристаллической форме формулы

О (I)

обладающего способностью ингибиро- вать кислотную желудочную секрецию.

Цель Р зобретения - получение нового специфического стереоизомера форь1улы (I), обладаюп;его преимуществами в физикохимических и фармакологических свойствах перед известным идентичным соединением, находящимся в виде смеси изомеров.

Пример 1, Кристаллический (4э5,6R,8R)метиловый эфир 9-оксо- -1 lot, 1 5с дигидрокси-1 б- фенокси 1 7 , 18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)- триеновой кислоты.

Приблизительно 500 мг (4,5,6R,8R) метилового эфира 9-оксо- Id-, 1 гидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-тет- ранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты в виде масла выдерживают при , причем маслообразное вещество спонтанно кристаллизуется. Образец (50 мг) твердого .материала ют с помощью испарительной хроматографии, затем кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллов в виде игл с т. пл, 71°С.

Пример 2. Кристаллический (4, 5, бR,8R)мeтилoвый эфир 9-оксо-11с 15(1-дигидрокси-16-фенокси-17,18,19, 20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триено- вой кислоты.

Приблизительно 400 мг (4,5,6R,8R) метилового эфира 9-оксо-1 , 5с -ди - гидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-тет- ранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кис- лоты в виде масла вьщерживают при 0°С, причем маслообразное вещество спонтанно кристаллизуется. Образец (50 мг) твердого материала очищают с помощью испарительной хроматографии, затем кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан с получением кристаллов в виде игл с т. пл. 71 ,5 С.

Пример 3. Биологическая активность (4,5,6R,8R)метилового эфира 9-ОКСО-11о(, 1 5с1-дигидрокси- 6-фенок0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

си-17,18,19,20-тетранорпроста-4,5, I3(Е)-триеновой кислоты (анализ вызванной гистамином кислотной желудочной секреции),

В испытании были использованы самцы крысы Sprague-Dawley (Hilltop)ш Животные имели кольцевой пластиковый воротничок, застегнутый вокруг их шеи для того, чтобы предотвратить от доступа к пище или фекалиям : гарантировать пустой желудок в течение 48 ч голодания. Пелевое соединение было применено орально с помощью желудочного зонда в течение утреннего эксперимента за 30 мин до хирургического вмешательства. В течение этой процедуры животные были анестезированы эфиром и одну лигатуру поместили на двенадцатиперстную кишку, примьпсающую к пилорусному сфинктеру, ,а другую поместили на пищевод после гортани. Брюшная полость была закрыта скобками и одной дозой подкожно ввели 40 мг/кг дифосфата гистамина (изучение стимулированной кислотной желудочной секреции вели в течение 3 ч). Через 3 ч крысы были умерщвле- ны, желудочный сок выделен из желудка и его объем измерен. Аликвоту сока титровали 0,02 н. гидроокисью натрия до рН 7,OtO,l в конечной точке на рН-метре. Кислотность желудочной секреции рассчитывали как милли-экви- валенты на 100 г живого веса. Обработанные группы статистически сравнивали с контрольной. В этом испытании (4,5,6R,8R)мeтилoвый эфир 9-оксо-11о1, 5Ы.-дигидрокси-1 6-фенокси-17,18,19, 20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триено- вой кислоты, использованный при дозах от 0,5 до 4 мкг/кг, имел экстраполированную EDj c 6 мкг/кг.

Пример 4. Токсичность (4,5, 6R,8R)MeTHnoBoro эфира 9-oKco- ld, 15с -дигидрокси-1 6-фенокси-17,18,19, 20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триено- вой кислоты.

(4,5,6R,8R)мeтилoвый эфир 9-оксо- -1 1с, 1 5с1-дигидрокси-16-фенокси-1 7, 18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)- триеновой кислоты вводили внутрибрю- шинно .самцам мыши (Sim(ICR)FBR) при дозах от 0,125 до 0,5 мг/кг. При этих дозах не была отмечена смертность испытуемых животных.

Предлагаемое соединение по сравнению с известным обладает большей стабильностью.

3

Приложенные сравнительные данные по стабильности соединений показывают, что при хранении образцов обоих соединений при 45°С в течение 4 недель от соединения (4,5,6К,8К)мети- лового эфира 9 оксо-Пс1,15Ы-дигидро си-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор- проста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты согласно изобретению осталось 96,2% в то время как от соединения (dl) метилового эфира 9-оксо-1 Id, 1 5о1.-ди- гидрокси-16-фенокси-17,18,19,20-тет ранорпроста-4,5-13(Е)-триеновой кислоты осталось лишь 73,5%. При хранении двух образцов при 40°С и относительной влажности 40% от соединения (4,5,6R,8R)метилового эфира 9-оксо- -1 IcS 1 5 -дигидрокси-16-фенокси-17,1 I9,20 тетранорпроста-4,5,I3(Е)-триеновой кислоты по истечении 47 сут осталось 97,8%, в то время как по истечении лишь 33 сут от соединения (dl) метилового эфира 9-оксо-Пс -, 15с -дигидрокси-16-фенокси-17,18,19, 20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты осталось только 61,, При повышении относительной влажно с ти в указанном испытании до 79,5%, сохраняя при этом температуру 40°С, от соединения (4,5,6К,8К)метилового эфира 9-ОКСО-1 IdL, 15с1-дигидрокси-1 6- фенокси-17,18,19,20-тетранорпроста- -4,5,13(Е)-триеновой кислоты по истечении 47 сут осталось 95,3%, в то время как от соединения (dl) метилового эфира 9-ОКСО-1 Ш, 1 5о --дигид рокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетра- норпроста-4,5,13(Е)-триеновой кисло по истечении лишь 33 сут осталось только 52,9%.

Сравнительные данные по стабильности.

(4,5,6К,8Е)метиловый эфир 9-оксо- -1 1с., 15(-дигидрокси-16-фенокси- 7,18 19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты (соединение 1) и (dl) метиловый эфир 9-оксо-1 let, 15сЬ-дигид- рокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетра- норпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты (соединение 2) хранили при 5°С

в течение 4 недель . Оба образ

ца защищали от воздествия еве- - та . По истечении 4 недель образцы исследовали с помощью ИХВД с получениемм следующих результатов табл. 1 .

4 Т

а б л и ц а I

100 100

96,2 73,5

При хранении соединений 1 и 2 при относительной влажности 40 и 79,5% соответственно получили следующие ре зультаты (табл. 2).

Таблица 2

25

Относительная Оставшееся количество влажность, % при хранении при ,

40

45

50

55

Сравнительное испытание по биологической активности соединений 1 и 2

В испытании были использованы 10 самцов крыс Sprague-Dawley (Hilltop) . Животные имели кольцевой пластиковый воротничок, застегнутый вокруг их шеи для того, чтобы предотвратить от доступа к пище или фекалиям и гарантировать пустой желудок в течение 48 ч голодания. Испытуемое соединение было применено орально с помощью желудочного зонда в течение утреннего эксперимента за 30 мин до хирургического вмешательства. В течение этой процедуры животные были анестезированы эфиром и одну лигатуру поместили на двенадцатиперстную кишку, примыкающую к пилорусному сфинктеру, а другую поместили на п ищевод после гортани.

5 . I

Бркшная полость была закрыта скобками и одной дозой подкожно ввели диФосфат гистамина (40 мг/кг). Изучение стимулированной кислотной желудочной секреции вели в течение 3 ч после чего крысы были умерщвлены, желудочный сок вьщелен из желудка и его измерен. Аликвоту титровали 0,02 н, гидроокисью натрия до рН 7,010,1 в конечной точке на рН- метре. Кислотность желудочной секреции рассчитывали как милли-эквива- Ленты на 100 г живого веса, В этом испытании (А,5,6R,8R)метиловый эфир 9-ОКСО-1 Id, 15с -дигидpoкcи-16-фeнoк- cи- 17,18,19,2р-тетранорпроста-4,5, 3(Е)-триеновой кислоты, использован ной при дозах от 0,5 до 4,0 мкг/кг, оказался эффективным ингибитором кис лотной желудочной секреции при дозе 0,5 мкг/кг, а (ё1)метиловый эфир 9- оксо-1 1с«., 1 5с -дигидрокси-16-фенокси- 7,18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)

3569596

триеновой KHcnofbi, использованной при дозах от 4,0 до 16 мкг/кг, оказался эффективным ингибитором кислотной желудочной секреции при дозе

, 16 мкг/кг.

Формула изобретения

10

Способ получения кристаллического (4,5,6К,8Я)метилового эфира 9-оксо- -1 Id, 15с.-дигидрокси- 1 6-фенокси-17, 18, 19 ,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты формулы (I)

Г.

20

отличающийся тем, что маслообразный целевой продукт охлаждают при температуре (-20)-0°С,

Способ получения кристаллического (4,5,6К,8Я)метилового эфира 9-оксо- -1 Id, 15с.-дигидрокси- 1 6-фенокси-17, 18, 19 ,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты формулы (I)

отличающийся тем, что маслообразный целевой продукт охлаждают при температуре (-20)-0°С,

Изобретение относится к производному класса простагландинов, в частности к получению кристаллического (4,5,6R,8R)метилового эфира-9-ок- со-1 1 d, 15сА.-дигидрокси-16-фенокси-17, 18,19,20-тетранорпроста-4,5,13(Е)- триеновой кислоты (ЭК), обладающего способностью ингибировать кислотную желудочную секрецию. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение ЭК ведут охлаждением маслообразного (4,5,6К,8К)мети- лового эфира 9-ОКСО-1 Id-, 15с1-дигид- рокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетра- норпроста-4,5,13(Е)-триеновой кислоты до температуры от -20 до 0°С. Кристаллический ЭК обладает большей стабильностью (96,2%) при хранении при 45°С в течение 4 недель и более эффективен как ингибитор кислотной желудочной секреции при дозе 0,5 мкг/кг, 2 табл. i СО со ел О5 СП СО см