Способ получения оптически чистого моногидрата S-(-)-1-пропил-2 @ ,6 @ -пипеколоксилидид гидрохлорида Советский патент 1990 года по МПК C07D211/60 A61K31/452 A61P23/02 C07D211/14 C07D211/32 

Изобретение относится к получению нового гетероциклического соединения, в частности оптически чистого моногидрата 8-(-)-1-пропил-2 ,6 -пипеколоксилидид гидрохлорида формулы I

снг н

{ Ш-С--ХО НС1 Н °

снг о н

ЧН7

обладающего высокой местно-анестезирующей активностью.

Цель изобретения - создание способа получения чистого соединения, обладающего высокой анестезирующей активностью, а также стабильного при хранении.

Пример 1. Получение моногидрата S-(-)-1-пропил-2 ,6 -пипеколок- силида гидрохлорида.

82 г гидрохлорида 5-(-)-1-пропил- -2 ,2 -пипеколоксилидида, полученного по известному способу, содержащего 10% R-(+)-зеркального изомера растворяют в 85 мл воды, после чего добавляют ацетон, нагретый до температуры кипения до окончательного объема 850 мл.

СП

со

Јь СП

ел

с

Раствор фильтруют и оставляют стоять для кристаллизации. Эта первая кристаллизация дает 71,7 г. Другую кристаллизацию проводят путем растворения полученного продукта в 72 мл воды, после этого в кипящем ацетоне, добавляемом до окончательного объема 750мл, раствор фильтруют и оставляют для кристаллизации. Окончательный выход составил 62,3 г (76%) оптически чисто- го (99,5%) продукта, содержащего 5,4 - 5,6 % воды, являющегося моногидратом 3(-)-1-пропил-2 ,6 -пипеколок- силидида гидрохлорида, плавящегося в пределах 266-267,5°С.

Оптически чистый новый (Sr(-)-) энантиомер определялся посредством жидкостной хроматографии на хиральной колонке (Enatio Рас®) . Результаты приведены на прилагаемой хроматограмме рацемического соединения (слева) н. энантиомерного соединения (справа). Энантиомерное соединение содержит 0,2% (К)-(+)-энантиомера.

(S-(-)-) - изомер является средством для анестезии со значительно более длительным сроком действия по сравнению с рацематом и соответствующим R-(+)-зеркальным изомером. Cor- ласно способу по WO 85/00599 получают оптически чистое соединение, содержащее около 10% (R)-(+)-зеркального изомера и лишь 80% S-(-)-изомера, в то время как по данному способу содержа- ние (R)-(+)-изомера достигает только 0,2%, что говорит о высокой степени чистоты (S-(-)-)-изомера.

Дополнительное преимущество моногидрата 5-(-)-пропил-2 ,6 -пипеколок-

силидид гидрохлорида состоит в том, что это соединение весьма устойчиво и не затрагивается при высушивании в эксикаторе над хлоридом кальция при комнатной температуре и остаточном давлении 0,5 мм рт.ст. Лишь при нагревании соединения при 75°С 16 ч при прочих равных условиях происходит удаление кристаллизационной воды. Не было отмечено никакого дальнейшего изменения соединения.

Формула

и з

обретения

Способ получения оптически чистого моногидрата 8-(-)-1-пропил-2 ,б - -пипеколоксилидид гидрохлорида формулы

сн,

н

{C NH-C--Y3 HCl-H20

СН3 О N

С3Н7

Отличающийся тем, что S- (-)-1-пропил-2 ,6;-пипеколоксилидид гидрохлорида растворяют в массовом количестве воды, равном массе исходного S-(-)-1-пропил-2,6-пкпеколокси- лидида гидрохлорида, добавляют ацетон, нагретый до температуры от 45° до его т.кип., в объеме, в 10 раз превосходящем объем добавляемой воды раствор фильтруют, выделяют продукт, который затем подвергают еще один ра указанной процедуре очистки с получением целевого продукта, содержащего по массе менее 0,5% соответствующего R-(+) энантиомера.

-, 6,26 ц-(+)-Пропил-2.б -пипеколокси/шд

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению оптически чистого моногидрата S-(-)-1-пропил-2 Ъ,6 ,-пипеколоксилидил гидрохлорида, обладающего высокой местно-анестезирующей активностью. Цель - получение нового соединения новым способом. Получение ведут растворением S-(-)-1-пропил-2 Ъ,6 Ъ-пипеколоксилидид гидрохлорида в массовом количестве воды, равном массе исходного продукта, добавлением ацетона, нагретого до температуры от 45°С, до его точки кипения в объеме, в 10 раз превосходящем объем добавляемой воды. Раствор фильтруют, выделяют продукт, который затем подвергают еще один раз указанной процедуре очистки с получением целевого продукта, содержащего по массе менее 0,5% соответствующего R-(+)энантиомера. 1 ил.

S -(-) - 1-Пропил-2 , б -пипеколоксимд

-8,Z9

К-(+)-.1-Пропил-2(б -гшпеколокси/шд

5 - (- -/- Пропи/j -2( б -пипеколокси/шд