Способ получения производных пиридазинона или их водорастворимых солей с фармацевтически приемлемой кислотой Советский патент 1987 года по МПК C07D237/14 A61K31/501 A61P9/04 

13

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридазинона обшей формулы

RI (I)

А-;ын- /Л-Ч о

TS-N

ii

где А - 4-пиридил или 2-пиримидил;

R, и Rj - независимо друг от друга - атом водорода или С -алкил;

пунктирная линия - одинарная или двойная связь,

или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой, которые обладают кар- диотонической активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получе- ние соединений, обладающих более высокой кардиотонической активностью по сравнению с известными производными 3(2Н)-пиридазинона.

Пример 1. (4 -Пиридил) аминофенил -4,5-дигидро-З(2Н)-пирида- зинон.

3,89 г хлористоводородного 4-бром- пиридина и 3,78 г 6-(4-аминофенил)- 4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинона раст- воряют в 50 мл N,N-димeтилфopмaмидa и нагревают 2 ч при 105 С в токе газообразного азота. Реакционную смесь выливают в 800 мл воды, содержащей 2,12 г карбоната натрия, отфильтровы- вают осажденные кристаллы, промьшают водой и сушат при пониженном давлении получают 4,28 г (70,7%) целевого продукта. Полоса поглощения в ИК-спектре (КВг) при 1642 . Молекулярная масса, определенная с помощью масс- спектроскопии, М 266.

Полученное основание растворяют в метиловом спирте при нагревании, добавляют этанол, насыщенный НС1 и сер- ным эфиром осаждают хлористоводородную соль полученного основания.

П р и м е р 2. 6- 4-(2 -Пиримиди- нил) аминофенил -4,5-дигидро-З (2Н) пи- ридазинон.

Смесь, состоящую из 2 г 6-(4-ами- нофенил)-4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинона и 1,22 г 2-хлорпиримидина нагревают с обратным холодильником в 10мл диметилформамида в течение 4 ч и ох- лаждают для осаждения кристаллического вещества. Осажденное кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают диметилформамидом и тетрагидро0

5

41

ь

0

25

30 35 40

45

50

55

62

фураном, сушат и получают 1,2 г (42,5%) целевого продукта. Полоса поглощения в ИК-спектре (КВг) при 1670 см- .

П р и м е р 3. (4 -Пиридил) аминофенил -4-метил-4,5-дигидро-З(2Н)- пиридазинона гидрохлорид.

1,02 г 6-(4-аминофенил)-4-метил- 4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинона растворяют в 5 мл N-метилпирролидона, в этот раствор добавляют 0,35 мл три- этиламина, нагревают до 90 С, добавляют 0,75 г хлористоводородного 4- хлорпиридина и продолжают нагревание в течение 2 ч при . Реакционную смесь охлаждают на льду и добавляют 50 мл ацетона. Осажденное кристаллическое вещество отфильтровывают и растворяют в 50 мл воды. Водный раствор доводят примерно до рН 9 при помощи 1 н. раствора NaOH. Осажденное кристаллическое вещество собирают посредством декантации и промывают смесью ацетона и н-гексана. Полученный кристаллический продукт растворяют в 10 мл ДМФА и хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюентов хлороформа и метанола. Фракцию продукта концентрируют и сушат, твердый остаток растворяют в этаноле и смешивают с 1 н. раствором НС1 в этаноле и пол5Д1ают хлористоводородную соль, которую осаждают добавлением бензола, гексана и этилаце- тата, отфильтровывают, сушат и получают 0,98 г (61,8%) гидрохлорида, т.пл. 24.1-244°С.

П р им ер 4. 6- 4- (4 -Пиридил) аминофеншт -5-метил-4,5-дигидро-З(2Н)- пиридазинона гидрохлорид.

0,81 г 6-(4-аминофенил)-5-метш1- 4,5-дигидро-З(2Н)пиридазинона растворяют в 4 мл N-метилпирролидона, смешивают с 0,28 мл триэтиламина, а затем нагревают до 90°С. Добавляют 0,60 г хлористоводородного 4-хлорпи- ридина и продолжают нагревание в течение 2 ч при 90 С. Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане и смешивают с 50 мл ацетона для осаждения кристаллического вещества. Кристаллическое вещество растворяют в воде и подщелачивают 1 н. раствором NaOH до выпадения осадка, которьй хроматографируют на силикагеле с использованием смеси хлороформа и метанола. Нужные фракции концентрируют, сушат и переводят в хлористоводородную соль, как

3

описано в примере I, получают 0,863 г (68,3%) гидрохлорида, т.пл. 249- 252°С.

П р и м е р 5. (4 -Пиридил) аминофенил -3 (2Н) -пиридазинона гидрохлорид.

Смесь, состоящую из 2,33 г хлористоводородного 4-бромпиридина и I,87 г 6-(4-аминофенил)-3(2Н)-пиридазинона, подвергают взаимодействию в 30 мл N,N-димeтилфopмaмидa в течение 4 ч при 110 С Б токе газообразного азота

После охлаждения реакционной смеси в нее добавляют 75 мл воды. Реак- ционную смесь нейтрализуют при помощи 2 н. раствора гидроокиси натрия с последующей фильтрацией осажденного кристаллического вещества. Сырое криталлическое вещество перекристаллизо вьшают из смеси этанола и воды, тщательно очищают посредством хроматогрфии на силикагеле с целью удаления следов загрязняющих примесей, нужные фракции концентрируют, сушат и пере- водят в хлористоводородную соль, как описано в прршере 1, получают 0,23 г гидрохлорида. Полоса поглощения в ИК-спектре (КВг) при 1650 .

П р и м е р 6. Смесь 2,5 г 4-хлор пиридина гидрохлорида и 3,15 г 6-(4- аминофенил)4,5-дигидро-З(2Н)-пиридазинона подвергают взаимодействию в течение 7 ч при 60°С. Затем смесь охлаждают, добавляют 200 мл ацетона и перемешивают на ледяной бане до выпадения кристаллов. Вьшавшие кристаллы фильтруют, сушат, получают 3,49 г 6- 4-(4 -пиридил)аминофенил -4,5-дигидро-З (2Н)-пиридазинона гидрохлори- да (идентифицировано как соединение примера 1).

Фармакологические и токсикологические исследования новых производных пиридазинана 1 на их пригодность в качестве сердечных средств вьтол- нены с применением следующих методов

Влияние на сокращение препарата вьщеленной папиллярной мьш1цы с перекрестным кровообращением у собаки.

Препарат вьщеленной папиллярной мыщцы с перекрестным кровообращением у собаки готовили в соответствии с методом Эндо и Хатпиното (Американ джорнал ов физиолоджи, 1970, 218, 1459-1463). Воздействие соединения измеряли посредством внутриартериаль ного впрыскивания соединения, растворенного в растворителе, в папиллярную

5 о 5

О 0

g

Q

5

5

164

мышцу с целью определения его влияния на сокращение папиллярной мьппцы. Степень увеличения сокращения папиллярной мыщцы показана в табл.1.

Влияние на сокращение выделенного левого предсердия у морской свинки.

Левое предсердие вьщеляли у самца морской свинки с весом тела 200 - 300 г вскоре после нанесения удара в заднюю часть его головы. Отверстие митрального клапана сердца закрепляли у основания ванны для органов, заполненной 30 мл раствора Кребса-Хен- селейта с температурой 35 С. Через раствор Кребса-Хенселейта в ванне для органов пропускали газовую смесь, содержащую 95% 0 и 5% СО. Изометрическое напряжение измеряли посредством присоединения левого предсердия к датчику с помощью нити. Предсердию бьшо сообщено напряжение покоя, равное 0,5 г, после чего его возбуждали с помощью прямоугольных импульсов длительностью 1 мс и напряжения, в 1,5 раза превьшающего пороговое значение при частоте 2 Гц, с использованием биполярных платиновых электродов.

После стабилизации предсердия в течение 30 мин с момента его приготовления в ванну для органов добавляли исследуемое соединение в растворителе с целью измерения его действия. Степень увеличения сокращения левого предсердия показана в табл.1.

Влияние на сокращение миокарда у анестезированных собак.

Использовали самцов и самок нечистокровных собак с весом тела 8-15 ,кг. Собаку анестезировали посредством внутривенной инъекции пентабарбнтала натрия в расчете 30 мг/кг веса тела и создавали у нее искусственное дыхание. У собаки вскрывали грудную клетку между четвертым и пятым ребром, которое вьтиливали. Перикардий надрезали с целью обнажения сердца. Кровоток через аорту, который измеряли с помощью электромагнитного расходомера крови, датчик которого прикрепляли к восходящей части дуги аорты, использовали в качестве приблизительного индекса работы сердца (СО). Давление в левом желудочке (LVP) измеряли с помощью катетерного датчика давления Миллера, а первое производное LVP (спад/наполнение) измеряли при помощи дифференциатора. Сокращение

S1

мьппцы правого желудочка измеряли с помощью тензодатчика, прикрепленного К стенке. Кровяное давление во всем организме измеряли у левой бедреннрй артерии. Частоту сердцебиений измеряли с помощью электрокардиограммы (отведение II) и кардиотахометра; Раствор соединения вводили внутривенно через левую бедренную вену. .

Максимальное значение спада (наполнение/спад), максимальное наполнение и степень увеличения сокращения мьш- цы правого желудочка и работы сердца показаны в табл.1.

Острая токсичность.

Острая токсичность (LDjo) в внутривенного введения и введения через рот у самцов мышей определяли по методу Ричфилда и Вилкоксона (Джорнал ов фармаколоджи энд экспериментал те- рапетикс, 1949, 96, 99-113). Результат показан в табл.1.

В табл.2 приведены данные кардио- тонической активности для известных соединений ряда пиридазинона II в сравнении с предлагаемым соединени- . ем I.

Из табл. 2 видно, что предлагаемые соединения I обладают преимуществами по сравнению с известными пиридазино- нами и могут быть использованы в медицине.

Формула изобретения

Способ получения производных пиридазинона общей формуль

A--NH- /

N- INT

н

где А - 4-пиридил или 2-пиримидил;

R, и

гнезависимо друг от друга водород или С -П -алкил; пунктирная линия - одинарная или двойная связь,

или их водорастворимых солей с фармацевтически приемлемой кислотой, отличающийся тем, что соединение общей формулы

RI Р

1

где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

А - X, где X - галоген;

А имеет указанные значения, в среде полярного растворителя при температуре от 60 С др температуры кипения реакционной среды и вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде водорастворимой соли с фармацевтически приемлемой кислотой. Приоритет по признакам:

14.12.83- при А - 4-пиридил и 2- пиримидил;

R, и .Ri - водород; - одинарная связь.

16.03.84- при А - 4-пиридш1;

и RI водород;двойная

связь.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способу получения производных пири- дазинона (ПД) или их водорастворимых солей с фармацевтически приемлемой кислотой, которые обладают кардиото- нической активностью и могут найти применение в медицине. Синтез произ- водных ПД общей формулы A-NH-C H -C N - NH-C(0)-C Rj - С R,, где A - 4-пиридил или 2-пиримидил; R, и Rj - независимо друг от друга Hj или С,-Су- алкил, пунктирная линия - одинарная или двойная связь, или их солей ведут и А-Х и соединения формулы Ы, - NH-C(0)-C R,, где R,, P.2 A указано выше; X - галоген, в среде полярного растворителя при температуре от 60 С до кипения реакционной среды. Вьщеляют целевой продукт в свободном виде или в виде водорастворимой соли с фармацевтически приемлемой кислотой. Новые СПД проявляют активность в дозе 0,01-0,03 мг/кг при токсичности LBjo 97 мг/кг (внутривенно) и 341 мг/кг (через рот). 2 табл. i W to 4:: 05 CN

Таблица 1

97

341

ANH - 1-имидазолил; R, и

0,03

Продолжение табл.1

32

«

одинарная связь

двойная связь

Соль, например, гидрохлорид растворимый в воде, дающий возможность для.назначений Соединения не образуют водорастворимых солей. Кардиотоническая активность при тех же дозах много ниже, чем у предлагаемый соединений.

J, jj VХотя соединение растворимо в подкисленно§ воде, Кардиотоническая активность много ниже, чем у предлагаемых соединений

1342416

10 Продолжение табл. 2

57

87

3

15

40

78

«

л