Способ получения гетероциклических производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты Советский патент 1987 года по МПК C07D401/06 C07D239/36 

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических производных общей,формулы

,

Hjl 1 (I)

n

где X - пиримидиновое кольцо, связан-JO мое в положениях 2 и 4, или пиридиновое кольцо;

А - тетраметиленовый или триметиленовый радикал,

или их фармацевтически приемлемых 15 аддитивных солей кислоты - биологи- чески активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения новых гетероциклических производ- 20 ных, являющихся антагонистами гист- амина Н-2, обладающих более высокой способностью ингибировать секрецию желудочного сока.

П р и м е р .1 . Смесь 22;,2 г этил- 25 формиата,i5,3г этилпропионата, 1 мл этанола, 15 г гидрида натрия (50 мас.%-ной дисперсии в минеральном масле и 300 мл эфира пере- мешивают при комнатной температуре 30 в течение 18 ч. Осадок отфильтровьша- ют и растворяют в 150 мл метанола, полученньй раствор обрабатьшают -{2-L2-(2,2,2-трифторэтш1) гуаниди- но пирид-6-ш1тио}-бутанамидин гидро- 35 хлоридом (38г). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, затем упаривают досуха и полученный остаток распределяют между эфиром и водой. Водную 40 фазу Аодкисляют до рН 1 и промьшают эфиром, а затем нейтрализуют насыщенным водным раствором NaHCO. Полученный осадок отделяют, растворяют в метаноле, раствор подкисляют эфир- 45 ным раствором НС, а выпавший в оса-док гидрохлорид отделяют и перекрис- таллизовывают из метанола, получают 4-окси-5-метил-2-(3-((2,2,2- трифторэтшт)гуанидино пирид-6-ил- 50 тио пропил)пиримидингидрохлорид, т.пл.244-246°С (с разложением).

Исходный материал можно получить следующим образом: 40 г 2-амино-6- бромопиридина добавляют краствору 55 бензилмеркаптана (83,7 мл) и раствору из 16,4 г натрия в EtOH и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 72 ч. Эту смесь

упаривают досуха, остаток перемешивают со смесью I,4 л воды и 700 мл EtOH и подкисляют до рН I концентрированной водной соляной кислотой. Выпавшую в осадок твердую часть отделяют, получают 30 г 2-амино-6- бензилтиопиридингидрохлорида, т.пл. 189-191 С.

К раствору 2-амино-6-бензилтио- пиридингидрохлорида (47,2 г) в жидком NH (700 мл) при перемешивании добавляют 17,0 г Na небольшими порциями. Затем добавляют 21,9 г НСЕ, после чего полученную смесь упаривают досуха. Остаток растворяют в смеси RtOH (100 мл) и Н О (100 мл) и полученную смесь обрабатывают

4-бромобутиронитрилом (23 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор упариваю досуха, остаток разделяют между 2 н.водным НСЕ и эфиром. Водную фазу подщелачивают 10 н. водным NaOH и экстрагируют EtOAc. Экстракт сушат над NaSO и упаривают досуха, получают 4-(2-аминопирид-6-илти бутиронитрил (36,1 г), который ис- пользуйэт без дополнительной очистки.

Раствор 4-(2-аминопирид-6-илтио) бутиронитрила (36 г) и 2,2,2-три- фтороэтилизотиоцианата (22 мл) в ац тонитриле (100 мл) оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Кристаллический осадок собирают, промывают холодным EtOH, получают 4-{2- 3-(2,2,2-трифторэтил)тиоуреидо пирид-6-илтио|-бутиронитрил, т.пл. 131-133°С.

Смесь 29 г 4-{2- З-(2,2,2-трифторэтил)-тиоуреидо пирид-б-илтио -бу- тиронитрила, желтой окиси ртути (29 г) и 100 мл насыщенного раствора аммиака в EtOH перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч затем отфильтровывают. Полученный фильтрат упаривают досуха, остаток тщательно растирают с петролейным эфиром (т.кип.60-80 С),собирают, получают .24 г 4-((2,2,2-трифторэтил ) -гуанидино пирид-6-илтио}-бути- рсчитрила, т.пл.89-91 С.

Раствор 36,5 г 4-12- 2-(2,2,2-трифторэтил) гуанидино пирид-6-Ш1Тио}- бутиронитрила в 150 мл хлороформа и 150 мл метанола насыщают газообразным НСЕ при , а затем выдерживают при 0°С в течение 72 ч. Полученную смесь упаривают досуха, а полученный остаток разделяют между водными поташом и хлороформом. Водную фазу экстрагируют дважды хлороформом и объединенные экстракты сушат и упаривают досуха. Раствор остатка в метаноле (200 млJ обраба- тьшают NH.C2 (8,6 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч, а затем . упаривают досуха. Остаток тщательно растирают с ацетонитрилом и нераст- воримый материал собирают, получают 38 г 4-{2- 2-(2,2,2-трифторэтил гуаперемешивают в течение 18 ч с 200 мл метанола, содержащего хлористый аммоний (26,4 г). Затем полученную смесь отфильтровывают и 5 полученный фильтрат упаривают досух Остаток нагревают при кипячении с обратным холодильником в этаноле (250 мл), содержащем тризтиламин (285 мл) и 106 г 2-хлороакрилонит- рила. Спустя 2 ч смесь охлаждают, дрбавляют 1 л воды и устанавливают рН 4 с помощью уксусной кислоты. За тем водную смесь обрабатывают древе Hbw углем, отфильтровывают и Уюлунидино пирид-6-илтио}-бутанамидингид- 5 ченный фильтрат экстрагируют этил20

рохлорида, который используют без дополнительной очистки. Образец, охарактеризованный как дигидрохлорид, имеет т.пл.I18-120°С.

ЯМР-спектрограмма в dg DMCO: 8,0 (d, IH); 7,82 (); 7,2 (d,lH); 6,94 (dJH); 4,55 (ra,2H); 3,11 (t,2H)i 3,02 (t,2H); 2,17 (ra,2H); 1,98 (d, 3H), Выход 60%.

П p и M e p 2. Смесь 0,37 г этил- формиата, 0,6 г этилпропионата и 0,5 г гидрида натрия (50 мае.%-ной дисперсии в минеральном масле) кипятят в 15 мл эфира, содержащего EtOH (I каплю). Через 2 ч отфильт- ровьшают белый осадок в абсолютных условиях и кипятят далее с обратным холодильником с 0,76 г 5-{4-t2-(2, 2,2-трифтор6этил) . гуанидина пири- мид-2-ил}-валерамидингидрохлоридом в 10 мл метанола в течение 24 ч. Затем полученную смесь упаривают досуха и остаток делят между 20 мл разбавленной водной уксусной кислоты и 10 мл EtOAC, Водный слой отделяют и устанавливают рН 7 водным бикарбонатом натрия. Затем водную смесь экстрагируют этилацетатом (2x20 мл. Этилацетатные слои объединяют и упаривают досуха, остаток чистят с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, используя в качестве элюента смесь хлороформ:метанолсводный аммиак (уд,вес.0.88) при соотношении (по объему) 8:2:0,1. Соответствующий материал выделяют .с пластин, получают 0,1 г 4-окси-5- , - метил-2-(4-{4- 2-(2,2,2-трифторэтил) гуанидино пиримид-2-ил}-бутил пиримидина, т.пл. 210-212°С.

Исходный материал можно получить следующим образом,

73 г этил-5-циановалеримидата

25

30

35

40

45

50

55

ацетатом (300 мл), Отделяют водный слой и устанавливают рН 9 с помощью водной гидроокиси натрия. Водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 ,х 500 мл), Объединенные экстракты упаривают досуха и остаток пере- кристаллизовывают из ацетонитрила, получают 16 г 5-(4-аминрпиримид-2- ил)валеронитрила,

Смесь 30 г 5-(4-aминoпиpимид--i- ил)валеронитрила и 30 г 2,2,2-триф- тороэтилизотиоцианата в 50 мл ацето нитрила кипятят с обратным холодиль ником в течение 18 ч. Затем получен ную смесь упаривают досуха, а остаток растворяют в -HacbmieHHOM мета- нольном аммиаке. Полученный раствор перемешивают и добавляют к нему 48 окиси ртути. Спустя 2 ч смесь фильт руют через диатомитовую землю и фильт рат упаривают досуха. Остаток тщательно растирают с эфиром, твердый продукт отфильтровывают и получают 39 г 5-{4- 2-(2,2,2,-трифторэтш1) гуанидино пиримид-2-ил)валеронитрил

Раствор 39 г 5-{4- 2-(2,2,2-три- ;фторэтил) гуанидино пиримид-2-ил}- валеронитрила в смеси хлороформа (250 мл) И метанола (150 мл) охлажд ют до -10°С и насыщают газообразш 1М хлористым водородом. Полученную смесь оставляют при 0°С на бОхч, За тем упаривают досуха и добавляют к ней охлажденную до 5°С смесь карбоната калия (100 г) и 300 мл воды. Полученную массу экстрагируют хлоро формом (3x200 мл) и объединенные экстракты сушат над сульфатом магни и упаривают досуха. Остаток перемешивают в 150 мл метанола с 7 г хлористого аммония. Спустя 3ч смесь фильтруют и к маточнику добавляют 500 мл эфира, Бьтавший в осадок

995094

перемешивают в течение 18 ч с 200 мл метанола, содержащего хлористый аммоний (26,4 г). Затем полученную смесь отфильтровывают и 5 полученный фильтрат упаривают досуха. Остаток нагревают при кипячении с обратным холодильником в этаноле (250 мл), содержащем тризтиламин (285 мл) и 106 г 2-хлороакрилонит- рила. Спустя 2 ч смесь охлаждают, дрбавляют 1 л воды и устанавливают рН 4 с помощью уксусной кислоты. Затем водную смесь обрабатывают древес- Hbw углем, отфильтровывают и Уюлу 5 ченный фильтрат экстрагируют этил

ацетатом (300 мл), Отделяют водный слой и устанавливают рН 9 с помощью водной гидроокиси натрия. Водную смесь экстрагируют этилацетатом (2 ,х 500 мл), Объединенные экстракты упаривают досуха и остаток пере- кристаллизовывают из ацетонитрила, получают 16 г 5-(4-аминрпиримид-2- ил)валеронитрила,

Смесь 30 г 5-(4-aминoпиpимид--i- ил)валеронитрила и 30 г 2,2,2-триф- тороэтилизотиоцианата в 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем полученную смесь упаривают досуха, а оста ток растворяют в -HacbmieHHOM мета- нольном аммиаке. Полученный раствор перемешивают и добавляют к нему 48 г окиси ртути. Спустя 2 ч смесь фильт- руют через диатомитовую землю и фильтрат упаривают досуха. Остаток тщательно растирают с эфиром, твердый продукт отфильтровывают и получают 39 г 5-{4- 2-(2,2,2,-трифторэтш1) гуанидино пиримид-2-ил)валеронитрила,

Раствор 39 г 5-{4- 2-(2,2,2-три- ;фторэтил) гуанидино пиримид-2-ил}- валеронитрила в смеси хлороформа (250 мл) И метанола (150 мл) охлаждают до -10°С и насыщают газообразш 1М хлористым водородом. Полученную смесь оставляют при 0°С на бОхч, Затем упаривают досуха и добавляют к ней охлажденную до 5°С смесь карбоната калия (100 г) и 300 мл воды. Полученную массу экстрагируют хлороформом (3x200 мл) и объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток перемешивают в 150 мл метанола с 7 г хлористого аммония. Спустя 3ч смесь фильтруют и к маточнику добавляют 500 мл эфира, Бьтавший в осадок

продукт отфильтровывают, получают 30 г (2, 2,2-тpифтopэтил)гya- нидинo пиpимид-2-ил валерамидингидро хлорида, который используют без др- полнительной очистки.

ЯМР-спектрограмма в di DMCO: l,7(m, АН); 1,9(8, ЗН); 2,5(т,4Н); 4,l(q, 2Н); 6,5(d, Н); 7,7(8, 1Н); 8,0(широкий S, 3H);8,2(d, 1Н).

Проводят биологические испытаиия предлагаемых соедииеиий В ходе ами- нопириновых испытаний 4-окси-5-ме- тил-2-(3-{2-.2-(2,2,2-трифторэтил; гуанидиноЗпирид-6-илтио|пропил)пиримидин дигидрохлорид проявляет актив-

ность в концентрации 0.,005 мкм; 4- окси-5-метил-2-(4- з-(2-(2,2,2-три- фторэтил)гуанидиноЗпиримид-2-ил бу- тил)пиримидин - 0,0057 мкм. Известные соединения - антагонисты гиста- мина Н-2 (ци1-1етидин - тиотидин) проявляют активность в концентрации I,4 и 0,047 мкм соответственно.

Таким образом, соединения общей формулы I, полученные согласно предлагаемому способу, проявляют способность ингибировать секрецию желудочного сока в значительно меньших концентрациях, чем известные,при сохранении низкой токсичности.

Способ получения гетероциклических производных общей формулы СНп CF CHoNHГ х N ъс -к-а ,с-А- , н Y TjiHo н где X - пиримидиновое кольцо, связанное в положениях 2 и 4, или пир1адиновое кольцо; А - тетраметиленовый или тио- триметиленовый радикал, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, отличающийся тем, что соединение общей формулы CFsCH NH NH :C-14-t ,C-A-Cf , или его кислую аддитивную соль подвергают взаимодействию с этил-2- формилпропионатом в метаноле при кипячении с последующим вьщелением целевого продукта или в свободном виде, или в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты. СО ю со со ел о со см