Способ дегидрирования 3,4-дигидроизохинолина и его производных Советский патент 1961 года по МПК C07D217/00 

Известны способы дегидрирования 3,4-дигидрохинолинов, в том числе и ЗД-дигидропапаверина, с применением платиновых или палладиевых катализаторов, а также никеля Ренея. Однако палладий и плятина удобны для использования лишь в лабораторных масштабах, применение этих катализаторов в промышленности затруднено в связи с принадлежностью их к разряду драгоценных, дорогостояш,их продуктов и сложностью регенерации отработанных катализаторов. Применение никеля Ренея в промышленных условиях делает производство особо взрывоопасным из-за пирофорности катализатора и обильного выделе-, ния при реакции дегидрирования водорода, акклюдированного никелем в процессе его изготовления, а также из-за того, что дегидрирование в большинстве случаев проводят в среде горючих органических растворителей (тетралин, декалин, ксилол и др.).

Предлагаемый способ дегидрирования 3,4-дигидроизохинолина и его производных в присутствии ненирофорного никелевого катализатора имеет ряд преимуществ перед известными (меньшая стоимость и безопасность используемого катализатора, а также высокие выходы целевых продуктов). Способ состоит в том, что дегидрирование производится в присутствии непирофорного никелевого катализатора, причем реакция может производиться как в растворителе, например в декалине, так и без него. Непирофорный никелевый катализатор готовят разложением формиата никеля под слоем парафина. Катализатор негорюч, не требует особых условий хранения, стоек на воздухе, не содержит акклюдированного водорода и пригоден для дегидрирования различных производн-ых 3,4-дигидроизохинолина, что имеет особое значение для производства папаверина - препарата, являющегося одни.м из лучших спазмолитических средств.

Для осуществления способа дегидрируемое вещество и катализатор нагревают в токе углекислоты в течение нескольких часов. После видимого прекращения -выделения водорода катализатор отфильтровывают.

jNb 135083- 2 Фильтрат, в зависимости от природы иолучаемого соединения, обрабатывают известными приемами до получения очищенного конечного продукта.

Пример 1. И 3 о X и н о л и и. 3,2 г (0,0265 моля) 3,4-дигидроизохинолина и 0,32 г катализатора нагревают в токе углекислоты в теч :ние 4 часов при 200-210°. По прекращении видимого выделения водорода к реакционной массе прибавляют 20 мл бензола, катализатор отфильтровывают. Из бензольного раетвора продукт реакции извлекают 10%-ной соляной кислотой, кислый экстракт подщелачивают едки.м натром, и выделивщийся изохинолин экстрагируют бензоло1М. После удаления бензола остаток перегоняют в вакууме. Получают 2,2 г изохинолина. Выход 69%. Т. пл. пикрата 225-227.

Пример 2. И 3 о X и н о л и н. 5,15 г (0,042 моля) 3,4-дигидроизохииолина растворяют в 15 Л1л декалина, прибавляют 1,25 г катализатора, и смесь нагревают в токе углекислоты в течение 4 часов при 210-220° (баня). После обработки, как это описано в предыдущем примере, получают 4,7 г изохинолина, что соответствует выходу 91,3%. Т. пл. пикрата 225°.

Пример 3. 1-ф е н и л и 3 о X и н о л и н. 5,5 г (0,0268 моля) Ьфенил-3,4- дигидроизохинолина, 25 мл декалина и 0,55 г катализатора нагревают на масляной бане при 190-200° в токе углекислоты в течение 7 час. Катализатор отфильтровывают, и продукт реакции из декалинового раствора извлекают 5%-ной соляной кислотой. Из кислого раствора 1-фенилизохинолин выделяют нейтрализацией аммиаком. Продукт для очистки трижды перекристаллизовывают ил водного спирта. Получают 4 г 1-фенилизохинолина, или 73%. Т. пл. пикрата 165-166°.

Пример 4. 1-6 е на и л и 3 о X ин о л и н.. 4,1 г (0,0185 моля) 1-бензил-3,4-дигидроизохи 1олина растворяют в 15 мл декалина, прибавляют 0,41 г катализатора и смесь нагревают при 180-190° в токе углекислоты. Выделение водорода прекращается через 6 часов. 1-бензилизохинолин выделяют, как в примере 3. Выход 3,1 г, или 76%. Т. пл. пикрата 182-184°.

Пример 5. Папаверин (основание). 5 г (0,0146 моля) 3,4-дигидропапаверина и 1 г катализатора нагревают в токе углекислоты в течение 3/2 часов, за это время видимое выделение водорода прекращается. После охлаждения к реакционной массе прибавляют 20 мл спирта, смесь нагревают и отфильтровывают от катализатора. При охлаждении спиртового раствора выделяют основное (3,8 г) количество основания папаверина, из маточника путем его частичного запаривания выделяют дополнительно еще 1 г основания папаверипа. Общий выход 4,8 г, или 96% от теоретического. Т. пл. 142-144°

Основание папаверина превращают в хлоргидрат, который после перекристаллизации из воды имеет т. пл. 219°, что соответствует требованиям Госфармакопеп.

Пример 6. П а п а в е р и н (основание). 7,7 г (0,02 моля) 3,4-дигидропапаверин-З-карбоноБОЙ кислоты с т. пл. 132-134° смещивают с 25 мл декалина и смесь нагревают при 150-160° до прекращения выделения углекислоты. Затем в реакционную массу прибавляют 2,2 2 катализатора и смесь нагревают в токе углекислоты в течение 7 часов при постепениом подъеме температуры от 150 до 200. За это время выделяется количество водорода, близкое к теоретическому. Реакционная масса при 100-110° отфильтровывается от катализатора, и при охлаждении выделивщееся вначале в виде масла основание папаверина затвердевает в кристаллическую массу. Выход основания папаверина составляет 5,9 г, или 86,7%. После перекристаллизацин из метанола