со со
со vj
Изобретение касается замещенных пирролидинонов (ЗП) общей ф-лы RjCH2-CH-NH-C(0)-CR,, , где R ,- Н, или С ,- С -алкил; или изо- С4-алкил или фенил; Rj- тиенил- 2; фенил (он может быть замещен галогеном, СНJ или CFj, или дигалоге- ном, одинаковыми или различными, или диметоксигруппами), которые оказывают действие на центральную нервную систему. Цель - создание иовых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут циклизацией т,-ами- нированного эфира общей ф-льг К СН - CH(NHг)CHг-CR,-C(0)-0-Aлк, где Алк - низший алкил; R ,- R, указаны выше. Новые вещества оказывают воздействие на спонтанную двигательную способность при дозе 100 мг/кг до 99%, на потенциализацию наркоза у пентобарбитела до 80%, на конвульсив - мое действие от электротока при дозе 91-108 мг/кг, на конвульсионный и смертоносный антагонизм, вызванный бикукулином, в дозе 33-240 мг/кг. 7 табл. i СУ) с
СМ
I391A97
Изобретение относится к области получения новых пирролидинонов общей формулы
н
л н с л
R2
p4-R.
HoCA 0
н
где
R,
R, R, водород или с,- С,-алкил; прямой или разветвленный С,- С -алкил или фенил; тиенил-2, незамещенный фенил или фенил, замещенный одним атомом галогена, метилом или трифторметилом, или фенил, замещенный двумя атомами галогена одинаковыми или различными, иди двумя метоксигруппами,
активно воздействующих на центральную нервную систему.
Целью изобретения является разра- , ботка на основе известных методов способа получения новых соединений,- обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Пример 1. З-этил-5 -(2-фтор фенил)метил -3-метил-2-пирролидинон; Р 42001 .
а. Сложный этиловый эфир 4-кето-2 этил-5-(2-фторфенил )-2-метилвалериа- новой кислоты.
Растворяют 18,5 г натрия в 250 мл абсолютного этилового спирта, затем добавляют 11 О г сложного диметилово- го диэфира 2-этил-2-метилянтарной кислоты и 72 г 2-фторцианида бензила
Вьщерживают с дефлегматором 6 ч при перемешивании, затем поддерживают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре.
После выпаривания растворителя добавляют 500 мл воды и затем экстрагируют 2 раза по 500 мл эфира. Водную фазу подкисляют до рН 4 уксусной кислотой, затем экстрагируют хлороформом, сушат над сульфатом нат рия и выпаривают растворитель под вакуумом. Добавляют к остатку 235 мл воды, 775 мл уксусной кислоты и 260 мл ко)1центрированной соляной кислоты, затем нагревают с дефлегмато- ром в течение 11 ч и атмосфере азота раствор затем выпаривают в вакууме, добавляю г дихлорэтан, промьтают водо
5
0
5
0
5
0
органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.
К остатку добавляют 300 мл абсолютного этанола 6 мл концентрированной серной кислоты, затем нагревают с дефлегматором в течение 24 ч. После выпаривания этанола извлекают дихлорэтаном, моют водой, насыщенным раствором хлорида натрия и сущат над сульфатом натрия.
Получают 63 г сложного этилового эфира 4-кето-2-зтил-5-(2-фторфенил)- 2-метш1валериановой кислоты.
в. Сложный этилоаый эфир 2-этил-5- (2-фторфенил)-2-метил-4-гидроксиими- новалериановой кислоты.
63 г сложного -кетозфира, приготовленного вьше, растворяют в 360 мл 96%-ного этилового спирта (по объему) и 125 мг воды. Добавляют 19 г хлор- гидрата гидроксиламина и 35 г безводного ацетата натрия. Нагревают с дефлегматором в течение 11 ч. После выпаривания раствора извлекают ди- хлорметаном, промьшают водой, насы-- щенным раствором хлорида натрия, затем сущат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают в вакууме, затем остаток хроматографируют с 600 г двуокиси кремния ацетатной смесью эти.л-пентана (25/75 об).
Получают 20 г сложного этилового эфира 2-этил-5-(2-фторфенил )-2-ме- тил-4-гидроксииминоБалериановой кислоты.
с. SR 42001.
20 г оксима, полученного вьше, помещают в автоклав. добавляют 100 мл 90%-ной уксусной кислоты и 10 г 5%- ной платины на угле.
натра
Гидрогенизацию осуществляют под давлением 20 атм.,|,при обычной температуре в течение 10 ч. После фильтрования на Hyflocell выпаривают растворитель, остаток извлекают водой, добавляют концентрированного едкого
рН 11 без охлаждения. По истечении 15 мин экстрагируют дихлорме- таном, промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют с 250 г двуокиси кремния, элюант - смесь дихлорметана и ацетата этила ( 60-40 об ).
Полученный продукт перегоняют, т.кип. 175-180 С, при 0,01 мм Hg; получают 1,5 г целевого продукта.
П р и м е р 2. 5-f(4-фторфеннл)- метил -3-метил-2- пирролидинон: SR 41882.
а. Сложный этиловый эфир 4-кето- 5-f4-фторфенил J-2-метилвалериановой кислоты.
Работают, как в примере 1 и с теми же количествами, но исходя из п-фторцианида бензила и сложного метилового диэфира 2- метилянтарной кислоты.
Сложный Cf-кетоэфир, полученный таким образом, перегоняют в вакууме т.кип. 120-130 С при 0,05 мм Hg. Рекуперируют 42 г продукта.
в. SR 41882.
42 г полученного выше продукта растворяют в 800 мл метанола, добавляют 145 г ацетата аммония, затем 7,8 г цианборогидрида натрия. После 16 ч перемешивания выпаривают 3/4 раствора в вакууме, затем извлекают 400 мл воды, добавляют 200 мг уксусной кислоты, затем перемешивают в течение 1 ч, прежде чем нейтрализовать кислым карбонатом натрия. Затем доводят рН до 11 добавлением 30%-ной щелочи, повышают температуру до
После 15 мин перемешивания извлекают дихлорметаном, промывают, суиат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, затем снова сушат 1 ч при 90°С в вакууме. Полученные 30 г хроматографируют с 700 г двуокиси кремния,используя в качестве элюан- та чистый ацетат этила.
После сгущения изопропиловым эфиром получают 13 г целевого продукта, т.пл. .
П р и м е р 3. 3,З-Диметил-5- (4-фторфенил)-метшт J-2-пирролидинон: SR 41293.
Этот продукт получают согласно способу, приведенному в примере 2. После перекристаллизации в циклогек- сане т.пл. 114°С.
П р и м е р 4. 3-метил-5-(2-тие- нилметил)-2-пирролидинон, транс-изомер (SR 42008); цис-изомер (SR 42009
а. Метиловый эфир 2-метил-4-нитро 5-тиенилвалериановой кислоты.
К раствору 23 г 2-нитровинилтио- фена в 200 мл диметилсульфоксида прибавляют 21 г метакрилата. Поддерживая при перемешивании температуру
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
между 23 и 30°С, добавляют частями 2,82 г борогидрида натрия в поропже.
После 14 ч перемешивания добавляют I5 мл воды и 30 мл уксусной кислоты, выливают в 1 л ледяной воды, затем перемешивают 30 мин, экстрагируют 5 раз 300 мл эфира, затем промывают 3 раза 400 мл воды, 1 раз 400мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают эфир в вакууме. Остаток хроматографируют с 800 г двуокиси кремния, используя в качестве элюанта смесь пентата и этилацетата (80/20 об.
Получают 2 диастереоизомера сложного нитроэфира.
в. SR 42008.
4,5 г сложного нитроэфира, наименее полярного, гидрируют в 500 мл 95%-ного этанола с никелем Ренея Т1 ( I чайная ложка под давлением 10 атм. в течение 24 ч.
Фильтруют на Hyflocell, вьтаривают растворитель, затем перекристаллизо-. Бывают в циклогексане. Получают 1,5 г транс-изомера целевого продукта: SR 42008; т.пл. 97°С.
с. SR 42009.
4,2 г сложного нитроэфира, наиболее полярного, гидрируют в тех же условиях для получения 1,6 г цис- изомера:
SR 42009; т.пл. 117°С, после перекристаллизации в циклогексане. Идентификация цис-изомера проводится методом ЯМР ядерным эффектом Оверхау- зера.
Аналогично приведенным примерам получены соединения, указанные в табл. 1 .
Воздействие соединений на центральную нервную систему измерено различными фармакологическими тестами. Для каждого из этих тестов было измерено воздействие фенилметил-5- пирролидинона-2 (соединение А).
Воздействие соединений на спонтанную двигательную способность показано в табл.2.
Оборудование состоит из актимет- рической клетки, типа Apclab (26 х X 21,5 X 10 см), пересекаемой двумя световыми лучами, падающими на фотоэлектрическую ячейку. Отделения заполнены самками мышей Чарлза Риверса CDL весом между 20 и 24 г. Животных помещают индивидуально в клетки 45 мин спустя после орального приема продукта в дозе 100 мг/кг. Каждое пересечение светового луча регистрируют личным счетчиком. Количество, соответствугацее перемещениям животных, регистрируют в течение 10 мин и сравнивают с количеством перемещений части животных, служащих эталоном, которым предписывался только растворитель (гуммиарабик 5%)
После приема орал1.ньм путем в дозе 100 мг/кг некоторые продукты изобретения вызывают эффект возбуждения двигательной актнЕнести у мышей (SR 416/8, SK , SR 4188), и то время как другие оказывают успокаивающее ппздей.т-. ие ма днигат чь ную способность животных (SR 41676, SR 42008, SR 42009).
Соединение А не оказьшает воздействия на двигательную способгюсть животных.
Потенциализация наркоза у пенто- барбитала показана в табл.3,
Чтобы оценить гипногенную силу продуктов, изучают их способность к потенциализации воздействия сверхнаркотической дозы пентобарбиталла у мышей. Отделения состояли из 10 мы-- шей Чарлза Риверса CDL весом в пределах 20-24 г.
Пентабарбнтал (20 мг/кг,L.V) пред письшался 60 кии спустя после применения продукта , Критерием задержанного усь ггления является потеря рефлекса резкого изменения поведения. Животные, у которых не наблюдалось это го рефлекса.; переписаны.
Продукты согласно изобретению способны к потенииализации наркоза пентобарбиталом, это свойство предвещает гипногенное воздействие. Соединение А не обладает ГИПНОГСННЬЕ-I воздействием.
Оценка антикктнвульснвного воздействия продуктов.
Антиконвульсивное воздействие продуктов на мышей определено из конвульсивной модели с эффектом, производимым электрически - током, и на 2 конвульсивных моделях с эффектами от химических агентов: бикукулин и 3-меркаптопропионовая кислота.
а. Конвульсионный антагонизм при действии электрического тока показан в табл.4.
Опытный материал состояв из генератора шока Racia, снабженного 2
S
0
0
0
5
0
5
окулярными злeктpoдa n, дающими ток 60 В и течение 0,3 с. Отделения состояли из 1 О мьппей Чарлза Риверса CDL весом в пределах 20-24 г. Продукты предписьгоа.пись оральным путем за 60 мин до электрошока. Животные, у которых не наблюдалось тонического распрямления задних конечностей, рас- смягривались как защищенные от приступ а к о нв ул ь с ИИ .
в,. Конвульсионный и смертностный антагок.изм, вызьюае ый бикукулином , показан в табл.З.
Отделения состояли из 10 (Фгшей Чарлза Риверса CDL весом в пределах 20-22 г. Продукты г .ре/Ш сьгаались оральт( путем 60 MivH до применения бикукулина 0,8 ,i.v.). Появление тонических конвульсий, а также смертности отмечалось в течение 60 мин сразу после впрыскивания би- куку..
с Конвульсионный антагонизм, вы- зьюаемый 3-меркаптопропионовой кис лотой, показан в табл.6.
Отдаления состояли из 0 мышей Чарлза Риверса CDL весом в пределах 20-22 г. Продукты предписывались оральным путем за 60 мин до приема З-меркаптопропионовой кислоты (60 мг/кг, S.C). ПояБление тоничес- конвульсий отмечалось в течение 60 мин сразу после применения 3-мер- каптопроптюновой кислоты.
Пос.ле приема мышаьш оральным путем продуктов они согласно изобретению проявляют антиконвульсивные свойства как в случае электрошока, так и в случае действия бикукулина и 3-меркаптопропионовой кислоты. Наоборот, соединение Л не проявляет антиконвульсивных свойств.
Токсичность продуктов согласно формуле изобретения также изучена; продукты предписывались оральным путем партиям мьштей-самок, 5 мышей Чарлза Риверса CDL весом в пределах 20-24 ч. Токсичность отмечалась в течение 72 ч сразу после приема продуктов .
Результаты показаны в табл.7.
Экспериментальные результаты в процентном выражении животных, умерших через 72 ч после орального применения продуктов, отмечены в табл.6.
Легальные дозы значительно увеличены по сравнению с активными дозачи в описанных фармакологических тестах.
Проведенные, таким образом, опыты покаэьшают, что продукты согласно изобретению проявляют интересные и мало токсичные фармакологические свойства.
двумя метоксигруппами. Формула изобретения 10 отличающийся тем, что
сложный у-аминированный эфир общей
формулы
Способ получения пирролидинонов общей формулы
Rz r-4-Ri
н
где R, - водород или С-,- С4-алкил; R 7 прямой или разветвленный С,- С4-алкил или незамещенный фенил;
R,
15
РЗ-ШЗ-СН-СН - С-С-ОА1К
JH
RO о
20
где RJ - имегот указанные значения,
Alk - низший алкил; подвергают циклизации.
- тиенил-2, незамещенньй фенил иши фенил, замешенный одним атомом галогена, метилом или трифторметилом, или фенил, замещенный двумя атомами галогена, одинаковыми или различными, или
R,
15
РЗ-ШЗ-СН-СН - С-С-ОА1К
JH
RO о
где RJ - имегот указанные значения,
Alk - низший алкил; подвергают циклизации.
Таблица I
иПр70 - изопропиловый эфир.
Двигательная активность (количество передвижений от эталонных животных),%
SR 41676 SR 41678 SR 41680 SR 41881 SR 42008 SR 42009 Соединение
р или равно 0,05 р или равно 0,01 .
41293
41676 41677
80 (DE 50 - 56(47-85)
100 (DE 50 49(35-66) 30
Продолжение табл.1
Таблица2
-34 +45 +99
+41
#
-52
-23 + 1,2
ТаблицаЗ
Продолжение табл.3
DE 50 подсчитана методом вероятностей и интервал доведения в скобках установлен для уровня вероятности Р или равно 0,05,
Таблицаб
Продукты
SR 41293 SR 41676 SR 41678
ТаблнцаЬ
Эффективная средняя доза (DE 50) конвуль- сионного антагонизма, вызьшаемого действием 3-меркаптопропионовой кислотой (мг/кг per os)
20(17-23) 23(18-29) 53(38-75)
DE 50 подсчитана методом вероятностей и интервал доверия в скобках установлен для уровня вероятности р f или равно 0,05.
Таблиц
591Д9716
Продолжение тлбл.6
17
1391497
18 Продолжение табл.7
| Jakugaku Zasshi, 1960, 86(12), p.1213-1216. |
