Способ получения производных 4-фенилхиназолина или их солей Советский патент 1987 года по МПК C07D403/04 A61K31/517 A61P25/08 

см

1i

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-фенил- хинаэолчна или их солей, которые проявляют антиэпилептическую активность и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является получение в ряду производных 4-фенилхи- назолина новых соединений, обладающих анксиолитическим снотворным дей ствием и противоэпилептическим действием.

Пример 1. Получение 6-хлор 4-(2 хлорфенил)-2-(-гидроксипипери- динил- )хиназолина хлоргидрата (см 40 331).

А. 2,6-Дихлор-4-(2-xлopфeнил)xин- aзo.Iин.

Нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч при перемешивании смесь 11,8 г 6-хлор-4-(2-хлорфенил) -4-хиназолона-2 и 59 мл оксихлорида фосфора. Выпаривают под вакуумом досуха избыток оксихлорида фосфора и выпивают остаток в смесь льда и воды. Высушивают отделившееся твердое вещество, промывают водой, затем под вергают перекристаллизации в этаноле. Получают 11,7 г целевого продукта с т.пл. 175-6 С.

Б. СМ 40 331.

Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч смесь 13,1 г полученного продукта и 12,8 г 4-гидрокси пиперидинила в 68 мл этанола. Вьта-

2 40 332

К

СН2СН ОН

3 40 411

4 40 416

-N(3-OH

5 40 451

1

I2

ривают растворитель и извлекают оста ток водой, а затем экстрагируют этил ацетатом, Высупжвают органический раствор на сульфате натрия и выпаривают растворитель досуха. Остаток растворяют в кипящем изопропиловом эфире и оставляют для кристаллизации при охлаждении. Получают таким образом 10,5 г основания с т.пл, 129- 131 °С. : Хлоргидра-г.

Растворяют полученное основание (10,5 г) в 70 мл абсолютного этанола и добавляют газообразную соляную кислоту до получения кислого рН. Высушивают образовавшиеся .кристаллы и подвергают перекристаллизации в абсолютном этаноле., Вес 10,6 г, т.пл. 212-4 С,

Примеры 2-11.

А. 2,6-Дихлор-4-(К,-2-фенил)хин- азолин.

Проводя реакцию по примеру 1А, но изменяя исходный хиназолон, получают таким же образом 2,6-дихлоро-4-(2- фторфенил)-хиназолин с т.пл. 208- 210 С (ацетонитрил), -2,6-дихлор-4- фенилхиназолин с т.пл. 159-160 С (этилацетат),

Б. Исходя из различных указанных хлорпроизводных и изменяя используемый амин ., получают, как показано в примере 1 Б, различные соединения общей формулы, которые объединены в табл.1.

Таблица 1

Хлоргидрат, 176-8 (изопропанол)

Основание, 144-6 (метанол)

Хлоргидрат, 194-6 (изопропанол)

Основание, 188-190 (метанол)

Основание, 144-6 (этилацетат)

40 621

40 669

-ITH-CHaCHjCHjOH cf С С гСНгОН СЕ

40 744

40 785

40 788

40 854

-КН-ССН2)зСН20Н cf ct

)-ОН н

Продукты по предлагаемому способу подверглись фармакологическим испытаниям, цель которых заключалась в определении их воздействия на центральную нервную систему.

Противосудорожное действие предла гаемых продуктов изучалось посредством теста на антагонизм по отношению к судорогам, вызванным пентетра- золом. Этот тест осуществлялся на самках простых мышей CFI (Иффа Кредо Франция), весящих 18 - 23 г.

Накануне эксперимента животных пометили, взвесили, разместили по десять в клетках из м кролона (30 см) и держали в помещении для животных с кондиционированием воздуха до дня эксперимента. Пищу и питье животные получали по желанию. Вдень эксперимента животных поместили в лабораторию, где должен был прохо- дить эксперимент.

Исследуемые продукты суспендировались в воде, смешанной с 5% смолы, и вводились перорально дозой 200 мг/кг (в пересчете на соль) группам по десять мьшей -при объеме 20 мл/кг. Контрольные животные получали только воду, сметанную со смолой.

Через час после введения исследу- емых продуктов ввели растворенный в дистиллированной воде пентетразол внутрибрюшинно дозой 125 мг/кг при объеме 20 мл/кг. Сразу же после

Продолжение табл. 1

Основание, 124-6 (эфир)

Основание, 118-120

(изопропиловый

эфир)

Основание, 126-8 (этилацетат)

Хлоргидрат, 192-5 (изопропанол)

Хлорпвдрат, 210-2 (изопропанол)

Хлоргидрат, 260-2 (96%-ный этанол)

введения вещества, вызывающего судорогу, мышей, поместили в отдельные сосуды (I0 10 15 см). Через час после введения пентетразола бьта измерена смертность. Результаты выражены в процентном количестве выживших животных т,е, в выраженном в процентах количестве животных, которые были защищены от действия пентетразола,

Потенциализация наркоза, вызванного пентобарбиталом, проводилась на самках простых мьшгей OFI (Иффа Кредо, Франция) весом 18 - 23 г. Накануне эксперимента животных пометили, взвесили, поместили по десять в клетки из макролона (30 19 12 см) и выдерживали в помещении для животных с кондиционированием воздуха до дня проведения эксперимента. Количество пищи и питья произвольное, по желанию, В день эксперимента животных поместили в лабораторию, где должен проходить эксперимент.

Исследуемые продукты были суспендированы в воде, сметанной с 5% смолы, и введены перорально дозой 120 мг/кг (в пересчете на соль) группам из десяти мышей при объеме 20 мл/кг. Контрольные животные получили просто воду, смешанную со смолой.

Через час после введения исследуемых продуктов был введен пенто512995

барбитал (б%-ный-натрийсодержащий пентобарбитал) дозой 20 мг/кг при объеме 20 мл/кг. Отмечают количество животных, потерявших так называемый рефлекс выпрямления (righ- 5 ting reflex). Результат выражается в проценте спящих животных. Результа- ты, полученные в ходе этих двух тес- тов на предлагаемых продуктах, пред- ставлены в табл.2. О

Таблица 2

где

Р

J - водород или группа -(СН) ОН и R - группа -(СН ОН, где п - V- лое 1исло, равное 2, 3 и А;

б)

)

Кб

20

где R.

- группа -(СН,)ОН, О

целое число, равное от п-положении;

где m - до 2 в м-

в) -Х)к-шдада,

25 2 атом галогена, или Rj - водород, если R означает

.

30

или их солей, отличающийся тем, что производные 4-фенил-6-хлор- хиназолона-2 общей формулы

н

35

Кроме того, предлагаемые продукты обладают малой токсичностью. Все испытанные продукты полностью нетоксичны при дозе, равной 500 мг/кг, поэтому могут использоваться для лечения человека в качестве анксиолити- ческих, гипнотических и антиэпилептических средств,

изобретения

Способ получения производных 4-фе- нилхиназолина общей формулы

ВНИИПИ Заказ 906/64

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

где R ,j имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с оксихлог РИДОМ фосфора при температуре кипения реакционной смеси и полученное соответствующее производное 4-фенил-2,6- дихлорхиназолина подвергают взаимодействию с амином общей формулы

,

где -R имеет указанные значения, взятом в соотношении 3 моль на 1 моль производного 4-фенил-2,6-дихлорхина- золина, в этаноле при температуре кипения этанола и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Тираж 372

Подписное

Изобретение касается производных 4-фенилхиназолина (ФХ), в частности соединений общей формулы I : где R 1 а) 6)-N-CH2-(R5)-(CH2)v в )-NCH2 CHiN(CH7.CH20HVCH2-CH2 к o-R,j-r, Rj галоген или водород, если Ri - NCH2CH2CH(OH)CH2CH2 . R Н или (CH,j)OH; п 2,3 или 4; R (СН,)ОН; Rg (СН)ОН; м 0,1 или 2 и находится в мета- или пара-положении, которые обладают антиэпилептическим и снотворньм действием. Цель - создание соединений указанного класса с лучшей активностью. ФХ получают из 4-фенил-6-хлорхиназ олона-2 и POCt, при кипении реакционной смеси с последующей обработкой полученного продукта соответствующим амином, взятым с 3-кратным молярным избытком, в с;еде этанола при кипении. Выделение ведут в свободном виде или в виде соли. Испытания ФХ показывают антисудорожную активность, снотворное действие и малую токсичность (500 мг/кг). 2 табл. i СО ND СО ел