Способ получения производных 1,4-дигидропиридина или их гидрохлоридов Советский патент 1987 года по МПК C07D401/02 A61K31/4422 A61K31/4427 A61P9/12 C07D211/84 

11364237

Изобретение относится к области получения новых производных 1,4-ди- гидропиридина общей формулы

RI н

HjCOOCOx COOCzHs , оI,

НзсЛг СНг-OCHjCHj-N ir-C-NHRz Н

где R - моно- или дизамещенньй хлором фенил;10 R, - водород, (С,-С)-алкг-ш, или их гидрохлоридов, обладанлцих гипотензивным действием.

Цель изобретения - разработка сйо- соба получения новых производных 154- 15 дигидропиридина, обладающих ценными фармакологическими свойствами,. Пример 1 . 4- (2 5 3-Дихлорфенил)н

Для соединения 1а зффективны дозировки 3-10 мг/кг, при этом уровни нормального кровяного давления дос3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6метил-2-С2-(4-{Н--метилкарбамоил}пипе- 20 тигаются через 1 ч после приема разин-1-ил)этоксиметш1 -1,4-дигидроПи Дозы. Продолжительность действия пре- ридина .(соединение 1а).

вьшает 6ч.

4-(2,3-Дихлорфенил)-3-этоксик-арбо- нил-5-метоксикарбонил-б-метил-2- 2- (пиперазин-1-ил)-этоксиметил 1,4- дигидропиридин (2,55 г) растворяют в сухом метиленхлориде.(50 мл) и при перемешивании добавляют метилизодиаИсследовали токсичность соедине- .. ния при введении в рот по одному ра- 25 зу в день на 45 крысах в течение 14 последующих дней при уровнях дозы 20 и 40 мг/кг. Обнаружено, что соединение 1а не вызывает каких-либо видимых j вредных эффектов.При более высоких донат (Oj3 г). После перемешивания при 30 зировках наблюдается уменьшение потребкомнатной температуре в течение 16 ч растворитель удаляют упариванием. Остаток суспендируют в водном карбонате натрия (50 -мл), экстрагируют эфиром (2x50 мл), а затем метилен- хлоридом (3x50 мл). Метиленхлоридные экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получают темно-коричневое масло. (1,82 г). После перемешивания в эфире выкристаллизовьюается твердое вещество, которое перекристаллизовыва- ют из этилацетата, и получают 167 ,г целевого соединения, т.пл, 72-74 С.

Вычислено, %: С 54,84| Н 6,02; N 9,84.

Cij Hj N OtCli .

Найдено,%: С 54,18| Н 5,96; N 9,93.

Аналогично примеру 1 получают 4- (2-хлорфенил)-3-этоксикарбрнш1-5- метоксикарбонил-6-метил-2- 2( метилкарбамоил пиперазин-1-ил) эток- симетил -.1,4-дигидропиридин (соединение 16) в виде гидрохлорида, т.пл, 165-1б7°С.

Вычислено, %: С 54,64; Н 6,35; N 9,80.

CitH jjN40tCl-НС

Найдено, %: С 54,49; Н 6,31; N 9,67.

Аналогично примеру 1, но используя вместо метилизоцианата дтанат калия и водную уксусную кислоту, получают 4-(2,3-дихлорфенил)-3-этоксикарбонил- 5-метоксикарбонил-6-метил-2- 2-(4- карбамоилпиперазин-1-ил)-этоксиметш1 1,4-дигидропиридин (соединение 1в) в виде полугидрата, т.пл. 168-170 С.

Вычислено, %: С 53,19; Н 5,89; N 9,78.

.

Найдено, %: С 53,10; Н 5,73; N 9,93.

Для соединения 1а зффективны дозировки 3-10 мг/кг, при этом уровни нормального кровяного давления достигаются через 1 ч после приема Дозы. Продолжительность действия пре-

тигаются через 1 ч после приема Дозы. Продолжительность действия пре-

вьшает 6ч.

Исследовали токсичность соедине- .. ния при введении в рот по одному ра- зу в день на 45 крысах в течение 14 последующих дней при уровнях дозы 20 и 40 мг/кг. Обнаружено, что соединение 1а не вызывает каких-либо видимых вредных эффектов.При более высоких до5

ления пищи,но это не влияет на вес тела. На 7-8-й день наблюдается увеличение потребления воды в зависимости от величины дозы,- но в конце опыта это отсутствует, Б течение 14-дневного .периода исследования не умерло ни одно животное. Не бьшо гематологического до-казательства токсичности, и гистопатологические исследования

0 цо окончании опыта не выявили никаких отклонений от нормы.

Чтобы оценить длительность действия соединений общей формулы I, их вводили внутривенно (подбирая дозу

5 таким образом, чтобы вызвать приблизительно 60% от максимального коронарного расширения) и регистрировали время, необходимое для уменьшения пикового эффекта на коронарно-васкуляр- ную устойчивость на 50%, Получены следующие результаты, ч:. Нифедипин

0

5

0,5 7

1,2. 5,5

Соединение 1а

Соединение 16.

Соединение 1в

Таким образом, полученные соединения по сравнению с нифедипином характеризуются большим временем выведения. .

31364237

Формула изобретенияR Н

Способ получения производных 1,4- Г1Г

дигчдропиридина общей формулы НзС N CHjOCH2CHj,

RI нН

H3COOCO CCOoCiHjогде R, имеет указанные значения,

н,сЛЛсн,о-СН,СКг- О - - гподвергают взаимодействию с цианатом

JJ калия в присутствии кислоты или с

где R, - моно- или дизамещенный хло- изоциаиатом общей формулы:

ром фенил;.- RjNCO,

Rj - водород или С,-С -апкил,где R С,-С -алкил,

или их гидрохлоридов, отличаю- лосдедушпцш выделением целевого

щ и и с я тем, что соединение общей1продукта в свободном вьеде или в виде

формулы гидрохлорида.

Составитель И, Бочарова Редактор И. Рыбченко Техред Л.Сердюковз Корректор В. Бутяга

Заказ 6387/58 Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Изобретение относится к производным 1,4-дигидропиридина или их гидрохлоридов, в частности к получению 4-(2,3-дихлорфенил) (1а) или 4-(2-хлорфенил)-3-зтоксикарбонил-5- метоксикарбонил-6-метш1-2- 2-(4-{N; метилкарбамоил пиперазин-1-Ш1)-эток- симетилЗ-1,4-дигидропир1адина (1б) в виде гидрохлорида и 4-(2,3-дихлор- фенш1)-3-эФоксикарбонил-5-метоксикар- бонил6-метил-2- 2-(4-карбамоил-пипе- разин-1-ил-этоксиметш1 J-1,4-дигидропиридина (1в) в виде полугидрата, обладающих гипотензивным действием. Цель изобретения - разработка способа получения новых производных указанного класса. Соединения 1а, 16, 1в получают из 4-(2,3-дихлорфенйл)- З-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил- 6-метил-2-Г2-(пиперазин-1-ил)-зток- симетил -,4-дигидрспиридина и циа- ната калия в присутствии кислоты или с изоцианатом общей формулы , где Кя - С:,С -алкил, с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде гидрохлорида. Испытания показьшают, что при введении животным указанных соединений гематологические доказательства токсичности отсутствуют, а по сравнению с нифедипином соединения характеризуются большим временем вьшедения (1,2- 7 ч против 0,5 ч). (У) со 05 4 to GO СП