Способ получения производных 1,4-дигидропиридина Советский патент 1987 года по МПК C07D211/72 A61K31/4422 A61P9/10 C07D211/90 C07D401/12 C07D401/14 

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-ди- гидропиридина общей формулы (I)

HRt RjOOCs ivxCOORj

HjC

w

H

CH,

f5

с -C -алкил.

20

где R, - фенил, 2-хлорфенш1, 2,3- fO -дихлорфенил; каждый независимо С, алкил; R - -алкил, морфолинил,

пиперид,инил, группа NCR), где R - водород, С -С -алкил;

Rg - водород,

обладающих антигипертоническим действием.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных 1,4-ди- гидропиридинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 2-Амино-6-{ 4-(2- -хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-мет- оксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропи- ридин-2-ил метоксиметил}-4-пиримидон.

Раствор гуанидингидрохлорида (0,20 г), этил 4- {4-(2-хлорфенил)- -3-этоксикарбонш1-5-метоксикарбонил- -6-меТил-1,4-дигидропиридин-2-ил меткарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин- -2-ил метокси|адетоа11.етата (0,74 г) 1 ,5-диазабиттикло (4, 3,0)-нон-5-ена (0,25 г) и гуанидингидрохлорида (0,14 г) в этаноле (30 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 5,5 ч, а затем упаривают. Остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают последовательно водой, 10%-ным водным раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток растирают с этилацетатом, и по- лyчaюD ийcя в результате осадок собирают, промывают тщательно диэтиловым эфиром, перекристаллизовывают из смеси этилацетата и этанола и супшт получают целевое соединение (0,7.0 г) т.пл. 222-225°С.

Найдено, %: С 52,10; Н 4,56; N 10,54.

Ч ..

-z-f af i 4 f

Вь1числено, %: С 52,78; Н 4,62;

N 10,70.

25

Примеры 3-9. Следующие соединения получают аналогично примерам 1 или 2 с помощью реакции соответст- вуюп;его 4-(1,4-дигидpoпиpидин-2-ил- мeтoкcи)aцeтoaцeтaтa с срответствую 30 щим амидином гуанидином и охарактеризованы в табл. 1.

П р и м е р 10. 2-Амино-6-{С4- -(2,3-дихлорфенил)-3-этоксикарбонил -5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-ди-Ь-меТил-1,4-дигидропиридин-л-шчм.1гидропиридин-2-ил метоксиметил -3окси ацетоацетата (0,99 г) и 1 5-ди- : 3 „етил-4-пиримидон.

азабицикло (4,3,0)-нон-5-ена (0,30 г) 2-амино-6-{ 4-(2,3-дихлор- в этаноле (50 мл) перемешивают при

фенил)-3-зтоксикарбонил-5-метокси- карбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин -2-ил метоксиметил}-4-пиримидона (0,52 г), иодметана (0,14 г) и карбоната калия (0,14 г) в диметилформ амиде (20 мл) перемеи1ивают при комнатной температуре в течение 4 дней и затем упаривают. Остаток распреде ляют между хлороформом и водой, и органический слой промывают два раза водой, сушат под безводным сульф том магния и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получают целевое соединение (0,23 г т.пл. 202-205°С.

комнатной температуре в течение 5 сут, а затем упаривают. Остаток растворяют.в хлороформе и промывают 2 М соляной кислотой, 10%-ным водны карбонатом натрия и водой, супат сульфатом магния и упаривают. Остаточное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получают целевое соединение (0,23 г), т.пл. 185-187 с.

Найдено, %: С 56,08; Н 5,14; N11,33

SiV lN.f

Вычислено, %: С 56,50; Н 5,15;

N 11,46.

П р и м е р 2. 2-Амино-6-{ 4- -(2,3-дихлорфенил)-3-этоксикарбонил -5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-ди- гидропиридин-2-ил метоксиметил -4- -пиримидон.

Раствор этил (2,3-диxлop- фeннп)-3 этoкcикapбoнил-5-мeтoкcи

карбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин- -2-ил метокси|адетоа11.етата (0,74 г) 1 ,5-диазабиттикло (4, 3,0)-нон-5-ена (0,25 г) и гуанидингидрохлорида (0,14 г) в этаноле (30 мл) нагревают при температуре дефлегмации в течение 5,5 ч, а затем упаривают. Остаток растворяют в хлороформе, раствор промывают последовательно водой, 10%-ным водным раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток растирают с этилацетатом, и по- лyчaюD ийcя в результате осадок собирают, промывают тщательно диэтиловым эфиром, перекристаллизовывают из смеси этилацетата и этанола и супшт, получают целевое соединение (0,7.0 г) т.пл. 222-225°С.

Найдено, %: С 52,10; Н 4,56; N 10,54.

Ч ..

-z-f af i 4 f

Вь1числено, %: С 52,78; Н 4,62;

N 10,70.

Примеры 3-9. Следующие соединения получают аналогично примерам 1 или 2 с помощью реакции соответст- вуюп;его 4-(1,4-дигидpoпиpидин-2-ил- мeтoкcи)aцeтoaцeтaтa с срответствую- щим амидином гуанидином и охарактеризованы в табл. 1.

П р и м е р 10. 2-Амино-6-{С4- -(2,3-дихлорфенил)-3-этоксикарбонил- -5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин-2-ил метоксиметил -3 2-амино-6-{ 4-(2,3-дихлор-

фенил)-3-зтоксикарбонил-5-метокси- карбонил-6-метил-1,4-дигидропиридин- -2-ил метоксиметил}-4-пиримидона (0,52 г), иодметана (0,14 г) и карбоната калия (0,14 г) в диметилформ- амиде (20 мл) перемеи1ивают при комнатной температуре в течение 4 дней и затем упаривают. Остаток распределяют между хлороформом и водой, и органический слой промывают два раза водой, сушат под безводным сульфатом магния и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получают целевое соединение (0,23 г), т.пл. 202-205°С.

Найдено, %: С 53,42; Н 4,87; N 10,49.

Вычислено, % : С 53,64; Н 4,88;

N 10,43.

П р и м е р 11 . (.,3-Дихлор- фенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигндропиридин- -2-ил1метоксиметил -2,З-диметил-4- -пиримидон получают с использованием 6- 4-(2,3-дихлорфенил)-3-этокси- карбонил-5-метокс.икарбонил-6-метил- -1,4-дигидропиридин-2-ил метокси- метил -2-метил-4-пиримидо на в. качестве исходного вещества. Продукт имеет т,пл. 153-158°С.

Найдено, %: С 55,66; Н 5,09; N 7,97.

Л,

Вычислено, %: С 55,98; Н 5,07; N 7,83.

Способность соединений ингиби- ровать продвижение кальция н клетки демонстрируется их эффективностью снижения ответной реакции изолированной сердечной мъгощы на увеличение концентрации ионов кальция ин витро. Опыт проводится с использованием спирально вырезанных полосок аорты крысы с одним концом, фиксированным, а другим - подсоединенным к преобразователю силы. Ткань погружается в ванну из физиологического солевого раствора, содержащего ионы калия в концентрации 45 ммоль и не содержащей кальция, В ванну добавляется хлористый кальций с помощью пипетки, давая конечную концентрацию ионов кальция 2 мм. Отмечается изменение натяжения или напряжения, вызываемого происходящим в результате сокращением ткани. Ванна осушается и заменяется свежим солевым раствором, через 45 мин процедура повторяется с конкретным испытываемым соединением. Регистрируется концентрация соединения, требуемая для снижения ответной реакции на 50%.

Результаты фармакологических испытаний показаны в табл. 2.

Полученные соединения не обладают токсичностью в отношении крыс и собак при используемых уровнях дозировки.

Для оценки длительности действия выбранных соединений внутривенно вводят дозу (подобранную так, чтобы обеспечить приблизительно 60%-ное коронарное расширение от максимального) и определяют время, необходи

мое для того, чтобы вызвать 50%-ное снижение максимального сопротивления коронарного сосуда. Получены следующие результаты: нифедипин имеет время полураспада 5-10 мин, вещество по примеру 2 - 8,5 ч и вещество по примеру 4-55 мин.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,4- -дигидропиридина общей формулы (Т.)

HRi 15 R200Cs OCOOR3

R

HjC N CH -O-CH AxSo n

где R - фенил, 2-хлорфенил, 2,3- -дихлорфеншт;

каж/ц-гй независимо С -С -ал- кил;

С, -С -апкил, морфолинил, пиперидинил, группа N(Rp,j , где к - водород, С -С.

кил;

водород, С,-С -алкил, отличаю П1ийся тем, что дигидропиридиновый сложный кетоэфир общей формулы (II)

Н R, RjOOCvX-COOBs

Н,С Лнг-О-СНг-СО-СНг-СОг-Нб

р «.

R.

где R , R,

R.

х, vg имеют указанные значения,

-алкил, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III)

и

45

R.-cf NH.

НС1

где R имеет указанное значение, при кипении в спирте в присутствии органического основания и полученное соединение формулы (I), где R - водород, при необходимости алкили- руют С,-С -алкилгалогенидом.

Т а б л и ц а 1

, Д

0-CH2-W O

н

- Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности, дигидропиридина общей формулы I R О-(О)C-C-CHR,j-g-C(О)-ОКз N CR4-N-R5 HjC-C-NH - С-СН2-0-СН -С СН-С 0, где R и R 3 каждьш независимо С - -С -алкил; R,j фенил, 2-хлор- или 2,3-дихлорфенип; R - С,-С -алкил, морфолимил, пиперидинил, группа N(R)2 ; Rj и R - Н или С,-С -алкил, которые обладают антигипертоническим действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые (I). Их синтез ведут из -алкиловога ке- тоэфира соответствующего дигидропиридина и гуанидин гидрохлорида R, - C(NH)NH,j-HCl, где R указано выше, при кипении в среде спирта в присутствии органического основания. Полученное соединение I при необходимости алкилируют С -С -алкилгалогенидом. Испытания I показывают, что они не обладают токсичностью и проявляют эффективную коронарорасширяющую активность. 2 табл. i СО со о со о ю СП см

СН

C.HS

СН 230-235

(раэлож.) Полугид- 58,31 5,41 8,32

рат (58,00) (5,48) (8,45)

СН.

С.«5

С1

СН,

C.HS

СИ,

С1

NF

СН,

С.«5

Н

5

C,HS

С1

N(CK ) 219-222 То же

32

СН,

5

СН,

f.Hs

С1

В скобках приведены вычисленные значения.

Таблииа2

Пример

225-230 Гидрат

53,64 4,70 7,91 (53,34) (5,03) (7,77)

220

51,02 4,67 10,53 (51,02) (4,47) (10,35)

196-198 Свободное 62,71 5,18 7,50

основание (63,32) (5,13) (7,64)

То же

54,135,18 9,90

(54,45)(5,12) (10,16)

57,025,56 10,08

(58,01)(5,59) (10,02)

147-150

56,85 5,65 9,34 (56,85) (5,45) (9,47)

Молярная кон1 ,ентрация соединения 1С , треоО

буемая для снижения ответной реакм.ии изолированных полосок- аорты крысы на увеличение ионов кальция на 50%, М

3, 1,5Р-10 1,73-10

-э

-э

-8

4 5 6 7 8 9

10 I 1 12 13

Редактор М.Бланар

Составитель М.Борин Техред И.Попович .

Заказ 1227/57 Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород,ул. Проектная, А

2,51 10 1,15 10. 5,01- 10 2,00-10 1,00-10 5,01-10

3,9f;-io

2,51 - 10 1,25-10 1,58-10

Корректор М.Демчик