Способ получения производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров Советский патент 1993 года по МПК C07D211/90 

R4 - представляет собой атом водорода или 2-цианоэтильный радикал,

п - 0,1 или 2, или их энантиомеров, обладающих антигипертензивной активностью, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых производных пиридина общей формулы 1, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, где сокращения EtOH, ДМЕ, МЕОН, ТГФ, Et20, АсОН относятся к э.танолу, диметоксиэтану, метанолу, тетра- гидрофурану, этиловому эфиру, этилацета- ту, уксусной кислоте соответственно.

Приготовление 1.

Нагревают раствор 20 г цистеамин гидрохлорида в 20 мл формамида при перемешивании при 75-80°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают выпавший в осадок хлористый аммоний и промывают небольшим количеством формамида. Затем разбавляют раствор примерно 18 г N-формилцистеамина в фррмамиде 10 мл EtOH, охлаждают до 0°С и в атмосфере азота обрабатывают при перемешивании 170 мл 20%-ного водного гидроксида натрия и раствором 28,4 н этил-4-хлор-З-оксобутано- ата в 20 мл EtOH. После 30 минут смесь выливают в 2000 мл воды и экстрагируют 3 х 200 мл AcOEt. Объединенные экстракты промывают 3 х 50 мл насыщенного раствора NaH2P04, 3 х 100 мл воды, сушат над 1 сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме, получают 40,5 г этил-4-/2-форма- милмиоэтилтио/-3-оксобутаноата в виде масла,

IH-ЯМР (СДС1з), д fTMC): 1,10-1,30 (ЗН, т),

2,20-2,60(4Н,м), 3,40-4,10 (6Н,м), 6,60 (1Н,м),

8,10 (IH, с).

Работая по той же методике, используя метилт и метоксиэтил-4-хлор-З-оксобутано- аты, получают соответствующие метил- и метоксиэтил-4-(2-формиламиноэтилтио)-3- оксобутаноаты.

Приготовление 2,

Прибавляют уксусную кислоту к раствору 12,5 г этил-4-(2-формиламиноэтилтио}-3- оксобутаноата в 120 мл МеОН, предварительно насыщенном аммиаком при 0°С и охлажденного до 0°С, до установления рН 4-4,5. Смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа и выпаривают избыток растворителя в вакууме, получают сироп, из которого выделяют твердый

материал обработкой AcOEt. После фильтрации органическую фазу промывают 8x10 мл воды и 3 х 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над

сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получают 11,5 г этил-3-амино-4-(2-фор- миламиноэтилтио)кротоната в виде желтого масла.

IH-ЯМР: (СДС1з) д СГСМ): 1,10-1,20

(ЗН.т),

2.20-2,60 (4Н, м), 3,80-4,10 (4Н, м) 5.20- 5,40

(2Н, м), 5,70 (IH, м), 6,60 (IH, м), 8,10 (IH, с).

Подобным образом получают метил- и метоксиэтил-3-амино-4-(2-формалиаминоэ тилтио) кротонаты. Приготовление 3. Кипятят с обратным холодильником в

устройстве Дина-Старка в течение 6 часов 10 г 3-хлорбензальдегида, 16,7 г этил-4(2- формиламиноэтилтио)-3-оксобутаноата, 2 мл АсОН и 0,6 мл пиперидина в 120 мл бензола. После охлаждения до комнатной

температуры смесь промывают 3 х 20 мл, воды, 3 х 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 3 х 10 мл 2Н раствора серной кислоты и снова 3 х 30 мл воды. Органическую фазу сушат над сульфатом

натрия и концентрируют в вакууме, получают 16 г этил-2-Z, Е-(3-хлорфенилметилен}-4- (2-формиламиноэтилтио)-3-оксобутаноата в виде масла.

IH-ЯМР (СДС1з), 5 (ТМС), 1,1-1,2

(ЗН, т), 2,2-2,4

(2Н, т), 2,7-3,0 (2Н, м), 8,9-4,2 (4Н, м), 6,8-7,9 (7Н, м).

Пример 1. Кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч раствор 5.3 г этил- 3-амино-4-/2-/формиламиноэтилтио/крото ната и 4,9 г 3-Z, Е-/м-нитрофенилметилен/- 2,4-пентандиона/ из реакции конденсации Новенагеля 3-нитробензальдегида и 2,4пентандиона/ в 100 мл ЕОН, охлаждают до 0°С, и подкисляют (рН 1:2) несколькими каплями EtOH, насыщенного газообразным HCI. Через 15 мин растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 80 мл AcOEt, промывают 3 х 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 3 х 30 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на 300 г оксида кремния

(элюент AcOEt 80/20/, получают 4,9 г 2-/2- формиламиноэтилтио/метил-3-это кси ка рб онил-4-/ м-нитрофен ил /-5-а цетил-6-метил- 1,4-дигидропиридина. т.пл. 140-142°С (ЕЮН/.

51816282 6

Пример 2. Раствор этил-З-амино-4-Н/. 5,0 /СИ/, 3,75 /1.ОСН/, 3,65 /I,

/2-формиламиноэтилтио/кротоната /1 г/ иСООСН/, 2.35 /синглет. СН/,

метил-2-Z, Е-/2-нитро-5-метилтиофенилме-2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт

тилен/-3-оксобутоноатэ /0,95 г, температу-оксикарбонил-5-метоксикарбонил-4 -/3ра плавления 69-70°С, получен в результате5 ацетиламинофенил/-б-метил-1,4-дигидро

конденсации по Клевенагелю метилацетоа-пиридин, температура плавления 75-77°С,

цетата и 2-нитро-5 метилтиобензальдеги-2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт

да/ в этаноле /10 мл/ нагревают приоксикарбонил-5-метоксикарбонил- 4-/3кипении с обратным холодильником в теме-сульфониламмнофенил/-6-метил-1,4-дигид

ние 24 ч, после чего отгоняют растворитель10 ропиридин, температура плавления 73досуха. Остаток растворяют в диэтиловом80°С.

эфире(30 мл) промывают 2н. соляной кисло-2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт

той /3x5 мл/, водой /3 х 10 мл/, сушатиоксикарбонил-5-метоксикарбонил- 4-/5концентрируют в вакууме. После хроматог-бензоДиоксанил/-6-метил-1,4-Дигидропир

рафирования на колонке с двуокисью крем-15 идин, температура плавления 160-162°С,

ния /30 г/ с использованием смеси2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт

диэтиловый эфир/ацетилацетат в качествеоксикарбонил-5-метоксикарбонил- 4-/6элюента, получают 1,1 г 2-/2-формиламино-бензодиоксанил/-б-метил-1,4-дигидропир

этилтио/метил-З-этоксикарбонил-5-меток идин, температура плавления 147-153°С,

сикарбонил-4-/2- нитро б-метилтиофенил/-20 2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт

6-метил-1,4-дигидропиридина, температураоксикарбонил-5-т-бутоксикарбонил- 4-/6плавления 148-150°С /диэтиловый эфир/.бензодиоксанил/-6-метил-1,4-дигидропир

С использованием описанной в приме-идин, температура плавления 177-183°С,

pax 1 или 2 методики получают перечислен-2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт

ные ниже соединения:25 оксикарбонил-5-т-бутоксикарбонил- 4-/52-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-этбензодиоксанил/-6-метил-1,4-дигидропир

оксикарбонил-5-метоксикарбонил-4-/2,3-идин, температура плавления 190-195°С,

дихлорфенил/-6-метил-1,4-дигидропирид2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт

ин, температура плавления 122-124°С,оксикарбонил-5-метоксикарбонил- 4-/32-/2-формиламиоэтилтио/метил-3-это30 бензофуразинил/-6-метил-1,4-дигидропир

ксикарбонил-5-метоксикарбонил-4- /3-ме-идин, температура плавления 106-108°С,

тилтиофенил/-6-.метил-1,4-дигидропириди2-/2-формиЛаминоэтилтио/ метил-3н, температура плавления 80-110°С, дан-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-4-/3ные ЯМР: 8,1 /широкий сигнал, СНО/, 7,1трифторацетил- аминофенил/-6-метил-1,4/мультиплет, ароматический Н/, 6,6/широ-35 д и гид ропиридин, температура плавления

кий сигнал. NH/, 5,55/СН2/, 3,55/1,ОСНз/,90-956С.

2,5 /1, СНз/, 2,35 /синглет, 5СНз/,2-/2-формиламино-2-фенилэтилтио/

2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-этметил-З-этоксикарбонил-5- метоксикарбооксикарбонил-5-метоксикарбонил- 4-/3-нил-4-/3-нитрофенил/-6-метил-1,4-дигидр

хлорфенил/-6-метил-1,6-дигидропиридин,40 опиридин, температура плавления 67-70 С,

температура плавления 95-105°С,2-/2-формиламино-2-фенилэтилтио/м

2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-этетил-З-этоксикарбонил-5- нитро-4-/3-нитоксикарбонил-5-т- бутоксикарбонил-4-/3-рофенил/-6-метил-1,4-дигидропиридин,

нитрофенил/-5-метил-1,4-дигидропиридин,температура плавления 147-157°С,

температура плавления 146-148°С.45 2-/2-Ы-2-цианоэтил-М-формиламиноэт

2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-этилтио/метил-3-этоксикарбонил- 5-метоксиоксикарбонил-5-метоксикарбонил- 4-/3-карбонил-4-/3-нитрофенил/-6-метил-1,4-д

трифторметилфенил/-6-метил-1,4-дигидроигидропиридин, температура плавления

пиридин, температура плавления 115-110-112°С,

116°С,50 2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт

2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-этоксикарбонил- -циано-4- /3-нитрофенил/оксикарбонил-5-карбокси-4- /3-нитрофе-6-метил-1,4-дигидропиридин, температура

нил/-.6-метил-1,4-дигидропиридин, темпе-плавления 150-152°С,

ратура плавления 170-172°С,2-/2-/Ы-2-вианоэтил -формиламиноэ

2-/2-формиламинэтилтио/-метил-3-эт55 тилтио/метил-3-этоксикарбонид- 5-цианооксикарбонил-5-метоксикарбония-4- /3-ме-4-/3-нитрофенил/-6-метил-1,4-дигидропи

токсифенил/-6-метил-1.4-дигидропиридин,ридин, температура плавления 110-112°С.

маслообразное вещество, данные ЯМР:Пример 3. Кипятят с обратным холо8,1 /СНО/, 6.9 /мультиплет, ароматическийдильником раствор 7 г этил-3-амино-4-/2формиламиноэтилтио/кротоната и 6 г 2-Е,

2-/3-нитрофенилметилен/-3-оксобутаноата в 70 мл ЕЮН в течение 18 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл AcOEt, промывают 3 х 30 мл 2н.соля- ной кислоты, 3 х 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на колонке с 300 г оксида кремния /элюент AcOEt-гексан 90 /10/, получают 8 г 2-/2-формиламиноэ- тилтио/-метил-3-этоксикарбонил-5- меток- сикарбонил-4-/М-нитрофенил/-6-метил-1, 4-дигидропиридина. т. пл. 109-110°С.

Пример 4. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч раствор 4 г этил-2-Z, Е-/3-хлорфенилметилен/-4-/2- формиламино- этилтио/-3-оксобутаноата и 1,2 г метил-2-аминокротоната в 40 мл EtOH, смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют до рН 1:2 несколькими каплями EtOH, насыщенного газообразным HCI, и через 20 мин выпаривают досуха, растворяют остаток в 60 мл AcOEt и промывают его 3 х 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 3 х 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. После хроматографии на 150 г си- ликагеля /элюент AcOHt/ получают в виде пены 4,3 г 2-/2-формиламио- этилтио/ ме- тил-3-этоксикарбонил-4-/3-хлорфенил/-5- метокси- карбонил-6-метил-1,4-дигидропи- ридина.

Ш-ЯМР /СДС1з/: б /ТМС/ 1,10- 1,25 /ЗН, т/, 2,20 -2,80 /5Н, м/, 3,20-3,70 /5Н, м/- 3,80-4,20 /4Н, м/, 5,00 /IH, с/, 6,50/ /IH, м/, 7,00-7,20 /5Н, м/, 8,10 /1Н,с/.

Пример 5. В атмосфере азота перемешивают смесь 5 г 2-меркаптометил-З- этокСикарбонил-5-метоксикарбонил-4-/м- нитрофенил/-6-метил-1,4-дигидропириди на, 2 г и 3 г /8/-2-формиламино-2-фе- нилэтанолме-тансульфоната /из S /+/-М- формилфенилглицина в 50 мл ДМФА и нагревают 12 ч при 50°С. Охлажденную смесь выливают в 500 мл воды со льдом и экстрагируют 3 х 30 мл AcOEt. После обычной обработки объединенные органические экстракты выпаривают досуха, получают смесь диастереоизомеров 4/S/27S/4/K/2/ /8/-2-/2 -формиламино- 2- фенилэтилтио/метил-3-этокси- карбонил-5-метоксикарбонил-4- /м-нитрофенил/-6-метил-1,4-дигидропири динов, которые разделяют высокоэффективной жидкостной громатографией на оксиде кремния /элюент АсОЕт//гексан/. Более полярный диастереоизомер /1,7 г/ является пеной, менее полярйвй получают в виде кристаллического соединения /2,2 г, т.пл. 66-70°С. C27H29N307S.

П р и м е р 5. В атмосфере азота перемешивают смесь 5 г 2-меркаптометил-З- этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-4-/м- иитрофенил/-6-метил-1,4-дигидропириди на, 2 г. К2СОз и 3 г /5/-2-формиламино-2-фе- нилэтанолметансульфоната /из S/ + / - N- формилфенилглицина/ в 50 мл ДМАФ и нагревают 12 ч при 50°С. Охлажденную смесь выливают в 500 мл воды со льдом и

0 экстрагируют 3 х 30 мл AcOEt. После обычной обработки объединенные органические экстракты выпаривают досуха, получают смесь диастереоизомеров 4/S/2 /S/ и 4/К/2 /5/-2-/2 -формилэмино- 2 -фенилэ5 тилтио/метил-З-этоксикарбонил-5-метокси карбонил- 4-/м-нитрофенил/-6-метил-1,4- дигидропиридинов, которые разделяют высокоэффективнойжидкостнойгроматографией на оксиде кремния /элю0 ент AcOEt /гексан/. Более полярный диастереоизомер /1,7 г/ является пеной, менее полярный получают в виде кристаллического соединения /2,2 г, т. пл. 66-70°С, C27H29N307S. 2/3 Et20/.

5 Используя описанную выше методику получают 2-/2-формиламиноэтилтио/ме- тил-З-зтоксикарбонил-5-метоксикарбонил- 4-/м-нитрофенил /-б-метил-1,4-дигидропи - ридин, т.пл. 109-111°С.

0 П р и м е р 6. Раствор 2,1 г 2-хлорметил- З-этоксикарбонил-4 -/о-метилтиофенил/-5- метоксикарбонил-6-метил-1,4-дигидропири дина в 10 мл ЕЮН прибавляют по каплям при 0°С к раствору 1,2 г М-н-бутил-М-12-аце5 тилтиоэтил/формамида и 1,2 г NaOH в виде 20%-ного водного раствора. После 3 ч при 0°С реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 30 минут, затем концентрируют в вакууме. По0 еле обычной обработки и колоночной хроматографии на 80 г оксида кремния/элюент AcOEt/Et20 70/90/ получают 1,8 г 2-/2-/ N-формил-М-бутиламино/этилтио/ метил-3- этоксикарбонил-4-/0-метилтиофенил /-5-м

5 етоксикарбонил- 6-метил-1,4-дигидропиридина в виде пены.

IH-ЯМР д /ТМС/ 0,1-1,3 /6Н, м/,1,5-2,0/4Н,м/,

2,1-3,0 /ЮН/, м/. 3,20-4,20 /8Н, м/, 5,

0 10 /IH, сА 6.8 /IH. м/, 6,9-7,4 /6Н, м/, 8,1 /IH.c/.

Используя описанную выше процедуру, получают 2-/2-формила миноэтилтио/ме- тил-З-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил5 4-/м- нитрофенил/-6-метил-1,4-дигидропи- ридин, т. пл. 109-111°С.

Пример 7. Раствор 2-/2-аминоэтил- тио/метил-3-этокси карбонил-5-метокси- карбонил-4-/2-хлорфенил/-6-метил-1,4- дигидропиридина /4.4 г/ в 44 мл ТГФ прибэвляют к перемешиваемому раствору N- формилимидазола, приготовленному In situ из 0,6 мл муравьиной кислоты и 2,5 г N, N-карбонилдиимидэзола при 0°С в 25 мл ТГФ/.

Через 30 мин реакционную смесь выливают в 500 мл смеси 2/1 воды со льдом, экстрагируют 3 х 50 мл AcOEt, объединенные экстракты промывают 3 х 10 мл насыщенного раствора NaHaPO/. 3 х 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем 3 х 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме.

Получают из Et20 3,7 г2-/2-формилами- ноэтилтио/метил-З-этоксикарбонил-5- кар- бометокси-4-/2-хлор/-6-метил-1,4-дигидро пиридина.

ПримерВ. Раствор 5,8 г 2- 2- М-{2-ци- аноэтил)аминоэтил тио метил-3-этоксикар- бонил-5-метоксикарбонил-4-/м-нитрофен ил/-6-метил-1,4-дигидропирид.1на в 100 мл N, N-диметилформамида и 100 мл муравьиной кислоты нагревают при 100°С в течение 6 ч, затем выливают в 500 мл смеси воды со льдом, экстрагируют 3 х 50 мл Et20, объединенные органические экстракты промывают 3 х 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, 3 х 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из EtOH, получают 4,15 г.

2- 2-М-/2-цианоэтил/-Ы-формиламино этилтио метил-3-этокси- карбонил-5-меток- сикарбонил-4-/м-нитрофенил/-4-/м-нитрр фенил/ -6-метил-1,4-дигидропиридина, т. пл. 110-112°С.

П р и м е р 9. Раствор 1,3 г /1 мол, экв./ м-хлорпербензойной кислоты в 15 мл 1,2-дихлорэтана добавляют при -10°С к раствору 3,5 г 2-/2-формиламиноэтил- тио/метил-З-этоксикарбонил-5- метокси- карбонил-4-/м-нитрофенил/-б-метил-1,4-ди гидропиридина в 30 мл 1,2-дихлорэтана.

Спустя 30 мин раствор фильтруют, промывают №28203 /5%-ный раствор в воде, 3 к 5 мл/, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия /3 х 10 мл/, водой /3 х 10 мл/, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме, получая 3,4 г 2-/2-формиламиноэтилсульфенйл/ме- тил-З-этоксикарбонил-5-метокси-карбонил- 4-/м-нитрофенил /-б-метил-1,4-дигидропи ридина в виде пенообразной массы. Спектр ЯМР-HI: /дейтерохлороформ, б , ТМС/: 1,00-1,2 /3, триплет/. 2,1 /ЗН, триплет/, 2,80-3,70 /4Н, мультиплет/, 3,90-4.30 /4Н. Мультиплет/, 5, 10 /IH, мультиплет/- 6-50 /1Н, мультиплет/. 7,10-8,20 /6Н, мультиплет/.

С использованием описанной выше методики получают перечисленные ниже производные 2-/2-формиламинозтилсуль- фонил/-6-метил-1,4- дигидропиридинов: 5-З-этоксикарбонил-5-метоксикарбони л-4-/3-нитрофенил/, температура плавления 105-113°С.

-3-этоксикарбонил-5-карбокси-4-/3-ни трофенил/. температура плавления 2090 210°С.

ПримерЮ. Раствор 3,8 г / мол. экв./ м-хлорпербензойной кислоты в 30 мл метанола добавляют при 10°С к раствору 5 г 2-/2-формиламиноэтилтио/ метил-3-эток5 сикарбонил-5-метоксикарбо- нил-4-/м-нит- рофенил/-6-метил-1,4-дигидропиридина в 100 мл метанола. Реакционную смесь нагревают до 15-20°С и перемешивают в течение 30 минут. Растворитель отгоняют в вакууме,

TJ а остаток перераспределяют между 80 мл хлористого метилена и 30 мл воды, органическую фазу промывают тиофосфатом натрия /5%-ный водный раствор/, после чего обрабатывают в соответствии с описанной

5 в примере 8 методикой, получая 4.8 г формиламиноэтилсульфонил/ -метил-3- этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-4-/м- нитрофенил/-6/метил 1,4-дигидропириди- на в виде аморфного твердого продукта.

0 Спектр ЯМР-Н1 /дейтерохлороформ, б ТМС/: 1,00-1,2 /ЗН. триплет/, 2,1 /ЗН, триплет/, 3,0-3,7 /4Н, мультиплет/, 4,10- 4,30 /4Н, мультиплет/, 5,1 /IH, мультиплет/, 6,8/IH, мультиплет/,7,10-8,20/оН.мульти5 плет/.

ПримерП.В результате фракционной кристаллизации соли /+/2-/2-аммоний- метилтио/метил-З-этоксикарбонил-5-меток сикарбонил-4- /м-нитрофенил/-6-метил0 1,4-дигидропиридина с /+/ и /-/-камфор- 10-сульфокислотами из этанола получают 2 оптических изомера: /+/ - свободное осно- вание « Ь +1.8/метанол, с 10%/ввиде соли /+/-эмифумарата, температура плав5 ления 105-107°С, а о +3,6 /метанол, с 9,7%/ и /-/-свободное основание а о -1,8 /метанол, с 19,8% /а виде соли /+/- эмифумарата, температура плавления 106- 108°С, а о 3.4 / метанол. с 9,4 %.

0 Исходя из чистых анантиомеров в качестве свободных кислот и используя описанные в примерах 7 и 8 методики, получают перечисленные ниже энантиомерные 2-/2- формиламинометилтио/ метил-3-этокси5 карбонил-5-метоксикарбонил-4-/м-нитрофе нил/- 6-метил-1,4-дигидропиридины в виде аморфных твердых продуктов:

/+/-изомер N-формиламино-производНОГО C21H35N307S 1 /2

о +13, D +22,2/метанол, с 2,14/,

/-/-изомер М-формиламино-производ- ного C2lH35N307S 1/2 Н20

а ,7 а ,3/метанол, с 2,07/.

Пример12. В результатеэлюирования хирзльных продуктов и хроматографиче- ской колонки, исходя из рацемических смесей, получают перечисленные ниже чистые энантиомеры:

2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт оксикэрбонил-5- метоксикарбонил-4-/3- нитрофенил/-6-метил-1,4-дигидропиридин, /-/-энантиомер: температура плавления 104-106°С, а о - -12,1 /с - 1, метанол/, /+/-энантиомер: температура плавления 93-103°С, a JD- 12,5 /с 1, метанол/,

2-/2-формиламино-2-фенилэтилтио/м етил-З-этоксикарбонил-5- метоксикарбо- нил-4-/3-нитрофенил/-б-метил-1,4-дигидр- опиридин,

/-/-энантиомер: температура плавления 67-70°С, а о -10,5 /с 4,28, хлористый метилен/,

/+/-энантиомер: температура плавления 64-67°С, а о 10,8 /с 4,03, хлористый метилен/,

2-/2-формиламино-2-фенилэтилтио/м етил-З-этоксикарбонил-5- нитро-4-/3-нит- рофенил /-6-метил-1,4-дигидропиридин,

/-/-энантиомер: температура плавления 152-157°С, а о -5,7/с 2,1,диме- тилформамид/,

/+/-энантиомер: температура плавления 147-151°С,« о +6,2/с 2,1,диме- тилформамид/.

2-/2-формиламиноэтилтио/метил-3-эт оксикэрбонил-5-циано-4-/3-нитрофенил/ - б-мети л-1,4-дигидропиридин,

/-/-энантиомер: температура плавления 151-153°С,а Jo в-163 /с 0,9, метанол/,

/+7-энантиомер: температура плавления 150-152°С, а о - +165 /с 1,4, метанол/,

/+У-энантиомер: температура плавления 150-152°С,а Ъш+165/с 1,4,метанол/.

Некоторые формиламиноалкилтиоме- тильные производные 1, например, 2-фор- миламиноэтилтио-4-/м-нитрофенил/-3-кар боксиэтил-5- карбометокси-6-метил-1,4-дигидропиридин, обладают необычными свойствами, такими как низкая оральная острая токсичность и высокая переносимость у некоторых чувствительных экспериментальных животных, например, собак, в сочетании с явно выраженной и длительной антигипертенэивной активностью при

очень, низких дозах /например, 0,2 мг/кг oS/. При оральном испытании на consols / находящихся в сознании SH крысах один раз ежедневно.

Антигипертензивный эффект определяют в отношении исследованного интервала доз, например, от 0,05 до 0,8 мг/кг. Максимальный гипотензивный эффект, пропорциональный введенный дозе, наступает через

0 5-7 ч после введения, а кровяное давление поддерживается на пониженном уровне в течение еще по крайней мере 4-5 ч.

Постепенное развитие антигипертен- зивного действия не представляется свя5 занным с рефлексом тахикардии, который часто наблюдается при лечении другими ан- тигипертензивными средствами, такими как например, гидроала зин и многие дигидро- пиридины, на некоторых эксперименталь0 ных моделях.

Напротив, не наблюдают существенных модификаций среднего кровяного давления /В.Р/ и скорости сердца после одного дня орального введения некоторых соединенй

5 нормально чувствительным находящимся в сознании крысам в определенном интервале дозировок.

После двух недель лечения, заключающегося в ежедневном оральном введении и

0 использованием доз от 0.1 до 0,8 мг/кг, наблюдается постепенное снижение среднего - В.Р, также в зависимости от дозы, у обработанных находящихся в сознании SH-крыс. Такие дозы, как 0,2-0,4 мг/кг, являются

5 достаточными для стабилизации постепенно среднего кровяного давления до более низкого уровня в течение 24-часового периода. Понижение от фармакологической обработки не объединяется с острым

0 гипертензивным действием, но в последующие 2-3 дня среднее кровяное давление постепенно повышается до первоначальных величин.

2-Формиламиноалкилтиометил-1,4-ди 5 гидропиридины не только показывают длительное антигипертензивное действие и низкую острую токсичность /например, 2- формиламиноэтилтиометил-4-/м-нитрр- фе- нил/-3-карбоэтокси-5-карбоэтокси-4-м-нит

0 рофенил-6-метил-1,4- дигидропиридин показывает ЛДбО на мышах 200 и 150 мг/кг орально и т. п, соответственно/, но хорошо переносимы собаками. Мужские и женские особи гончих собак, которым орально вво5 дят указанное соединение в таких высоких дозах как 5-12,5 кг/кг /день/введение большой пилюдей/ не умерли через две недели после обработки.

Кроме того, способность соединения 1 ингибировать in vitro, сокращающую активность. индуцированную повышением концентрации ионов кальция в К+-деполя- ризованных полосах аорты крыс, исследуют в соответствии с методикой Т. Godfralnd et at. (Arch. Jnt. Pharmacodyn, 172. 235, 1968).

Типичные результаты этих исследований приведены в таблице.

Приведенные результаты показывают, что лучшие ингибирующие активности /ИДбо в интервале от до наблю- даются после больших времен инкубации препаратов исследуемых тканей, чем после коротких времен инкубации /ЙДаз в интервале от до . тогда как поведение стандартного соединения нифедипина не зависит от времени инкубации.

Длительное действие соединений 1 в сочетании с относительно низкой токсичностью и с повышенной переносимостью собаками, обеспечивают доказательство того, что соединения 1 являются полезными при лечении людей и животных для лечения ги- пертензивных ситуаций и профилактики сердечно-сосудистых и коронарных заболеваний.

Для достижения желаемых эффектов при л/эчении людей и животных соединения изобретения могут быть введены парентерально, например, внутривенно, подкожно или внутримышечной инъекцией, инфузией, ректально или орально. Соединения могут быть введены в чистом виде или в виде фармацевтических композиций.

Рецептура подходящих фармацевтических композиций может быть приготовлена в соответствии с общеприятыми методиками.

При использовании соединений изобретения в качестве антигипертензивных лекарств, дозировка будет меняться в зави- симости от серьезности гипертензии и от пути введения.

Количество вводимого активного начала может меняться между 1 мкг/кг день и 1 мг/кг/день, предпочтительно между 5 мкг/день и 0,1 мг/кг/день, при оральном введении, и от 0,1 мкг/кг/день до 0,5 мг/кг/день, предпочтительно от 0,5 мкг/кг/день до 0,2 мг/кг/день, при парентеральном введении.

Дозиройка для орального введения может содержать, например, между 50 мкг и 10 мг активного начала.

Соединения 1 могут быть введены даже один раз в день, однако более обширные и/или повторные введения могут быть по крайней мере в некоторых случаях, более пригодными и могут меняться в зависимости от состояния пациента и пути введения или дозировки.

При оральном введении соединения 1 могут быть использованы в твердых или жидких рецептурах, таких как капсулы, пилюли, таблетки, порошки, растворы, суспензии или эмульсии.

При парантеральном введении соединения 1 могут быть введены в рецептурах для инъекций, растворенных или суспенди- рованных в физиологически приемлемых разбавителях, с экципиентом, который может быть стерильной жидкостью, такой как вода или масло, с добавкой или без добавки других экципиентов.

Соединения 1 также могут быть введены ректальным путем, в виде суппозиториев, смешанными с традиционными носителями.

Предпочтительными путем введения соединений изобретения является оральный путь.

Формул а изо бретен и я

Способ получения производных 2-ами- ноалкилтиометил-1,4-дигидропиридина общей формулы

R, соосн2сн3 сно

CH3 ACH2S-CHfCH-NCR

н

(0)п сн3

где RI - метоксикарбонильный, трет-буток- сикарбонильный, карбоксильный радикал, нитрогруппа, цианогруппа, ацетильная группа;

Ra - 3-нитро, 2-нитро, 5-метилтио-, 2,3- дихлор, 3-метилтио- или 3-хлорфенил, 5- или б-бензодиоксанил, 3-бензофурззинил;

Яз - фенил ьный радикал или водород;

R4 - водород или 2-цианоэтильный радикал;

п 0, 1 или 2, или

ихэнантиомеров,отличающийся тем, что проводят циклизацию аминокротоната общей формулы

CH-COOChbCH,

II

H2N CH2SCH2CH- CH°

R4

i

3

где значения Яз и R/J имеют указанные значения Ra ;с соединением общей формулы.

- . jR2

снГЧ

где значения Ri и RZ имеют указанные значения,

с последующим, если необходимо, окислением и, если необходимо в том случае, когда Рз отличен от атома водорода, расщеплением на энантиомеры с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде энантио- меров.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности-к получению производных 2-аминоалкилтио- метил-1,4-дигидропиридина формулы 1 Изобретение относится к области химии производных азотсодержащих гетероциклических соединений, конкретно, к способу получения новых производных 2аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина общей формулы 1 R,y«yCOOCHjCH3 CH3 CH2S-CH2-CH(R3)-NCCH° н R 0lh .сно RI 1 соосн2сн3 СН1 AcH2S-CHfCH(R3VNC4 ы Кц (0)п где RI - метоксикарбонильный трет-бутоксикарбонильный, карбоксильный радикал, нитрогруппа, цианогруппа, ацетильная группа; R2 - 3-нитро, 2-нитро-5-метилтио- 2,3-дихлор-, 3-метилтио-. 3-хлор, 3-трифтор- метил-, 3-метокси, 3-ацетиламино, 3-сульфониламино-, 3-трифторацетилами- нофения-, 5- или 6-бензодиоксанил-, 3-бен- эофуразанил, Яз фенильный радикал или И; ПА - Н или 2-цианоэтильный радикал; п 0,1 или 2 или их энантиомеров, обладающих антигипертензивной активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут циклизацией соответствующего аминок- ротоната с соответствующим непредельным кетоном с последующим, если необходимо окислением или расщеплением на энантиомеры, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде энантиомеров. 1 табл. где RI представляет собой метоксикарбонильный, трет-бутокеикарбонильный, карбоксильный радикал, нитрогруппу, цианогруппу, ацетильную группу, R2 представляет собой 3-нитро-, 2-нит- ро-5-метилтио-, 2,3-дихлор-, 3-метилтио- или 3-хлорфенил, 5-или 6-бензодиоксанил, или 3-бензофу- разинил, Нз - представляет собой фенильный радикал или атом водорода, Ё 00 д ON Ю 00 ГО СО