Способ получения производных 1,4-дигидропиридина Советский патент 1988 года по МПК C07D211/82 A61K31/4422 A61P9/10 C07D211/86 

со

СП

Изобретение касается производных 1,4-дигидропиридина, в частности получения соединений общей ф-лы NH-CX,СХ -СНа-СХэ СХ, где R 2,3- -дюшорфенил, 2-хлор-З-трифторметил- фенил или 2-хлорпирид-З-ил, Х CH5,0(CHj) 2-ОН; Xj С(0)ОС2Н5; Х .С(0)ОСНз; Х CHj, которые об- ладают Са-антагонистической активно- стью и могут быть использованы в медицине. .Цель - создание новых более активных веществ. Их синтез ведут восстановлением соответствующего ок- сазина с помощью боргидрида натрия ,s среде органического растворителя (в этаноле). Новые вещества обладают активностью 1,58-10- 2 10 мг/мл. 1 табл. СО с

СН

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, в частности к новому способу получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы

Н R CHjOOCxXxCOOC H.

тт

CH3Y CH2-0-{CH2J2 OH Н

где R - 2,3-дихлорфенил, 2-хлор 3 трифторметилфениЛэ или. 15

2-хлорпиридо-З-ил, обладающих Са-антагонистической активностью.

Целью изобретения является разра10

10%-ным водным раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Перекристаллиза- ция остатка из этилацетата дает 7- (2,З-дихлорфенил)-8 этоксикарбонил-6 ме токсикарбонилме тил-З-оксо-2,3, тетрагидропиридо (1,2-с)-1,4-оксазин (4,70 г),т.пл. 172-173 С.

Найдено, %: С 53,27; Н 4,27; N 3,15.

.

Вычислено,, %: С 53,27 ;Н 4,44; N 3,27. .

В. Смесь борг идрида натрия (1,52 г и 7-(2,З-дихлорфенил)-8-этоксикарбонил-6-метоксикарбонш1-5-метил-3-окср2,3,7,9-тетрагидропиридо (1,2-с)- 1,4-оксазина (9,00 г) в этаноле

ботка нового способа получения новых 20 (ЮО мл) перемешивают при комнатной

соединений, которые могут быть использованы в качестве гипотензивных средств, а также в качестве полупро дуктов для синтеза гипотензивных средств.

Пример 1гА. Раствор 2- 4- (2, З-дихлорфенил) -З-этоксикарбонил-5температуре в течение 16 ч и затем упаривают. Остаток переносят в ди- хлорметан и раствор промывают водой, 2 М соляной кислотой и водой, сушат 25 над сульфатом натрия и упаривают.

Остаток перекристаллизовывают из эфира, получают 4-(253-дихлорфенил)-3метокснкарбонил-6-метил-1,4-дигидро- этоксикарбонил-2-(2-гидроксиэтокси- пирид--2-илЗметокси } уксусной кислоты метил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4- (9,16 г), 3j60 г карбонилдиимидазола 30 дигидропиридин (6,00 г), т.пл, 120- и N-метилморфолина (3,5 мл) в тетра- 121 С, гидрофуране (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч,, а затем -упаривают. Остаток переносят в дихлорметан и полученный раствор промывают 2 М соляной кислоты.

35

Примеры 2иЗ. Следующие соединения получают аналогично методике примера -1, части (А) и (В) из соот-ветствующих исходных веществ. Результаты приведены в таблице.

2-Хлор-З-трифтор- метилфенил123-4

2-Хлорпирид 3-ил 76-8

Исследование фармакологических свойств соединений указанной общей

формулы«

I

Способность соединений ингибиро- вать движение кальция в клетку демонстрируется их эффективностью в отношении понижения сокращения сосудистой ткани in vitro, которое является

0

10%-ным водным раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Перекристаллиза- ция остатка из этилацетата дает 7- (2,З-дихлорфенил)-8 этоксикарбонил-6- ме токсикарбонилме тил-З-оксо-2,3, тетрагидропиридо (1,2-с)-1,4-оксазин (4,70 г),т.пл. 172-173 С.

Найдено, %: С 53,27; Н 4,27; N 3,15.

.

Вычислено,, %: С 53,27 ;Н 4,44; N 3,27. .

В. Смесь борг идрида натрия (1,52 г) и 7-(2,З-дихлорфенил)-8-этоксикарбо, нил-6-метоксикарбонш1-5-метил-3-окср- 2,3,7,9-тетрагидропиридо (1,2-с)- 1,4-оксазина (9,00 г) в этаноле

температуре в течение 16 ч и затем упаривают. Остаток переносят в ди- хлорметан и раствор промывают водой, 2 М соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают.

Остаток перекристаллизовывают из эфира, получают 4-(253-дихлорфенил)-3этоксикарбонил-2-(2-гидроксиэтокси- метил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4- дигидропиридин (6,00 г), т.пл, 120- 121 С,

Примеры 2иЗ. Следующие соединения получают аналогично методике примера -1, части (А) и (В) из соот-ветствующих исходных веществ. Результаты приведены в таблице.

52,05

4,80

2,96 (52,77) (4,82) (2,93)

55,07 5,77 6,52 (55,54) (5,60) (6,80)

следствием притока кальция, вызываемого высокой межклеточной концентрацией ионов калия. Такое испытание проводят путем закрепления одного конца спирально нарезанных полосок аорты крысы, другой конец присоединяют к силовому датчику. Ткань погружают в баню с физиологическим раствором, содержащим 2,5 ммоль Са и

5,9 ммоль К. В баию пипеткой добавляют хлористый калий до достижения конечной концентрации , равной 45 ммоль. Наблюдают изменение натяжения, происходящее в результате сокращения ткани. Содержимое бани сливают и заменяют на свежий солевой раствор и через 45 мин испытание повторяют в присутствии конкретного соединения в условиях испытания в солевом растворе. Регистрируют концентрацию соединения, требующуюся для того, чтобы понизить сокращение на 50% (iCjo)Величины ICjo (мг/мл), для соединеНИИ укааанной общей формулы приведены ниже:

2,З-Дихлорфенил

2-Хлор-З-трифторметилфенил I,DO-IU-

2-Хлор-пирид3-ил

Формула изоб

Способ получения производных 1,4- дигидропиридина общей формулы

Н Б СНзООСхХг/ гНб

сн

V Н

СН2-0-(СН2)2-ОН

где R - 2,3-дихлорфенил, 2-хлор-Зтрифторметилфенип или 2-хлорпирид3-ил;

отличающийся тем, что

производное оксазина общей формудты

СНчООС

СООСгНз

где R имеет указан,ные значения; подвергают восстановлению боргидри- дом натрия, в среДе органического растворителя.