3-Циклоалкилсульфонилпирролидиндионы-2,5,обладающие фунгицидной активностью Советский патент 1988 года по МПК C07D207/40 A61K31/4015 A61P31/10 

(21)2950855/23-04

(22)16.07.80

(31)CI-1951

(32)17.07.79

(33) ни

(46) 15.02.88. Бюл. № 6

(71)Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (HU)

(72)Ене Шереш, Эрика Варконьи, Шандор Вираг и Габор Кульчар (HU)

(53)547.745(088.8)

(56)Мельников Н.Н. Химия пестицидов. М.: Химия, 1968, с. 221.

(54)3-ЦИКЛОАЛКИЛСУЛЬФОНИЛПИРРОЛИДИН- ДИОНЫ-2,5, ОБЛАДАЮЩИЕ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

(57)Изобретение касается замещенных пирролидина, в частности 3-циклоал- килсульФонилпирролидиндионов-2 5 (СП) общей формулы 0-C-NR-C(0)-CH2-CH-S(02)A, где а) А - ,; R - п-то- лил; 4-хлорфенил; б) А - ,, ; R - Н; о-, п- или

0-, п- или M-Cl-CjH ; п-Г-СбН4 п- или n-CH O-CeH, 2- адетокси-4-метоксикарбонилфенш1; 4- ацетилфенил; 2-хлор-4-метш1фенил; 3- хлор-4-метилфенил или 3,4-метиленди- оксифенил, обладающих функгицидной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых активных в широком спектре веществ указанного класса. Синтез СП ведут из соответствующего пирролидиндиона-2,5 и в присутствии CHjCGOH и ее ангидрида при . Активность новых СП превосходит тольнафтат, токсичность LDj 461 мг/кг (внутрибрюшинно) для N-фе- нил-3-циклогексилсульфонилпирроли- диндиона-2,5. 6 табл.

с

;в

ел

со

со

Изобретение отиоситс.ч к iin-jb:-- химическим соединениям iiiii);)ij,, ряда, а именно к З-циклоалкилсульсЬоПИЛПИррОЛИДИНДИСМ ЛМ-2 , 5

где а) Л - 1диклопет1тил, К. или 4-ллир()1:м1ИЛ;

G) Л циклогел сил, R - вол.ород, фемил, о-толил, riч ::lJf, n-Ti; лил, 2-хлорфеипл, 3-; ло11:1|сиил 4 хлорфс 1и;1, (-({пч.М Фс-Ч1 | , 2- нитрофешп, 3-1пп рО|)см(ил, б-питрофеиил, 4-М( П 01.:с.И| рпил, 2-ацстокси t-MeroKc.щ; прс мшкл- 111е1И л, 4-с 1.Ц1 Т1 ::ф(мП1л, 2 -г. К р- 4 м о т и л ( ре пил , З-ХЛОР-- .- i./ri :i- (})еиил и.ли 3 , 4-1- ети-г1.мг1 ,1 -г СП- фен 1ГЛ,

KOTopi)ie обладают |11унгици;т,нг1; | .-г: гг:пностыо и могут наГгги применение и мс

дииине.

Цель изобретения - поис.;; ряду

пирролидина HDiu,ix соедине ши, 1: | .л;1Д,ающих ш1роким снектром (Ьуимчшл.ле

активности.

и

1

фоиилилрро::идиидион-2 ,5

3-Ц|1т:ло е 15

В смеси, состоящей пч ной уксусио киелоты и 1

рида уксусной кислоты, сусиел| ,1:р;.1па- ли 3,19 г (0,015 моль) 3-ii,u viiorei-еил тиопиррол11ди11диона-2 , 5 . При лерег -:е- шивании и охла кдеиии CMecjen Л1з;;а и воды к суспензии ирибавляли по ь:ал- ляы 7,2 мл (0,075 моль) 30: :-noi-o раствора перекиси водорода и реакционную смесь переме1 ;ивп:п1 пгттг комнатной темлерату11е до по.лиог. е prieTiiopo- иия. Затем раст зор охлаж;1ал1 до 0- 5° С и П1)одолжал11 nepejieuinnarn e ггри указанно тe пepaтype г. тсчелмс 5 ч . После, -ггого peai пиончую те- -у lu ijiep жива.ли г. течение ночи и затем выливали на изме1Иэче1И1Ы1 1 лед.. iii.iaejnHiiue- еся в осадок вещество отфильтровывали и удаляли из него кислоту лосред- ством промывки водо{1. В результате получалп 2,6 г (71,0%) указанного продукта с т.ил. 159-160 С. После перекристаллизации из родукт име т.пл, 160-162°С.

Пример 2. 1-Фенил-3-дпкло- гексилсульфонилпирролидин;и он-2,5.

0

0

.5

5

0

5

0

5

1) смести 10 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл ангидрида уксусной кислоты суспендировали 2,89 г (0,01 моль) 1-фенил-З-циклогексилтио- пи 1ролилинд,иона-2 ,5 . При перемешива- 1П1И и охлалуде П1и смесью льда и воды к приготовленной суспензии прибавляли по тсаплям 4,8 мл (0,05 моль) ЗС1.-ного раствора перекиси водорода. Peainnioiuiyio смесь посредством охлаж- ;;епия елкгружи выдеряшвали при ком- iiaTiioij температуре до полного раст- LioiieHM, после чего при охлаждении смесью льда и воды перемешивали ее в течение 5 ч. сутки вьщеливший- ся в осадок продукт отфильтровывали I у.гт,р,ля.ли из него кислоту посредством промыв ;п водой. В результате получа- ЛТ1 3,18 г (99% от теоретически рас- ечит.ппюгчо з ачения) указанного сое- п,:п1ения, т.пл. которого составляла, 49-151 с.

П р и м ер 3. 1-Феннл-3-цикло- 1 еке1;лсульфонилпирролидилдион-2,5.

Раствор 0,296 г (0,002 моль) цик- .тч1Г кс1. лсульфи ювой кислоты в 100 мл 1И1,г, 1 при перемешивании и 15 С при- ,.11ял11 к раствору 0,346 г (О, (102 t- олъ} 1-фенилпирролидиндиона- 2,5 в 100 м.л этилового спир-та. Затем ;)еа.-с;,и(Г;;ну1о смесь перемешивали в те- чеш е 10 ч при 15 С. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывали и про- м1-:яалп подои. В результате получали 0,475 : (74%) указанного соединения, т.пл. которого составляла 149-15l C.

П р и м е р 4. 1-Фенил-3-цикло- гекеи.чсу.пьфо1П лппрролидиндион-2, 5.

iv раствору 2,54 г (0,01 моль) 1 -. ;)ени:1-3 бро пп1рролидиндиона-2 ,5 в 50 .1 д.иметилформамида при 30°С и пе- ef-:ei:inn,-nnni прибавляли раствор 1,7 г (0,01 мопь) диклогексилсульфината iia rpi r. Затем смесь дополнительно пе- ремеп;ивали при указанной температуре Fi течение 2 ч. Пеносредственно после ГГОГО реакционную смесь разбавляли водо1 л,о увеличения объема в десять и выдeJПIвшeecя в осадок соединение, указанное в заголовке, отделяли посредством фильтрования. После промывки и сушки получали 2,63 г (82%) указанного соедрп1ения, т.пл. которого составляла 148-151°С.

П р и м е р 5. 1-Фенил-З-цикло- гексилсульфонилпирролидиндион-2,5.

3,39 г (0,01 моль) 2-циклогексил- султ фоппл-4-фениламино-4-ок со бутаневой кислоты растворяли в смеси 20 м ангидрида уксусной кислоты и 0,82 г (0,01 моль) безводного уксуснокислого натрия и реакционный раствор нагревали в течение 1 ч при . Затем реакционную массу выливали на измельченный лед и выделившееся в осадок указанное в заголовке соединение отделяли посредством фильтрования, после чего посредством промывки водой удаляли из него кислоту В результате получали 2,76 г (86%) указанного соединения с т.пл. 149- 151°С. После перекристаллизации из метилового спирта продукт имел т.пл. около 150-152 С.

Минимальная тормозящая концентрация в случае Trichophyton mentagro- phytes 2,5 мкг/мл, в случае Epider- mophyton floccosum 1,0 мкг/мл.

Пример 6. 1-(п-толил)-3- циклогексилсульфонилпирролидиндион- 2,5.

4,54 г (0,015 моль) 1-(п-толил)-3 .циклогексилтиопирролидиндиона-2,5 суспендировали в смеси 15 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл ангидрида уксусной кислоты, после чего при перемешивании и охлаждении смесью льда и воды к приготовленной суспензии прибавляли по каплям 7,2 мл (0,075 моль) перекиси водорода в виде 30%-ного раствора. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре до полного растворения, затем охлаждали смесью льда и воды до 0-5 С и перемешивали при указанной, температуре в течение 5 ч. После этого реакционную смесь выдерживали в течение ночи, после чего фильтрованием отделяли выделившийся в осадок продукт, который промывали водой до полного удаления кислоты. В результате получали 4,84 г (97%) указанного соединения, т.пл. которого составляла 166-168°С. После перекристаллизации из метилового спирта т.пл. продукта 170-17Гс.

Пример 7. 1-(3-Ацетокси-4- метоксикарбонилфенил)-3-циклогексил- сульфонилпирролидиндион-2,5.

4,05 г (0,01 моль) 1-(3-ацетокси- 4-метоксикарбонил)-3-циклогексилтио- пирролидиндиона-2,5 суспендировали в смеси 10 мл ледяной уксусной кислоты и 10 йл ангидрида уксусной кислоты и к приготовленной суспензии прибавляли по каплям при перемешивании и

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

охлаждении 4,8 мл (0,05 моль) перекиси водорода в виде 30%-ного раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного растворения, после чего раствор продолжали перемешивать в течение 5 ч при охлаждении смесью льда и воды. Чистый раствор выдерживали в течение ночи и затем выливали на лед. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывали и промывали водой до полного удаления кислоты. В результате получали 3,8 г (87%) указанного соединения, т.пл. которого составляла 174- 176°С. После перекристаллизации из метилового спирта продукт 1-1мел т.пл. около 177-178°С.

Аналогично могут быть получены: 1 -(п-толил)-3-циклопентилсульфонил- пирролидиндион-2,5 с т.пл. 178-180 С; 1-(4-хлорфенил)-3-циклопентилсульфо- нилпирролидиндион-2,5 с т.пл. 180- 182°С; 1-(о-толил)-3-циклогексил- сульфонилпирролидиндион-2,5 с т.пл. 115-117 С; 1-(м-толил)-3-циклогексил- сульфонилпирролидиндион-2,5 с т.пл. 115-117 С; 1-(м-толил)-3-циклогексил- сульфонилпирролидиндион-2,5; 1 -(2- хлорфенил)73-циклогексилсульфонил- пирролидиндион-2,5, т.пл. 153-155°С; 1-(3-хлорфенил)-3-циклогексилсуль- фонилпирролидиндион-2.5 с т.пл. С; 1-(4-хлорфенил)-3-цикло- гексилсульфонилгЛ1рролидиндион-2,5 с т.пл. 200-202°С; 1-(4-фторфенил)-3- циклогексилсульфонилпирролидиндион- 2,5 с т.пл. 187-190°С; 1-(2-нитрофе- нил)-3-циклогексилсульфонилпирроли- диндион-2,5 с т.пл. 165-167 С; 1-(3- нитрофенил)-3-циклогексилсульфонил- пирролидиндион-2,5 с т.пл. 145-146 С; 1-(4-нитрофенил)-3-циклогексилсуль- фонилпирролидиндион-2,5 с т.пл. 202- 204° С; 1-(4-метоксифенил)-3-циклогек- силсульфонилпирролидиндион-2,5 с т. пл. 139-140°С, 1-(4-ацетилфенил)- 3-циклогексилсульфонилпирролидиндион- 2,5 с т.пл. 203-206°С; 1-(2-хлор-4- метилфенил)-3-циклогексилсульфонил- пирролидиндион-2,5 с т.пл. 94-97 С; 1-(3-хлор-4-метилфенил)-3-циклогек- силсульфонилпирролидиндион-2,5 с т.пл. 181-185 С; 1-(3,4-метилендиок- сифенил)-3-циклогексилсульфонилпирро- лидиндион-2,5.

Фунгицидную активность соединенш1 I исследовали следующим образом.

Питательную почву инокулирг 1ли с применением микробоп и ipo росшие грибки исследовали через 24, 48, 72, 144 и 288 г, поело чсм о рп- реде. иин минимальную тормо; и|ду)о концентрацию.

Полученные результаты представлены в табл. 1-4.

В тестах были пспользпвлчы следую- и1;ие организмы:

;

OKI 1282 CBS.562 CBS.433 CBS. 126-48

m DSM DSM

IIO

3

II / n

CCM.F-330

CBS, 1 1326 CB.S24765

СВ.S3 1948 сем.F-382

F-зг.;

10064

6

И у П

8

сем.

CBS.

CBS.34035 CB.S30338 CB.S50148 OKI/IV

DSM.

1 1802 10975

1 1778

I 1 4 2 3 79/K47

16 17

18

19 21

78/K16 22

li табл. 1-4 вместо назпаиий микроорганизмов приведены номера,-}iaxo- дящчеся рядом с названиями.

Сокращения, использованные в названиях микроорганизмов: CBS.-Central- burcan voor Schimmelaultures Берн, Нидерланды; ССМ.-Czechoslovak collection of Microorganism, I.E. Perkyne

- Q

37370/ 6

;i;iiiv(n-KiLy rno ЧССР; DSM.-Deutscke

Sanmi im;;f11 r Mikroorganismen, Institution of Mycology. Берлин-Далем, Фе-. лера Л1и11ая Республика Германия; OKI.- Orszngos Kuzegiszsegtani Intezet, Будапешт.

При внутрибрюшинном введении зна- чени( ЬП., N-фенил-З-циклогексилсуль- фоиилпирролидиндиона-2,5, определенное на самках мышей, составляет 382 мг/кг, а определенное на самцах мышей 461 мг/кг. При применении per OS сс единения I не проявляют токсичность. При подкожном введении соеди6

у П

8

20

25

30

пений I LDj-p на мышах превышает 3 г/кг, на крысах 5 г/кг.

Е табл. 5 приведены минимальные тормозящие концентрации 1-(п-толил)- З-циклогексилсульфонилпирролидинди- она-2,5 среды спустя 24 и 48 ч наб- люде ия за важнейшими патогенными грибками.

В табл, 6 представлены данные сравнения фуигицидной активности соединений I с тольнафтатом (2-нафтил- N-Mei im-N-(8-м-толил)-тионокарбаматом.

Таким образом, соединения I обладают в1лсо сой фунгицидной активностью, превосходящей таковую тольнафтата.

(I) о р

ула изобретения

35

З-Циклоалкилсульфонилпирролидин- дионы-2,5 общей формулы

40

45

-

50

О

т

ЙОдА

о

(I)

R - П-ТОЛИЛ

где a) A - циклопентил; или 4-хлорфенил;

б) A - циклогексил; R - водород, фенил, о-толил,.м-толил, п-то- лил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2- 1И1трофенил, 3-нитрофенил, 4- нитрофенил, 4-метоксифенил, 2-ацетокси-4-метоксикарбонил- фенил, 4-ацетилфенил, 2-хлор- 4-метилфенил, З-хлор-4-метил- фенил или 3,4-метилендиокси- фенил,

обладающие фунгицидной активностью.

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 4

15

Грибки

Candida himicola

Candida Krusei /79/K47/ Candida lipolyt-ic

Candida parapsilosis

Candida pseudotropic Candida valida

Candida vini

Cryptococcus neo- form /78/K16/

Фенил

Циклогексил

137370416

I Продолжение табл.5

Минимальная тормоэяцая концентрация, мкг/мм, через ч

24 I 48

5 25

2,5 10 5 10

10

50

2,5 10 5 to

1 5

1 10 Табли

75

150

50