Способ получения N-замещенных 3-циклоалкилсульфонилпирролидиндионов-2,5 Советский патент 1983 года по МПК C07D207/40 

. ос :г;зил или феи;в ГСJiTOжегший k NOTHJibHOM, м о к с и аи, е т ил ь h о и , а ми и о су л ь Ь НОЙ , су Л ь фО,, это кси к эр н и ) f-Hi н i j с;у л ь фо н и л ь н о и груп :. хлорфепия ., нитрофенил -- метил- 2- суп ь фони л , 3 , N f ;-;лендиу ксифенил , 4-мстил карбоксифенил,, -о к си ме лфе ни л . карбсл сифенип , 3 зцеток - - ме т о к си к а р 6о н и л фе н и л , облад;; -п ц е в т и ч е с ко и про 1-,ыш л е н но iii./uor-i хозяйс1ве для бсюьб ;./ забслеваниямк людей; у; и а степи и , nojiyueHMH арилiOB 2 ; 5 взгзимоде -ICMOrl- - / S с (hfti-J -4JT04 зсбрете;1ия - г олу- ение -ю вых соединений общей формулы 1обладающих ценными биоло И-1ескими с во и С: ;5аМИ , Пос авленмая .,,е.ль достигается полунения соединечи:-; d)Cp Gi ооый за; почаетсн ао взгг N -аамен енного гигролигн общей фор| 1упь1 где к иМ1гет указа:1Ное значение, с циклопег ил- или циклогексилт1.-юл в инертном органическом растворите и/или в присутствии основного ката лизаторб У полученное соединение ф мулыgД I ,-.%,, f с.- - . и -м Уnin Д и R имеют указанные значения, ок:/)с.г1яют водным раствором перекиси водорода. При этом в качестве растворителя лр меняют , например, ароматический угт еводород (бензол), простой эфир (.диоксан) или спирт (этиловый спирт). (роме того, в качестве катализагора, обладающего основными свойства ми, могут быть применены органические основания, например триэтиламин или триэтилендиамин. PeaKi Si лолучения соединений фор1уль1 ведут при эквимолярном соотношении реагентов. Однако в некоторых случаях может оказаться предпоч гительным применением избыточного количества одного из реагентов. Образующийся во время реакции N-замеи1ег1Нь Й 3 ЦИклоал килтиопирролидиндион 2,5 общей формулы Ш может быть выд, в результате упаривания реакционной смеси. Упаривание реакционной смеси осуществляют при атмосферHC)i, или пониженном давлении. о N 3 а м е щ е н н ы и 3 Ц и к л о а л к и л т ийз п и р ролиди н-2,5 формулы Ш может быть под :ергнут окислению перекисью водорода Б инертном растворителе, например воде, в таком низшем кетоне, как ciueTOHj в низшей алканкарбоновой кислСТе J в ангидриде алканкарбоновой i,:-- L, оты или 3 смеси указанных растворителей, например в смеси уксусмой К1;слоты и ангидрида уксусной ки, no1ы, причем реакцию окисления осуи.(1:стзллют при 0-50°С. Окиатит-ль при это,. преимущественным образом применя10 - 3 избыточном количестве, ,оединения общей формулы I, котоpbiE образуются во время реакции, выделяются из реакционной смеси в осадск и могут быть отделены от реакционней; смеси фильтрованием или цент|).1Ф гированием или же они остаются 3 рс--створе, В этом случае реакционную смег.ь oGbiMHO обрабатывают таким образом, что посредством фильтрования отдс;пягот присутствующие в некоторых случаях побочные продукты, затем реакционную смесь выливают, например, на -пед. после чего лроизводят отделение выделившегося в осадок продукта, В соответствии с другим способом из реакционной смеси удаляют поСредством отгонки летучие компоненты и растворитель;, а полученный остаток подвергают очистке, например, с помощью перекристаллизации, Конечные продукты также могут быть выделены и подвергнуты очистке другими способами, обычно применяемыми на практике в органической химии.

N-замещенные 3 циклоалкилсульфонилпирролидиндионы-2,5 формулы Г являются биологически активными веществами, проявляющими противомикробную и прежде всего фунгицидную актиность против таких штаммов микроорганизмов, которые устойчивы по отношению к известным фунгицидным биологически активным веществам.

Для получения фунгицидных препартов одно или несколько соединений общей формулы I перерабатывают совместно с обычными наполнителями, разбавителями , стабилизаторами и/или ароматизирующими средствами и/или другими вспомогательными при приготовлении препаратов веществами, Могут быть получены твердые, жидкие или полужидкие препараты. Среди твердых препаратов могут быть таблетки, капсулы, драже, порошки и пилюли. Таблетки в некоторых случаях могут иметь делительную риску.

Покрытие драже и капсул может быть снабжено цветной кодирующей меткой, соответствующей содержанию биологически активного вещества.

Жидкие препараты могут находиться в форме жидкостей для смазывания кисточкой, опрыскивания , средств для протравливания, инфекционных препаратов или аэрозольных препаратов. В качестве полужидких препаратов могут быть приготовлены мази, пасты или кремы.

Пример 1. 1-(З-Ацетокси- -. -карбоксифенил)-3-Ци кло гексилсул ьфонияпирролидиндион-2,5.

8,24 г (0-,03 моль) 1-(3-ацетокси-t-карбокси фенил)-пиролиндиона-2,5 растворяют в 80 мл диоксана и к приготовленному раствору прибавляют 3,6 мл (0,03 моль) циклогексантиола. Затем к реакционной смеси прибавляют 2 капли триэтиламина в качестве катализатора и смесь выдерживают в течение ч при 80-90 С. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют растворитель в вакууме, в результате чего в виде масла получают 1-(3-ацетокси-4-карбоксифенил)-3-циклогексилтиопирролидиндион-2,5. Полученный продукт растворяют в смеси, состоящей из 30 мл ледяной уксусной кислоты и 30 мл ангидрида уксусной кислоты, и к п(5и- готовленному раствору прибавляют по каплям при охлаждении смесью льда и воды и при перемешивании 1,4мл

(0,15 моль) перекиси водорода в воде 30 -ного раствора. Сначала реакционную смесь охлаждают, а затем нагревают до 30°С. После этого реакционную смесь снова охлаждают смесью

0 льда и воды до 0-5°С и при указанной температуре перемешивают в течение . 5 ч. Затем смесь выдepx ивaюt в течение ночи и на следующий день чистый раствор выливают в смесь льда и воды,

$ после чего выделившийся в осадок продукт отфильтровывают и промывают водой до полного удаления кислоты. В результате получали 6,7 г соединения, с т.пл. 155-158 С. Выход продукта

0 52,9°.

После перекристаллизации из 50%-ного этилового спирта продукт имеет т.пл. 160-161°С.

П р и м е р 2. 3-иИклогексилсульфо5 нилпирролидиндио.-2,5.

В смеси, состоящей из 15 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл ангидрида уксусной кислоты, суспендируют 3,19 г (0,015 моль) 3-циклогексилg тиопирролидиндиона-2,5. При перемешивании и охлаждение, смесью льда и воды к суспензии приоавляют по каплям 7,2 мл (0,075 моль) 30%-ного раствора перекиси водорода и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до полного растворения. Затем раствор охлаждают до 0-5°С и продолжают перемешивание при указанной температуре в течение 5 ч. После этого реакционную массу выдерживают в течение ночи и затем выливают на и змельченный лед. Выделившееся в осадок вещество отфильтровывают и удаляют из него кислоту посредством промывки водой. В результате получают 2,6 г

(71,0) продукта с т.пл. 159-1бО С. После перекристаллизации из воды продукт имеет т.пл. 160-162 С.

Минимальная тормозящая концентрация соединения в случае Trichophyton

0 mentagraphytes составляет 50 мкг/мл, в случае Epidesnrophyton floceosum - i 25 мкг/мл.

Примерз. 1-Фенил-З-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5

5 В смеси 10 мл ледяной уксусной кислоты и lOi мл ангидрида уксусной кислоты суспендируют 2,89г(0,01 моль) 1-фенил-3-Циклогексилтиопирролий ндиона 2;5- При перемешива -гии i-i охлаждении смесью льда и воды к приготовленной суспензии прибавляют пс; каплям А,8 1лл (0,05 моль) 30 ;-ного раствора перекиси водорода. Реакц-юнмую смесь посредством охлаждения снаружи выдерживают при комнатной температуре до полного (астворения, после чего qpи охлаждении смесью льда и воды перемешивают ее а течение 5 Спустя сутки зыделившийся в осадок продукт отфильтровывают и удаляют из него кислоту посредством промывки водой. В результате получают 3,18 (99) соединения с т. пл. р и м е р 1-1, 1 - (п-Толил ) -3 ЦИKлoгeкcилcyльфoнилпяppoлидиндиoн-2 , 5 .

s5t г (0,015 моль) 1 - (п-толил)-3 цикло ексилтиопирролидиндиона-2 ; 5 суспендируют в смеси 15 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл ан иГ|рида уксусной кислотьц после чего при перемешивании и охлаждении смесью льда и воды к приготовленной суспензии прибавляют по каплям 7,2 мл (Oj075 моль) перекиси водорода в виде 30,-ного раствора., Реаки,ионную смесь выдерживают при комнат-ой температуре до полного растворения, затем охлаждают смесью льда и воды до и г;ереме(иаают при указанной температуре а течение 5 vL- После этого реакционную смесь выдер;ки зают в Тс , ночи после чего фильтрО ванием отделяют выделившийся в осадок продукт, который промывали водой до полного удаления кислоты, 3 резултате получали 4.8k г (971) соединения с т , пл. 1б6-1б8 С, После перекристаллизации из метилового спирта т.пл, 170-171 С.

Минимальная тормозящая концентрация в случае Trfchophyton тентаgrophytos составляет 2,5 мкг/мл, в случае i dernophy 1ол floceosum 5,0 мкг/мл,

П р и м е р 5. 1-(З-Ацетокси-ч-метокси карбонилфенил) -3 циклеГ Ксилсульфонилпирролидиндион-2,5.

,05 г (0,U моль) 1-(3-ацеток си-4 метокси карбонилфенил) -3 циклогексилтиопирролид,индиона--2 .,5 суспендируют в смеси 10 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл ангидрида уксусной кислоты и ( приготовленной суспезии прибавляют по каплям при перемешивании и охлаждении ,8 мл (0,05 мо перекиси водорода в виде 30 ногсг раствора. Реакционную смесь леремеа1Ивают при комнатной температуре до поного растворения, после чего раствор продолжают перемешивать в течение 5 ч при охлаждении смесью льда и воды. Чистый раствор выдерживают в течение ночи и затем выливают на лед. Выделившийся в осадок продукт отфильтровызают и промывают водой до полного удаления кислоты. В результате получают 3,8 г (87) соединения с т,пл, 17 17б°С. После перекристаллизации из метилового спирта продукт имеет т.пл. около 177 ,

Минимальная тормозящая концентраи,ия в случае Trichophyton men tag го,phytes составляет 2,5 мкг/мл, а случае Ер Idermophyton floceosum 10 мкг/мл.

Аналогично получают следующие соединения :

1 --ЗТИЛ-3-ЦИ клогексилсульфонилпигзролидиндион-2 ,5, выход 7,(%, т.пл. 118-120 0;

1 - (п -гексил)З-циклогексилсул ьфонилг1ирролидиндион-2 ,5 , выход 39,8, т,пл. 12 7-130 0;

1 -(2-хлорфенил)-3-Циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 7 ,ч/, т.пл. 153-155°с;

1 -(3- нитрофенил)-Зциклогексилсульфо нилпирролидиндион-2 ,5, выход 92s т.пл.

1 - (1-ацетилфенил) -3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 79,U, т.пл, 203-206°С;

1-(4 аминосульфонилфенил) -3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 71,8:1, т.пл. 208-210°С;

1 - ( -.четоксифенил) -3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход 85,7%, т.пл. 139-ii40°C;

1-( -этокси карбониламиносульфоиилфечил)- 3 Миклогексилсульфонилпирролидиндион-2 ,5 , выход 2,6%, Т.ПЛ.115Г18°С;

1 - бензил-Зциклогексилсульфонил.пирролидиндион-2 ,5 , выход 8, т.пл, 1бО--1б2°С;

1 -фенил-3 циклопентилсульфонилпирролидиндион-2 ,5, выход 60,21, т.пл. 58-159°С (из этилового спирта

1 - (г -толил) З-Циклопентилсульфонипирролидиндион 2,5, выход 86,11, ТЛИ ,, 178-18оС (после перекристаллизации из этилового спирта);

1 - (T -сульфофенил) клоге к силсул ьфонилпирролидиндион-2 ,5 , выход

56,2,т.пл. 2за-23б°с; 7 10075 1-(-метил-2-сульфофенил}-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, .выход 53,U, т.пл. 2i i -2 7°C; 1(3 метилендиоксифенил)-3 циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, выход , т.пл. 186-188 С; 1-(А-метил-3 карбоксиф6Нил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион2,5, выход 6,7, т.пл. 18 -188°.C; 558 1- (4-метил-2-оксиметилфенил)-3 -циклогексилсульфонилпирролидин-2 5, выход 86,2%, т.пл. 17t-177 c. Таким образом, предлагаемый способ дает возможность получать новые N-замещенные 3-Циклоалкилсульфонилпирромидиндионы-2,5, обладающие фунгицидной активностью.

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-3AМЕ1ДЕННЫХ З-ЦИКЛОАЛКИЛСУЛЬФОНИЛ ПИРРОЛИДИНД НОВ-2 ,5 общей формулы 1-Г О N R где А - циклолентил, циклогексил-, R - водород, этил, гексил, фенил, бензил или фенил, замещенный в положении k метильной, метоксиацетильной, ам носульфонильной, сульфо-, этоксикарбониламиносульфонильной,группрй, 2-хлорфения, 3- нит рофенил, - метил - 2- сул ьфофенил, 3, -метилендиоксифенил, А-метил-3 -карбоксифёнил, -метил-2-оксиметилфенил, 3 ацетокси- -карбоксифёнил, 3 ацетокси- - метокси карбонилфенил, отличающийся тем, что N-замещенный пирролиндион-2,5 общей формулы 0 К 0 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с циклопентил- или циклогексилтиолом в инертном органическом растворителе и/или в присутствии основного катализатора и полученное соединение общей формулы (Л S-A озА О А где А и R имеют указанные значения, окисляют водным раствором перекиси водорода. 2 Способ по п. 1, отличасл ел ел ющий с я тем, что в качестве органического растворителя применяют ароматический углеводород, простой эфир и/или спирт. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основного катализатора применяют триэтиламин или триэтилендиамин.