Способ получения 5(R) пенемовых производных Советский патент 1988 года по МПК C07D499/04 A61K31/43 A61P31/04 C07D499/883 

см

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений а именно к усовершенствованному способу получения 5(R) пенемовых производных общей формулы

R

COOR2

где R -оксииизший алкил, трет-бутил диметилсилил-оксинизший алкил;

R - низший алкил, п-иитробензил Y - низший алкил, метилтетразо- лилтиогруппа, 1-пиридиний, N-алкил- карбамоилгруппа,

которые обладают антимикробными свойствами и используются при лечении бактериальных инфекций теплокровных животных путем энтерального или пар- энтерального введения.

Целью изобретения является упрощение процесса.

Пример 1. (7S, 6В) (R)- трет-бyтилдимeтшIcилилoкcиэтилJ-3- -метил-4-метоксикарбонил-2-тиацефем- -1,1-диоксид.

. А. Раствор П7мг (7S, 6R)-7- - (R)-тpeт-бyтшlдимeтшlcилилoкcи- этил -3-метил-4-метоксикарбонш1-2- -тиацефема в 5 мл хлороформа обрабатывают 220 мг м-хлорпербензойной кислоты при при перемешивании. Через 30 мин реакционную смесь распределяют между дихлорметаном и 2%-ным (по массе) водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель.Остаток очищают хрома- тографией на коротких колонках, получают 89 мг целевого продукта (70,31%) в виде сиропа} ( пленка), см : 1800, 1735; o (CDCl j) , млн.д.; 0,10 (6Н, с, MejSi); 0,90

(9Н, с, трет-бутил-Si); 1,27 (ЗН, д, ); 2,18 (ЗН, с, CHj); 3,81-3,83 TlH, дд, + ЗН, с, СН.СН.СН и ОСНз); 4,35 (1Н, м, СНзСН.СН); 5,05 (Ш, д, J 2,0 Гц, СН.СН S); Лл,акс (гек-

сан), им: 276 СЕ 5084) и 297 (пле40, Е 3745).

Б. Раствор 500 мг (7S, 6R)-7- (R)-трет-бутилдиметнлсилилокси- этил -3-метил-4-метоксикарбонил-2- -тиацефема в 25 мл хлороформа обрабатывают 276 мг м-хлорпербензойной кислоты при . Дают температуре возможность подняться до 20°С

0

5

0

5

0 г о

.

в течение 30 мин, затем прибавляют 4%-ный (по массе) водный раствор бикарбоната натрия.

Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток разделяют хроматографией на силикагеле, чтобы получить в следующем порядке:

1,1-диоксид, сироп 35 мг (6,5% от теории) ЯМР и ИК-спектры приведены выше;

2-оксвд, сироп 60 мг, .) „«КС (CHjClf пленка), см-1 : 1795, 1 740; « (CDC I ,) , млн.д.: 0,10 (6Н, с, ); 0,90 (9Н, с. трет-бутшт Si); 1,24 (ЗН, д, СН,СН); 2,35 (ЗН, с, CHJ; 2,85-3,90 IIH, дц, н-ЗН, с, СН.СН.СН и OCHj); 4,35 (Н, м, СНз, СН.СН); 5,27 (1Н, д, J 2,5 Гц, CH.CHS); л «,нс (гексан), нм: 276 ( 5092);

; 1-оксид, белый порошок, т.ш1.90- 93 С, 330 мг; «чкс ( пленка), СМ- : 1790, 1730; с/, млн.д.: 0,10 (6Н, с. Me,Si); 0,90 (9Н, с, трет- -бутил-Si); 1,28 (ЗН, д, ); 2,24 (ЗН, с, СН); 3,60 (Гн, дд, J 2,0 и 4,0 Гц, СН.СН.СН); 3,87 (ЗН, с, ОСНз); 4,35 (Тн, м, СНзСН.СН); 4,67 (Ш, д, J 2,0 Гц, CH,CJS); нм: (гексан) 273 ( 4862); 309 (плечо, 1. 272 1) .

Перемешивают раствор 300 мг 1-оксида в 30 мл хлороформа в течение часа при комнатной температуре в присутствии 160 мг м-хлорпербензойной кислоты. Реакционную смесь промывают водным раствором бикарбоната натрия, концентрируют и очищают жидкостной хроматографией (силикагель, циклогек- сан-зтилацетат в качестве элюента), таким образом получают еще 280 мг целевого продукта.

Пример 2. Метил-(6S, 5R)-6- -Cl(R)-трет-бутилдиметилсилилокси- этилЗ-2-метилпенем-З-карбоксилат.

Раствор 300 мг (7S, 6R)-7-tl(R)- -трет-бутилдиметилсилилоксиэтил -3- -мeтил-4-мeтoкcикapбoнил-2-тиaцeфeм- -l,l-oкcидa в хлороформе нагревают при 50°С в течение 5 ч. Удаление растворителя приводит к целевому соединению, не содержащему стереоизомеров, с близким к количественному выходом (250 мг); л),, (СНС1э),см- 1795, 1715; /(0001,); 0,08 (6Н, с, MeSi); 0,89 (9Н, с. трет-бутил-Si); 1,25 (ЗН, д, СН,,.СН); 2,35 (ЗН, с, СН); 3,61 (Ш, дд, J 1,8 и 5,0 Гц,

СН.СН.СН); 3,75 (ЗН, с, ОСН); 4, 21 {1Н7 м, CHjCH.CH); 5,50 (iH, д.

(EtOH),nM

J 1,8 Гц, CH.CH.S) 257, 314.

Приведенная выше реакция проходит даже при комнатной температуре, например после 16 ч стояния в хлороформе ЯМР-анализ указывает на смесь 1:2 целевого продукта и исходного материала.

Пример 3. (7S, 6R)(R)- -Оксиэтил -3-метил-4-метоксикарбонил- -2-тиацефем-1, 1-диоксид..

Раствор 40 мг (7S, 6R)(R)- -оксиэтил1-3-метил-4-метоксикарбонил- -2-тиацефема в 1 мл хлороформа перемешивают при в течение 15 мин в присутствии 60 мг м-хлорпербензойной

.Q

51394

кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов (контроль с помощью тех).

Выпаривание растворителя и хроматография на силикагеле дают целевой продукт (28 мг, 59,3%). / (CDCl): 0,07 (6Н, с, SiMe); 0,82 (9Н, с, Si-трет-бутил); 1,20 (ЗН, д, CHjCH); 3,68 (1Н, дд, 1,8 и 4 Гц, СН.СН.СН); 3,80 (ЗН, с, N-Me);3,81 (ЗН, с, ОМе); 4,22 (1Н, м, CHj.CH.CH); 4,69 (2Н, центр АВк, J 14 Гц, разделение на тонкие линии 11,5 Гц CHjS), 5,54 (Ш, д, J 1,8 Гц, СИ.СИ S) .

Пример 6. (6S-, 5R)(R)- -Оксиэтил -2-{пиpидинин)-мeтилпeнeн- -3-кapбoкcилaт .

Раствор (7S, 6R)(К)-п-нитро

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения 5(R) пенемовых производных (ПМ) общей формулы R,CH-C(0)-N-CH-S-CK CH, где

кислоты. Распределение между этилаце-2д бензилоксккарбонил-оксиэтил -4-п35

татом и водным раствором бикарбоната натрия и удаление растворителя приводит к целевому продукту (31 мг, 79,7%) который затем очищают хроматографией на силикагеле. с/ (CDC) j) : 1,36 (ЗН, J 6,4 Гц, CHjCH.); 2,21 (ЗН, с, СНэ); 3,80, 3,88 (4Н, СН,СН,СН и OCHj); 4,40 (1Н, м, СН.СН.СН); 5,08 (1Н, д, J 1,6 Гц, CH.CH.S).

Пример 4. Метил-(65, 5R)- зО -6- 1 (R)-oкcизтил )-2-метилпенем-3- -карбоксилат.

Когда раствор соединения, полученного в примере 3, в инертном растворителе (например, хлороформе или бензоле) оставляют стоять в течение нескольких дней или недолго нагревают при 50-80°, образуется целевое соединение, не содержащее диастереоизоме- ров, с практически количественным выходом. c/ (CDCl); 1,34 (ЗН, д, J 6,4 Гц, CHjCH); 2,35 (ЗН, с, CHj); 3,68 (1Н, дд, J 6,6 и 1,5 Гц, СН.СН.СН); 3,80 (ЗН, с, ОСН ); 4,40 (1Н,м, CHjCH.CH); 5,56 (Ш, д, J 1,5 Гц, сН.СН S).

Пример 5. Метил-(6S, 5R)- -6-tl(R)-тpeт-бyтилдимeтилcилшIOкcи- этил -2-(1-метил-1,2,354-тeтpaзoл- -5-ШI)-тиoмeтилпeнeм-3-кapбoкcилaт.

Раствор метил (75, 6R)-7-tl(R)- -трет-бутилдиметилсилилоксиэтил -3- -(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тио- метил-2-тиацефем-4-карбоксилата в хлороформе перемешивают при О С с

40

45

50

нитробензилоксикарбонил-3-(пириди- ний)-метил-2-тиацефемацетата (получ ного из соответствующего бромида тра 1 ионной обработкой ацетатом серебр или на ионообменной смоле) в хлоро .форме обрабатывают 2 моль-экв перу сусной кислоты при . Обработкой и осторожным нагреванием в соответ ствии с обычной методикой, описанн в примерах 3-5, получают (6S, 5R)tl(R)п-нитробензилоксикарбонилокси зтил -3-n-нитpoбeнзйлoкcикapбoнил-(пиpидиний)-мeтилпeнeмaцeтaт (20 м 52,2%). л макс (КВг), 1795, 174 1705; t/(CDClj+ дейтероацетон) ,млн 1,4 (ЗН, д, J 6,5 Гц, CHjCH); 4, (1Н, дд, J 1,7 и .,8 Гц СН.СН.СН 5,20 и 5,31 (каждый 2Н, с, ) 5,2 (1Н, м, СНзСН.СН); 5,77 (Ш, д J 1,7 Гц, CH.CH.S); 6,05 (2Н, АВк J 15 Гц, 7,4-8,3 (11Н, м, Аг), 9,15 (2Н, д, Гц, о-Руг)..

Обрабатывают 300 мг зтого матери ала в 40 мл смеси 1:1 тетрагидрофур на и воды при перемешивании 5 г хло ристого аммония для получения прозрачного раствора.

После охлаждения примерно до 10прибавляют 2,5 г порошка железа при интенсивной перемешивании; реакцию можно контролировать с помощью ТСХ (Н 0-MeOH-NaCl 9:1:1) с последующим проявлением продукта в виде быстро- двигающегося пятна. Примерно через час прибавляют 3 г целита и все фил

2,5 моль-экв м-хлорпербензойной кис- труют через стеклянную перегородку

лоты в течение 30 мин, а затем промывают водным раствором бикарбоната натрия. Высушенный органический слой

бензилоксккарбонил-оксиэтил -4-п

нитробензилоксикарбонил-3-(пириди- ний)-метил-2-тиацефемацетата (полученного из соответствующего бромида тради- 1 ионной обработкой ацетатом серебра или на ионообменной смоле) в хлоро- .форме обрабатывают 2 моль-экв перук- сусной кислоты при . Обработкой и осторожным нагреванием в соответствии с обычной методикой, описанной в примерах 3-5, получают (6S, 5R)6 . tl(R)п-нитробензилоксикарбонилокси- зтил -3-n-нитpoбeнзйлoкcикapбoнил2- -(пиpидиний)-мeтилпeнeмaцeтaт (20 мг 52,2%). л макс (КВг), 1795, 1740, 1705; t/(CDClj+ дейтероацетон) ,млн.д.: 1,4 (ЗН, д, J 6,5 Гц, CHjCH); 4,10 (1Н, дд, J 1,7 и .,8 Гц СН.СН.СН); 5,20 и 5,31 (каждый 2Н, с, ); 5,2 (1Н, м, СНзСН.СН); 5,77 (Ш, д, J 1,7 Гц, CH.CH.S); 6,05 (2Н, АВк, J 15 Гц, 7,4-8,3 (11Н, м, Аг), 9,15 (2Н, д, Гц, о-Руг)..

Обрабатывают 300 мг зтого материала в 40 мл смеси 1:1 тетрагидрофура- на и воды при перемешивании 5 г хлористого аммония для получения прозрачного раствора.

После охлаждения примерно до 10° С прибавляют 2,5 г порошка железа при интенсивной перемешивании; реакцию можно контролировать с помощью ТСХ (Н 0-MeOH-NaCl 9:1:1) с последующим проявлением продукта в виде быстро- двигающегося пятна. Примерно через час прибавляют 3 г целита и все фильпромывают деминерализованной водой. После удаления органического растворителя и промывки этиловым эфиром

513

получают водный раствор целевого продукта и неорганических солей.

Первый получают в чистом виде после Хроматографии с обратимой фазой и сушки с вьмораживанием (84 мг, 62,2%). / (Д 0,200 МГц), млн,д-.: 1,27 (ЗН, д. J 6,5 Гц, CHjCH); 3,98 (1Н, дд, J 1,4 и Гц, СН.СН.СН); 4,24 (1Н, м, CHj.CH.CH); 5,69 (Ш, д, J 1,4 Гц, CH.CH.S); 5,94 (2Н, АВк J 14,9 Гц, CH.N); 8,10 (2Н, т, J 6,6 Гц;, пиридиний м-Н); 8,61 (1Н, щирокий дублет, J 7,7 Гц, пиридиний п-Н),; 8,95 (2Н, д, J 6,6 Гц, пиридиний 0-Н).

По подобной методике получают (6S, 5R)(R)-оксизтил -2-(3-кар- бамоилпиридиний)-метилпенем-3-карб- оксилат, (6S, 5R)(R)-oкcиэтил - -2-(4-карбамоилпиридиний)-метилпенем- -3-карбрксилат.

Пример 7. (6S, 5R)(R)- -Оксизтил 1-2-(1-метил-1,2,3,4-тетра- зол-5-ил)-тиометилпенем-3-карбоновая кислота, натриевая соль.

Раствор п-нитробензил-(75, 6R)-7- - tl (Н)-пенитробензилоксикарбонилокси- (1-метил-1,2,3,4-тетразол-5- -ил)-тиометил-2-тиацефем-4-карбокси- лата в хлороформе окисляют м-хлорпербензойной кислотой, как описано в примере 3, получают соответствующий сульфон. Без очистки этот материал нагревают -при в сухом перегнанном тетрагидрофуране в потоке азота до окончания выделения SOj Удапение растворителя и хроматография на силикагеле дают п-нитробензил (6S, 5R)- -6- 1 (Н)-п-нитробензилоксикарбонил- оксиэтил -2-(1-метил-1,2,3,4-тетразол -5-ил-тиометилпенем-З-карбоксилат) 43мг, 65%. с/(СОСЦ) , мпн.д.:. 1,48 (ЗН, д, J 7, Гц, CHjCH); 3,84 (IH, дд, J 2 и 5,5 Гц, СН.СН.СН); 3,96 (ЗН, с, NCH,); 4,69 (2Н, АВк, J 14 Гц, CHjS); 5,20 (Ш, м, CHjCH.CH); 5,24 (2Н, с, ); 5,27 (2Н, АВк, J 13 Гц, ); 5,61 (Ш, д, J 2 Гц); 7,51 и 7,82 (каадый 2Н, д, J 8 Гц, Аг); 8,02 (4Н, д, J 8 Гц, Аг).

Взаимодействие указанного выше материала с Fe/NH C) по методике, описанной в примере 6, приводит к целевому продукту (16 мг, 67%). f (DjO), млн.д.: 1,28 (ЗН, д, J 6,5 Гц); 3,87 (Ш, дд, J 1,4 и 6,3 Гц, CH.CJi.CH); 4,10 (ЗН, c.NCH.):

,1

96

4,19 (IH, м, СН.СН.СН); 4,40 (2Н, АВк, J 16 Гц, CH,jS); 5,59 (Ш, д, J 1,4 Гц, CH.CH.S); ,, (И.О.) 315 млн.

Пример 8. Метил-(6S, 5R)- (Р)-трет-бутилдиметоксилилокси- этил -2-нитрооксиметилпенем-З-карб- оксилат.

Раствор метил-(75, 6 R)-7-tl (R)- -трет-бутилдиметилсилилоксиметил -3- -нитрооксиметил-2-тиацефем-4-карбок- силата в хлороформе обрабатывают 2 моль-экв м-хлорпербензойной кислоты при 0°С, получают 1-сульфон. Прибавляют водный раствор бикарбоната для экстракции м-хлорбензойной кислоты, а затем высушенный органический раствор осторожно кипятят с обратным холодильником (контроль с помощью тех), получают раствор целевого пенемного соединения (выход 75,3%). (СОСЦ) (наряду с другими), млн.д.: 5,64 (Ш, д, J 2 Гц, CH.CH.S); 5,65 (2Н, АВк J 15 Гц, расщепление на тонкие линии 46 Гц, CHjONO); л)„ ЛСНС1э),см 1790 и 1710.

Подобным образом, исходя из т.ри- хлорэтил-(75, 6R)-7-.Cl (R)-тpиxлop- этоксикарбонилокс1|этил -3-нитроокси- метил-2-тиацефем-4-карбоксилата, получают трихлорэтил-(б5, 5R)-6-U(R)- -трихлорзтоксикарбонилоксиэтил -2- -нитрооксиметилпенем-3-карбоксилат (выход 69%).

Пример 9. Метил-(бЬ , 5R)- -6- 1(R)-тpeт-бyтшIдимeтилcилилoкси- этил -2-оксиметилпенем-3-карбоксилат

Раствор сырого метил-(65, 5R)-6- - tl (R)-тpeт-бyтилдимeтилcш илoкcи- этил J-2-нитрооксиметилпенем-З-карб- оксилата (полученного из 45 мг соответствующего З-бромметил-2-тиацефем- ного предшественника по методике примера 8) в 2 мл дихлорметана перемешивают 5 мин при с 0,1 г цинкового порошка и 0,1 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь фильтруют и выпари-, вают раствор, получают сьфой целевой продукт (21 г, 93,8%), который очиает хроматографией на силикагеле (этилацетат -.легкий петролейный эфир от 1:4 до 1:1); „„ксССНСЦ, ленка), см : 1785, 1710; c tCDClj), лн.д.: 0,07 (6Н, с, SiMea); 0,88 (9Н, с, Si-трет-бутил); 1,23 (ЗН, д, JjCH); 3,70 (1Н, дд, J 1,8 Гци ,5 Гц, СН.СН.СН); 4,25 (1Н,, м.

71

CHj.CH.CH); 4,59 (2Н, с, СН,0); 5,57 (1Н, д, J 1,8 Гц СН.СНЗГ.

При работе аналогичным образом с трихлорэтил-(65, 5R)-6-Г1 (R)-TPH- хлорэтоксикарбонилоксиэтил -2-нитро- оксиметилпенем-3-карбоксилатом достигают полное деблокирование защищающих групп, таким образом получают после обработки водным раствором би- карбоната и хроматографии с обратимой фазой (вода в качестве элюента)(6S, 5R)-6- 1 (Р)-оксиэтил -2-оксиметилпе- нем-2-карбоновую кислоту, натриевую соль; е/ СО О), млн.д.: 1,30 (ЗН, д, СН,СН); 3,88 (1Н, дд, J 1 и 6,3 Гц, СН.СН.СН); 4,23 (Ш м, СН.СН.СН); 4,63 (2Н, АВк J 14,5 Гц, расщепление на тонкие линии 4 Гц, СН ОН); 5,62 (1Н, д, J 1 Гц, CH.CHS); ,, (КВг), см- : 1765, 1610-1590.

Пример 10. (6S, 5R)(R)- -Оксиэтил -2-карбамоилоксиметилпенем- -3-карбоновая кислота, натриевая соль,

Хлороформный раствор трихлорэтил- -(7S, 6R)-7- tl-(R)-тpиxлopэтoкcикap- бонилоксиэтил -3-карбамоилоксиэтил- -2-тиацефем-4-карбоксилата обрабатывают м-хлорпенбензойной кислотой в соответствии с общей методикой примера 3. После обработки, кратковременного нагревания полученного в результате 1-сульфона в инертном растворителе (бензол) получают трихлор- этил-(б5, 5R)-6-Cl (Н)-трихлорэтокси- карбонилбксиэтил -2-трихлорэтокси- метилпенем-3-карбоксилат. (CDC1j), млн.д.: 1,5 (ЗН, д, ); 3,94 (1Н, дд, J 2 и В Гц, СН.СН.СН); 4,75 и 4,82 (каждый 2Н, с, ); 4,8 (1Н, м, CHjCH.CH); 5,25 (2Н, АВк, J .10 Гц, CH-jflCONHj); 5,62 (IH, д, J 2 Гц, CH.CH.S) ,

Раствор этого продукта в ТГФ обрабатывают цинковым порошком (примерно 6 мае.ч.) Ш водным раствором при перемешивании. После 5 ч перемешивания при 25°С прибавляют другую часть цинка и смесь перемешивают 3 ч Обработка и хроматография на обратимой фазе дает целевой продукт (14 мг 40,2%): /(), млн.д.: 1,31 (ЗН, д J 6,5 Гц, СН,.СН); 3,9.1 (1Н, дд, ,5 и 6 Гц, СН.СН.СН); 4,25 (ГН, м, .СН); 5,19(2Н, АВк, J 14,5 Гц, CH-jOCO), 5,66 (Ш, д, J 1,5 Гц, CH.CH.S).

8

Пример 11. Дифенилметил-6,6 -дибромпеницилланат.

Обрабатывают 90 г 6,6-дибромпени- циллановой кислоты в 450 мл ацетонит рила раствором 49 г дифенилазометана в 150 мл того же растворителя. После 1 ч при 20°С отфильтровывают образовавшуюся соль и промывают ее маленькими порциями холодного этилового эфира, таким образом получают 116 г целевого продукта.

Дополнительно получают 9 г продукта при выпаривани,и маточника и тщательно растирая его с этиловым эфиром, выход 95%.

Получаюг аналитический образец кристаллизацией из хлороформа, т.пл. 157-158°С; VMORC(СНС1,, пленка), см- : 1800, 1750; (СОСЦ). млн.д.: 1,24 и 1-,58 (каждый ЗН, с, CMei); 4,61 (1Н, с, NCHCO); 5,80 (Ш, с, NCH S); 6,91 (1Н, с, ОСН); 7,30 (ЮН, с, Аг).

Вычислено, %: С 48,02; Н 3,64; N 2,67; S 6,0; Вг 30,43.

С iH ijBrj NOj S

Найдено, %: С 47,80; Н 3,63; N 2,64; S 5,95; Вг 30,49.

Пример 12. трет-Бутил-6,6- -дибромпеницилланат.

А. Последовательно обрабатывают 100 г 6,6-дибромпенициллановой кислоты в I л этилового эфира при 37 Ш1 триэтиламина и 56 г РСЦ. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь выпаривают в вакууме (добавляют сухой бензол и удаляют), сырой ацилхлорид растворяют в 200 мл дихлорметана и перемешивают 24 ч с 500 мл третичного бутанола в присутствии 50 г CaCOj. Отфильтровывают суспендированные соли и промывают раствор воднь&1 раствором бикарбоната натрия (некоторое количество непрореагировавшего исходного материала может быть извлечено при обратной экстракции подкисленных водных промывных вод), обесцвечивают активированным углем и выпаривают для получения целевого продукта, который затем кристаллизуют из диизопропилового эфира, выход 69 г (60%), т.пл. 120- йкс(СНС1з, пленка), 1800, 1740; «/(CDClj), или.д.: 1,98 (15Н, с, трет-бутил и CHj);; 2,05 (ЗН, с, CHj); 4,38 (IH, с, NCH.СО); 5,70 (1Н. с, NCH-S)..

913

Б. Перемешивают 15 г 6,6-дибром- пенициллановой кислоты в 300 мл ди- хлорметана в течение ночи с 25 г O-TpeT-dyrmi-N,N-дииэопропилизомоче- вины. Реакционную смесь фильтруют и раствор промывают водным бикарбонатом натрия. Кристаллизация продукта из диизопропилового эфира дает 8 г целевого продукта (выход 47%) .

Пример 13. Дифенилметил-6 d - -бром-6 /ь- 1 (В)-оксиэтил -пеницилла- нат.

Обрабаэ ают 120 г дифенилметил- -6,6-дибромпеницилланата в 900 мл су- кого перегнанного ТГФ в атмосфере азота при -75°С раствором этилмагний- бромида в этиловом эфире (1 моль-экв) Через 20 мин прибавляют 25,7 мл ацет- альдегида и смесь перемешивают еще 20 мин при -75 С. После закалки 400 мл насьпценного водного хлористого аммония, распределения между водой и этиловым эфиром и последующего удаления растворителя остается сырой продукт, который фракционируют хроматографией на силикагеле (бензол-этил- ацетат) для получения целевого соединения, выход 67 г (60%) в виде пены, кристаллизующейся из диизопропилового эфира с образованием твердого продукта, т.пл, 65-70°С; л)„с(кс(пленка) , см 3450, 1785, 1740; с/(CDC1 ,) , млн.д.: 1,22 и 1,60 (каждый ЗН, с, СМе.;); 1,29 (ЗН, д, J 6 Гц, CHjCH); 2,90 (1Н, д, ОН); 4,17 (1Н, м, СНзСН.СН); 4,58 (1Н, с, NCH.CO); 5,49 (.Ш, с, NCHS); 6,90 (Ш, с, ОСНР hj); 7,3 (ШН, с, Аг) .

При использовании подобной мето- дики и исходя из трет-бутил-6,6-дибромпеницилланата получают трет-бу- ТШ1-6- о(-бром-6- (i-1 (К)-оксиэтил-пе- ницилланат с выходом 65% после Кристаллизации из диизопропилового эфи- ра/гексана; т.пп. 93-95 0 с разл;

cJ (СОС1з ) . млн.д.: 1,28 (ЗН; д, J 6 Гц, ); 1,54 (12Н, с, трет- -бутил и СНз); 1,65 (ЗН, с, СН); 2,65 (1Н, с, СН.ОН); 4,25 (Ш, м, СН СН/ОН/СН) ; 4,40 (Ш, с, N-GH.CO); 5,51 (Ш, с, N CH.S).

Таким образом, предложенный споВНШШИ Заказ 623/58

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3910

соб более прост в технологическом оформлении, чем известный, т.к. включает только две стадии.

Кроме того, исходное соединение по предложенному способу (производное тиацефема) является более стабильным и гораздо более реакционно- способным в сравнении с оксидиэфиром пенициллановой кислоты по известному способу.

Формула изобретения

Способ получения- 5(R)neHeMOBbix производных общей формулы

RI

О

1ч,.х%.Х

,дос

Y COOR

где R - оксинизший алкил, трет-бу- тилметилсилил-оксинизший алкил;

R - низший алкил, п-нитробензил Y - низший алкил, метилтетразо- лилтиогруппа, I- пиридиний, : N - алкилкарбамоилгруппа, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, производное 2-тиацефема общей формулы

RIN-/-S

где R, R,j и Y имеют указанные значения,

.подвергают окислению м-хлорпербензой ,ной или перуксусной кислотой в среде -хлороформа или бензола при температуре от 0° до комнатной с последующи десульфуративным сокращением цикла полученного сульфрна общей формулы

J

Ri о

Y

COORгде R, R и У имеют указанные значения

с вьщелением SOj при 25-80°С в среде инертного органического растворителя, очисткой и выделением целевого rlpo- дукта.

Тираж 370

Подписное