Способ получения производных 2-тиацефемов Советский патент 1987 года по МПК C07D513/04 

. 134

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-тиаце- фемов, являющихся полупродуктами в

синтезе новых антибиотиков пенемового

ряда, обладающих более высокой антимикробной активностью по сравнению с известными антибиотиками пенемового ряда.

Целью изобретения является получение новых полупродуктов для синтеза новых пенемовых антибиотиков, обладающих повышенной антимикробной активностью.

Сокращение Me, BU, Ph, MS, pNB, ТГФ, EtOAC, ДМСО, MeCN означают соответственно метил, трет-бутил, фенил,, метансульфонил, п-нитробензил, тет рагидрофуран, этилацетат, диметил- сульфоксид и ацетонитрил,

ЯМР-спектры сняты или на приборе Хитачи-Паркин Эльмер 60 МГц или Брук- кер 90 МГц; расщепление на внутренние линии АВ-квартетов сделано для спектров, снятых на последнем приборе

Пример 1. 3(S) (К)-Окси- (К)-бензтиазолилдитио-1-(1-ме- токсикарбонил-2-окси-1-проп-1-енил)- азетидин-2-он

он/Ж/-5ffy

1

натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток обрабатывают этиловым эфиром, отфильтровывают нерастворимый материал, раствор выпаривают, получают сырой целевой продукт.Алик- вот очищают жидкостной хроматографией на силикагеле (в качестве элюентов смесь этилацетат - гексан).

c/CCDClg), млн.д.: 1,35 (ЗН, д, J 7 Гц, CHj. СН); 2,11 (ЗН, с, CHj); 2,75 (1Н, широкий синглет, ОН); 3,44 (1Н, дд, J 2,0 и 5,0 Гц, СН.М.СН); 3,79 (ЗН, с, ОСНз); 4,20 (1Н, м, CHj.CH.CH); 5,29 (ТН, д, J 2,0 Гц, CH.H.S) и 7,23-7,,95% (4Н, м, Аг).

По подобной методике получают:

3(5)(К)-трет-бутилдиметилсилил- оксиэтилJ-4(R)-бeнзтиaзoлилдитиo-1- ( 1-метоксикарбОНШ1-2-ОКси-1-проп-1- енил)-аэетидин-2-он, исходя из сырого 3(S)(К)-трет-бутилдиметилсилилок- сиэтил -4(Е)-бензтиазолилдитио-1-(1- мeтoкcикapбoнил-2 мeтил-1-пpoп-2- eнил) -азетидин-2-она;

,) (пленка) : 3350, 1770 и 1660 см- ;

c(CDClj), млн.д.: 0,05 и 0,07 (6Н, каждый с, SiMej); 0,87 (9Н, с, Si- трет-бутил) ; 1,27 (ЗН, д, J 6,15Гц, CHj.CH); 2,07 (ЗН, с, С.СНз);3,33 ТТН, дд, J 2,2 и 4,2 Гц. СН..СН); 3,74 (ЗН, с, ОСНз); 26 (1Н, м, СН,. .СН.СН), 5,36 (1Н,. д, J 2,2 Гц, CH.CH.S), 7,2-7,9 (4Н, м, Аг) и 12,37 (1Н, широкий синглет, ОН);

(R)-{l (К)-трет--бутилдиметилсилил- оксиэтил -4(К)-бензтиазолилдитио-1- (1-метоксикарбонил-2-окси-1-проп-1- енил)-азетидин-2-он, исходя из 3(R)- 1(К)-трет-бутилметилсилилоксиэтил - 4(R)-бензтиазолилдитио-1 -(1-метокси- карбонил-2-метил-1-проп-2-енил)-азе- тидин-2-она;

Сырой 3(8)(К)-оксиэтил -4(К)бензтиазолилдитио-1-(1-метоксикарбо- нил-2-метил-1-проп-2-енил)-азетидин- -2-он растворяют в 300 мл сухого ди- хлорметана и обрабатывают потоком озона при -70 С до тех пор, пока по данным тех не прореагирует весь исходный материал. Раствор продувают азотом и затем прибавляют 10 г мета- бисульфита натрия при . Смеси дают нагреться до комнатной температуры при интенсивном перемешивании, затем фильтруют. Раствор промывают 4%-ным водным раствором бикарбоната

макс

(пленка): 3200, 17773, 1710, 1665 и 1620 см- ;

с(СВС1з), млн.д.: 0,20 (6Н, с, SiMej); 0,94 (9Н, с, Si-третбутил); 1,52 (ЗН, д, J 6 Гц, СНд.СН); 2,17 (ЗН, широкий синглет, С.СН2); 3,6- 3,7 (4Н, синглет+двойной дублет, ОСН и СН.СН.СН); 4,4 (1Н, м, СН.СН.СН), 5,25 ТТн, д, СН.СН.5) и 7,3-7,9 (4Н, м, Аг);

3(5)- 1(К)-оксиэтил -4(К)-бензти- азолилдитио-1-(1-дифенилметилкарбо- НИЛ-2-ОКСИ-1 -проп--1 -енил) -азетидин-2- он, исходя из сырого 3(S)(К)-окси- этил}- 4(R)-бензтиазолилдитио-1-( 1-дифенилметилоксикарбонил-2-метил-1 - проп-2-ёнил) -азетидин-2-оиа,

MotKc CHCla пленка): 3400, 1770, 1830 и 1650 см ;

3(S)-fl(R)-третбутилдиметилсилил- оксиэтил -4(К)-бензтиазолилдитио-1- (1-дифенилметоксикарбонил-2-окси-1- проп-1-енил)-ацетидин-2-он, исходя из сырого 3(S)(К)-третбутилдиметил- силилоксиэтил -4(К)-бензтиазолилди- тио-1-(1-дифенилметоксикарбонил-2-ме- тил-1-проп-2-енил)-азетидин-2-он;

«дкс(CHClj пленка): 3400, 1775,, 1735, 1700 (плеио), 1655и1б10

c/ CCDCl,,

J пленка), млн.д.: 0,06 (6Н, с, SiMej); 0,82 (9Н, с, трет-бутил); 1,26 (ЗН, д, J 6 Гц, CHj.CH); 2,08 (ЗН, с, C.CHj); 3,33 (1Н, дд, J 2,5,5 Гц, СН.Н.СН); 4,18 (1Н, м, CHj.CH.CH); 5,22 (1Н, д, J 2 Гц, СН.СН.); 6,86 (1Н, с, OCHPh) и 7,2- 7,9 (14Н, м, Аг);

3(S)- 1{К)-трихлорэтдксикарбонил- oкcиэтилJ-4(К)-бензтиазолилдитио-1 - (1-метоксикарбонил-2-окси-1-проп-1- енил)-азетидин-2-он;

с(СВС1з), млн.д.: 1,50 (ЗН, д, J 6 Гц, СДз.СН); 2,14 (ЗН, с, С.СНр; 3,67 (1Н, дд, J 2,2 и 5,5 Гц, CH.CI1.CH); 3,82 (ЗН, с, 4,62 (2Н, АВк, J 12 Гц, расщепление на тонкие линии 2 Гц, OCHj); 5,10-5,40 (2Н, м, CHj.H.CH и .S); 7,20- 8,00 (4Н, м, Аг) и 12,40 (1Н, широкий синглет, ОН).

Пример 2. 3(S)(R)-OKCH- (К)-бензтиазолилдитио-1-(1-ме- токсикарбонил-2-метилсульфонилокси- 1-проп-1-енил)-азетидин-2-он

ОН

4гТЧ

J-N-A П т пм

. СОгСНз

Раствор 130 мг (0,3 ммоль) 3(5)- I (К)-окснэти.п J-4 (К)-бензтиазолилди- тио-1-(1-метоксикарбонил-2-окси-1- проп-1-енил)-азетидин-2-она в 8 мл безводиог о дихлорметана пооледователь

340591

но обрабатывают при -40 С 0,043 мл (0,3 ммоль) триэтиламина и 0,024 мл (0,31 ммоль) метансульфонилхлорида.

,.. Через 5 мин реакционную смесь закаливают 2%-ным холодным водным раствором бикарбоната натрия. Удаление растворителя из органического слоя дает сырой целевой продукт (количественный

10 выход), который используют на следующей стадии.

По той же экспериментальной методике получают 3(S)- fl (R)-трет-бутил- диметилсилилоксиэтил -4(К)-бензтиазо15 лилдит:ио-1-( 1-метоксикарбонил-2-метил- сульфонилокси-1-проп-1-енил)-азети- ДИН-2-ОН, исходя из 3(5)(К)-трет- бутилдиметилсШ1илоксиэтил-4(К)-бенз- тиазолилдитио-1-(1-метоксикарбонил-220 окси-1-проп-1-енил)-азетидин-2-она, аликвот этого продукта очищают жидкостной хроматографией (силикагель, смеси этилацетат - гексан в качестве элюентов), чтобы получить чистое це25 левое соединение в виде смеси 1:1 Е- и Z-изомеров.

л), (пленка) : 1885, 1730, 1363 и 1165 см Ч

(/(CDClj), млн.д.: 0,05 и 0,10

(каждый ЗН, с, SiMe); 0,88 (8Н, с, Si-трет-бутил), 1,29 (ЗН, д, 6,5 Гц, CHj.CH); 2,20 и 2,53 (ЗН, каждый с, С.СНз); 3,18 и 3,29 (ЗН, каждый с, SOjCHs); 3,42 (1Н, м, СИ.

СН.СН); 3,71 и 3,78 (ЗН, каждый с, OCHj); 4,30 (1Н, м, СН.СН.СН); 5,59 и 5,64 (1Н, каждый д, J 2 Гц, СН.СН.S); и 7,12-7,86 (4Н, м, Аг). При использовании в качестве растворителя тетрагидрофурана вместо, дихлорметана образование нежелательного изомера Е почти полностью подавляется и таким образом собирают чистый Z-изомер.

(CDClj), млн.д.: 0,05 (6Н, с, SiMe); 0,88 (9Н, с, Si-трет-бутил); 1,29 (ЗН, д, J 6,5 Гц, CHjOH); 2,53 (ЗН, с, C.CHj); 3,29 (ЗН, с, ); 3.42 (1Н, дд, J 2 и 5 Гц, СН.СН.СН);

3,71 (ЗН, с, OCHj); 4,30 (1Н, м, CHj. СН.СН); 5,59 (1Н, д, J 2 Гц, СН.СН;; и 7,12-7,95 (4Н, м, Аг).

По этой же методике (тетрагидрофу- ран в качестве растворителя на стадии

мезилирования) получают:

3(R)- 1(К)-трет-бутилдиметилсилил- оксиэтил -4(Я)-бензтиазолилдитио-1- 1-метоксикарбонил-2-метилсульфонил- окси-1-npon-l (Е),-енил -азетидин-2-он.

исходя из 3(R)(R)-тpeт-бyтилдимe- тилoкcиэтил -4(R)-бeнзтиaзoлилдитиo- 1 - (1 -метокснкарбонил-2-окси-1-проп- 1-енил)-аэетидин-2-она;

«окс (CHCl) : пленка.

Пример 3. 3(S)-Cl(R)-Me- тилсульфонилоксиэтилJ-4(R)-бензтиа- эолилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2- метилсульфонилокси-1-проп-1-енил)- азетидин-2-он

I а-о

-Ч-Y I с: I 1 Л S

QMi-f OH СОтСН

СОтСН;

Когда в реакции, описанной в примере 1, исходный материал обрабатывают избытком (2 мол. эквивалента) метансульфонилхлорида/триэтиламина, получают целевое соединение в виде пены с количественным выходом: оно представляет собой смесь Е (20%) и Z (80%) изомеров.

(пленка): 1780, 1730, 1360, 1170 смЛ

ACDClj), млн.д.: 1,58 (ЗН, д, J - 6 Гц, CHjCH); 2,22 и 2,56 (ЗН, каждый с, «C.CHj Е- и Z-изомеров); 3,00 (Зн, с, в оксизтильной цепи); 3,20 (1Н, дц, J 2,2 и 4,5 Гц, СН. СН.СН); 3,28 (ЗН, с, CHjOj на крото- новом ответвлении); 3,76 (ЗН, с, OCHj 5,11 (1Н, м, СНз.СН.СН); 5,52 (1Н, д, J - 2,2 Гц, СН.СН.S) и 7,30-7,95 (4Н, м, Аг).

По той же методике, но используя в качестве растворителя ТГФ, получают 3(S)(R)-мeтилcyльфoнилoкcизтил - 4(R)-бензтиазолилдитио-1- 1-дифенил- метоксикарбонил-2-метилсульфонилокси- 1-проп-1-(Z)-енил -азетидин-2-он и следующие спектральные данные:

(««

(пленка): 1777, 1728, 1360

4

И 1170 см ;

tr(CDCl,): млн.д.: 1,50 (ЗН, д., J « 6 Гц, CHj.CH); 2,52 (ЗН, с, -C.CHj); 2,9 (ЗН, с, CHjSOj на окси- этильной цепи); 3,23 (ЗН, с, CHjSO на кротоновом ответвлении); 3,62 (1Н

0

5

0

25

30

35

40 ;

дд, J 2,5 и 5,5 Гц, СН.СН.СН); 5,05 (1Н, с, CHj.СН.СН); 5,45 (1Н, д, J 2,5 Гц, СН.СН.S); 6,95 (1Н, с, OCHPhj) и 7,10-7,95 (14Н, м, Аг).

Пример 4. 3(S) (R)-TpeT- бутилдиметилсилилоксиэтил -4(R)-бенз- тиазолилдитио-1-(1-метоксикарбонил- 2-трифторметилсульфонилокси-1-проп-1- енил)-азетидин-2-он

OSiMe u

CO-iMe

OSiMeoBu

I.N-L /s-sX

- L i

Последовательно обрабатывают 300 мг сырого 3(S)(R)-TpeT-6yTmi- диметилсилилоксиэтил- 4(R)-беизтиазо- лилтидио-1-(1-метоксикарбонил-2-окси- 1-проп-1-енил)-азетидин-2-она в 5 мл ТГФ при -40°С, 170 мкл триэтиламина и 180 мкл ангидрида трифторметансуль- фокислоты. Выделение и хроматография дают два отдельных геометрических изомера целевого продукта в виде пены:

Е-изомер -л)д(СНС1з): 1778, 1730, 1420, 1215 и 1135 см-

c (CDClj): млн,д.: 0,08 (6Н, с, SiMej); 0,86 (9Н, с, Si-трет-бутил);

1,26 (ЗН, д, J 6 Гц, CHj.CH); 2,05 (ЗН, с, С.СНз); 3,46 (1Н, дд, J 2,2 и 4 Гц, СН.СН.СН); 3,81 (ЗН, с, ОСН,); 3,28 (1Н, м, СНд.СН.СН); 5,76 (1Н, д, J 2,2 Гц. СН.СН.S) и 7,25

7,9% (4Н, м, Аг).

Z-изомер - /(СБС1з), млн.д.: 2,45 (ЗН, с. С.СНз); 3,40 (1Н, дд, J « 2 и 4 Гц, СН.СН.СН), 3,64 (ЗН, с, OCHj); 4,30 (1Н, М, CHj.СН.СН) и5,65 (1Н, д, J 2 Гц, СН.СН.S).

Пример 5. Метил (7S, 6R)-7- 1(R)-тpeт-бyтилдимeтилcилилoкcизтил}- 3-метил-2-тиацефем-4-карбоксилат

OSiMeiBu Аэ / --s4

- Ч-Y

OSiHe Ba I Н S ,

-О t

«акс

Раствор 0,5 мл триэтиламина в 10мл «/(CDjCOCD j) , млн.д.: 0,03 и 0,05

дихлорметана насьпцают при серо-Ю(каждый ЗН, с, SiMe j) ; 0,84 (ОН, с,

водородом. После продувки азотом при-Si-трет-бутил); 1,19 (ЗН, д, J бавляют 0,34 мл этого раствора к ох- 5 Гц, СН.СН); 2,08 (ЗН, с, CHj);

лажденному до -50 С раствору 75 мг3,72 (ЗН, с, ОСН); 4,11 (1Н, 1Н, дд,

(0,121 ммоль) 3(8)(Ю-трет-бутил-J 5,5 и 8,0 Гц, СН.СН.СН); 4,20

диметилсилилоксиэтил -4(К)-бензтиазо- 5(1Н, j;, CHj.CH.CH) и 5,01 (1Н, д.,

лилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2-ме-J 5,5 Гц, CH.CH.S).

тилсульфонилокси-1-проп-1-енил)-азе- тидин-2-она.

Смеси дают нагреться до комнатной температуры, а затем промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Отделение нового соединения от образовавшегося 2-меркаптобензтиазола и незначительного количества примесей достигается с помощью хроматографии .на силикагеле (этилацетат - гексан в качестве элюента), таким образом получают целевой продукт в виде белых кристаллов (19 мг, 20%), т.пл. 8587 С.

««Kc(EtOH): 223 (Е 4773); 277 (6335) и 326 (2922) нм.

Ma«r(CHClj , пленка): 1785 и 1730 см

d (CDClj), млн . д.: 0,08 (6Н, с,

SiMej); 0,88 (9Н, с, Si-трет-бутил); 35 Растворяют 145 мг (0,287 ммоль) 1,25 (ЗН, д, J 6 Гц, CHj.CH); 2,22 сырого 3(S)-t1 (Ю-оксиэтил -4(Ю- (ЗН, с, CHj); 3,07 (1Н, дд, J 2,2 бензтиазолилдитио-1-( 1-метоксикарбо- и 3,5 Гц, СН.СН.СН); 3,8 (ЗН, с,ОМе); нил-2-метнлсульфонилокси-1-проп-1- 4,35 (1Н, м, CHj.CH.CH) и 4,62 (1Н, енил)-азетидин-2-она, полученного в

д, J 2,2 Гц, CH.CH.S).

Найдено, %: С 49,08; Н 6,96; N 3,52; S 15,16.

.

Вычислено,%: С 49,32; Н 6,99; N 3,60; S 16,46.

Когда вместо и NEtj используют раствор NaHS (0,9 мол. эквивалента) в ДМФ, а распределение между водой и ацетилацетатом проводят в течение 1 мин при 0°С, выход чистого целевого продукта достигает 40-46%.

При проведении процесса с геомет40 примере 2, в 2 мл безводного диметил- формамида и обрабатывают при 20 С свежеприготовленнным раствором 16 мг (0,0287 ммоль) NaHS в 1,6 мл того же растворителя. Смесь перемешивают

45 2 мин, а затем распределяют между этилацетатом и водой.

После нескольких промывок водой удаляют растворитель, получают остаток, который очищают хроматографией

gQ под давлением на силикагеле (в качестве элюентов этилацетат - циклогек- сан), получают чистый целевой продукт

с выходом 45% в виде белого порошка. «о1кс «Уйол): 3400, 1770и 1720см- (), «-Д- 1.37 (ЗН, д,

рическим изомером Z исходного материала выход еще больше увеличивается (до 60-65%). Напротив, Е-изомер дает только очень низкий выход целевого продукта.

По той же методике получают метил (711, 6R) (К)-трет-бутилдиметил13Д0591S

СИЛИЛОКСИЭТЙЛJ-3-метил-2-тиацефем-4- карбоксилат, исходя из 3(Е)-Г1(К)- тpeт-бyтилдимeтилcилилoкcиэтилJ-4(R)- g бенз тиазолилдитио-1- Г1-метоксикарбо- нил-2-метилсульфонилокси-1-проп-1- eHim)-азетидин-2-она.

«акс

(пленка): 1785 и 1725 .

(CDjCOCD j) , млн.д.: 0,03 и 0,05

J 5,5 Гц, CH.CH.S).

П р. и м е р 6. Метил (7S, 6R)- (К)-оксиэтил -3-метил-3-тиацефем- 4-карбоксилат

ОН ,,

1н ,, о

30

Растворяют 145 мг (0,287 ммоль) сырого 3(S)-t1 (Ю-оксиэтил -4(Ю- бензтиазолилдитио-1-( 1-метоксикарбо- нил-2-метнлсульфонилокси-1-проп-1- енил)-азетидин-2-она, полученного в

примере 2, в 2 мл безводного диметил- формамида и обрабатывают при 20 С свежеприготовленнным раствором 16 мг (0,0287 ммоль) NaHS в 1,6 мл того же растворителя. Смесь перемешивают

2 мин, а затем распределяют между этилацетатом и водой.

После нескольких промывок водой удаляют растворитель, получают остаток, который очищают хроматографией

под давлением на силикагеле (в качестве элюентов этилацетат - циклогек- сан), получают чистый целевой продукт

с выходом 45% в виде белого порошка. «о1кс «Уйол): 3400, 1770и 1720см- (), «-Д- 1.37 (ЗН, д,

J 7 Гц, CHj.CH); 2,22 (ЗН, с, СН,);

2,40 (1Н, широкий синглет, ОН); 3,12

(1Н, дд, J 2,0 и 4,5 Гц, СН.СН.СН);

3,86 (ЗН, с, 4,35 (1Н, м, CHj.

СН.СН) и 4,65 Он, д, J 2,0 Гц, CH.CH.S).

По подобной методике получают: дифенилметил (7S, 6R)(К)-ок- сиэтил -3-метил-2-тиацефем-4-карбок- силат, исходя из 3(8)(Н)-оксиэтил А(К)-бензтиазолилдитио-1-{1 дифенил- метоксикарбонил-2-метилсульфонилокси- 1-проп-1-енил)-ацетидин-2-она;

А (EtOH): 281 (6 5900) и 326 (3670) нм;

(KBr): 3550-3250, 3080, 3060, 3020, 2960, 2920, 2840, 1775, 1720, 1660 и 1490 см- ;

(/(CDClj), млн.д.: 1,36 (ЗН, д., J - 6,5 Гц, СНз.СН); 2,17 (ЗН, с, CH) 3,12 (1Н, дц, J 2,0 и 5 Гц, СН.СН. .СИ); 4,36 (1Н, м, CHj.СН.СН); 4,76 (1Н, д, J 2 Гц, CH.CH.S); 6,97 (1Н, с, ОСНгРК) и 7,30 ЮН, м, Аг);

дифенилметил (7S, 6S)(R)- трет-бутилдиметилсилилоксиэтилj-3- метил-2-тиацефем-4-карбоксилат, исходя из 3(S)(К)-трет-бутилдиметил- силоксиэтил -4(К)-бензтиазолилдитио- 1-(1-дифенилметоксикарбонил-2-метил- сульфонилокси-1-проп-1-енил)-азетидин 2-она;

{/(CDCl), млн.д.: 0,06 (6Н, с,

SiMSj); 0,83 (9Н, с, Si-трет-бутил); 1,27 (ЗН, д, J 6,5 Гц, СНд.СН); 2,05 (ЗН, с, СНз); 3,08 (1Н, дд, J . 3,0 и 5,0 Гц, СИ.СН.СН); 4,32 (1Н, м, CHj.СН.СН); 4,60 (1Н, д, ,0 Гц, CH.CH.S); 7,02 (1Н, с, ОСНРЬ2)и7,30 (ЮН, с, Аг);

трет-бутил (78, 6R) (Ю-трет- бутилдиметилсилилоксйэтил -3-метил-2- тиацефем-4-карбоксилат, исходя из

3(S)(Н)-трет-бутилдиметш1Силилокси (К)-бензтиазолилдитио-1-(1 - Трет-бутоксикарбонил-2-метилсульфо- нилокси-1-проп-1-енил)-азетидин-2- она;

А 327 (Е 2560) нм;

,, (СНС1 пле . oXCDClj), млн.д.: 0,12 (6Н, с, SiMei); 0,08 (9Н, с, Si-трет-бутил); 1,26 (ЗН, д, J 6 Гц, СНэ.СН); 1,52 (9Н, с, 0-трет-бутил); 2,20 (ЗН, с, CHj); 3,02 (1Н, дд, J 2,5 и 5 Гц, СН.СН.СН); 4,28 (1Н, м, СН.СН.СН); 4,53 (1Н, д, J 2,5 Гц, CH.CH.S);

метил (7S, 6R)(R)-мeтилcyль- фoнилoкcиэтил -3-метил-2-тиацефем-4- карбоксилат, исходя из 3(S) (R)-Me- тилсульфонилоксизтил -4(R)-бeнзтиaзo,„,,(CHClз): 278 ( 6300)

и

«мйкс (СНС1 пленкаТ: 1780и1720смлилдитио-1-(1-метоксикарбонил-2-метилсульфонилокси-1-проп-1-енил)-азетидин- 2-она;

(пленка): 1787, 1760 (плечо), 1725 и 1250 см- ;

o (CDClj), млн.д.: 1,54 (ЗН, д, J 5,5 Гц, СН.СН); 2,23 (ЗН, с, CHj) 2,2 (ЗН, с, СНз); 3,30 (1Н, дд, J 2 и 7,5 Гц, СН.СН.СН); 3,84 (ЗН,с, ОСН,); 4,68 (1Н, д, J 2 Гц, СН.СН. .S); 4,78 (2Н, с, ОСН) и 5,37 (1Н, м, CHj.СН.СН);

дифенилметил (7S, 6R)-7-f(R)-n- нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-3- метил-2-тиацефем-4-карбоксилат, исходя из 3(S)(R)-п-нитpoбeнзилoкcикap- бoнилoкcиэтил -4(R)-бeнзтиaзoлилдитиo- 1-(1-дифенилметоксикарбонил-2-метил- сульфонилокси-1-проп-1-енил)-азетидин- 2-она;

мо(ис 1787,-1745,1720 (плечо)

(/(CDClj), млн.д.: 1,53 (ЗН, д, ); 4-j65 (1Н, д, J 2 Гц, СН.СН. .S); 5,15 (2Н, с, ОСН); 5,28 (1Н,м, CHjCH.CH); 6,97 (1Н, с, OCHPhj); 7,2- 7,5 (12Н, m, Аг) и 8,17 (2Н, д, J 9 Гц, Аг).

Пример 7. 3(8) (К)-трет- бутилдиметилсилилоксиэтил-j 4(К)-сук- цинимидотио-1-(1-метоксикарбонил-2- 1-проп-1-енил)-азетидин-2-он.

Получают целевое соединение озоно- лизом 3(S)- 1(R)-тpeт-бyтилдимeтилcи- лилоксиэтил -4(R)-сукцинимидотио-1- (1-метоксикарбонил-2-метил-1-проп-2- енил)-азетидин-2-она в дихлорметане в соответствии с методикой, описанной в примере 1, и используют для дальнейших реакций. Образец охарактеризован как его диметилкеталь (МеОН/су- хой НС1):

OSiMe Bu ОOSiMe2Ba О

О

С02Ме

макс

: 1770, 1730 и 1715 (плечо) .

с (СВС1з), млн.д.: 0,04 и 0,09 (каждый ЗН, с, SiMe,); 0,90 (9Н, с, Si-трет-бутил); 1,31 (ЗН, д, Гц, CHj.CH); 1,49 (ЗН, с, СН,); 2,84 (4Н, с, COCHj.CH,CG); 3,21 и 3,26 (каждый ЗН, с, кеталь OCHj); 3,24 (1Н, дд, J 2,5 и 5 Гц); 3,73 (ЗН, с, сложно10

1340591

эфирная OCHj); и 4,20 (1Н, м, СН СИ. .СН),43 (1Н, с, N, СН.СО) и 4,94 (1Н, д, .J 2,5 Гц).

Пример 8. Метил (7S, 6R)-7- 1(R)-тpeт-бyтилдимeтилcилилoксиэтил - 3-метил-2-тиацефем-4-карбоксилат

OSiMejBu

|Н S --H-Y-S

CO-2,CHj

Озонируют 0,8 г 3(S) (R)-TpeT- этилдиметилсилилоксиэтил -4(R)-сук- цинимидотио-1-(1-метоксикарбонил-1- проп-2-енил)-азетидин-2-она в дихлорметане при -70°С до тех пор, пока по данным ТСХ не пройдет полная конверсия. Избыток озона отдувают азотом и прибавляют 1 мл диметилсульфида. После выдержки в течение 1 ч при ком12

OSlWezBe /Lu..S-S02Ph

OSiHeoBu о IА

1н . yS LxS-Kl

оЛ т

I

CO

15

ОЗтвгВе JH s-SOzPh rY |0802СНз

СОхСНз

Озонируют 1 г 3(S)(Н)-трет-бу- , тилдиметилсилилоксиэтил -4(R)-фенил- 2Q сульфонилтио-1-(метоксикарбонил-2метил-1-проп-2-енил)-азетидин-2-она в сухом дихлорметане при -70°С. После продувки азотом прибавляют 3,5 мл диметилсульфида и перемешивают 3 ч

ос, при комнатной температуре. После уданатнои температуре отгоняют в вакууме

ления любых летучих материалов в ваяетучии материал и остаток вводят в

кууме остаток распределяют между этил- ацетатом и водой. После выпаривания растворителя остается промежуточный 3(5)- l (Ю-трет-бутилдиметилсилилок сиэтил -4(R)-фенилсульфонилтио-1-(1реакцию с эквимолекулярными количествами тризтиламина и мезилхлорида (ди- хлорметан, от -20 до ) до тех пор, пока не будет подтверждена полная кон-30 версия енола в мезилаты данными ТСХ. Смесь концентрируют в вакууме и распределяют между этилацетатом и холодным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой выпаривают, 35 чтобы получить сырую смесь Е- и Z-, мезилатов, которую без очистки обрабатывают NaHS в ДМФ в соответствии

с процедурой, описанной в примере 6.CHj.CH.CH); 5,52

Очистка полученного в результате про- 40 (н, д, J 25 fu. CH.CH.S) 74- дукта хроматографией на силикагеле

дает целевое соединение, идентичное материалу, полученному в примере 5.

Подобным образом получают дифенил- метил (7S, 6R)-7- 1(К)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил -З-метил-2-тиаце- фем-4-карбоксилат, исходя из 3(5)- 1 (К)-трет-бутилдиметилсилилоксиэтил}- 4(R)-фталимидотио-1-(1-дифенилметокметоксикарбонил-2-окси-1-проп-1-енил)азетидин-2-он).

макс: 3450, 1778, 1658 и 1620 смЛ c/VCDClj), млн.д.: 0,08 (6Н, с,

SiMe); 0,90 (9Н, с, Si-трет-бутил);

1,13 (ЗН, д, J 6 Гц, СНзСН); 1,90.

(ЗН, с, C.CHj); 3,12 (1Н, дд, J

2,5 и 4 Гц, СН.СН.СН); 3,73 (ЗН,с,

45

сикарбонил-2-метил-1-проп-2-енил)- азетидин-2-она, этот продукт имеет такие же спектральные свойства, как материал, описанный в примере 6.

Пример 9. 3(8)(Н)-трет- Бутилдиметилсилилоксиэтил -4(R)-фе- нилсульфонилтио-1-(1-метоксикарбонил1 2-метилсульфонилокси-1-проп-1(Z)- енил -азетидин-2-он.

8,0 (5Н, м, Аг) и 13 (1Н, с, ОН).

Этот материал мезилируют 272 мл триэтиламинд и 151 мкл мезилхлорида в 10 мл сухого ТГФ в соответствии с примером 3 и получают таким образом 550 мг целевого соединения в виде пены после хроматографии на силикагеле;

ИК-спектр (пленка): 1780, 1730, 1640, 1370 и 1145 см ;

c (CDClj), млн.д.: 0,05 (6Н, с, SiMej); 0,80 (9Н, с, Si-трет-бутил); 0,97 (ЗН, д, J 6 Гц, CHj.CH); 2,50 (ЗН, с. С.СНз); 3,15 (4Н, м, SOjCHj; СН.СН.СН); 3,76 (ЗН, с, ОСН,); 4,13 55 (1Н, м, СН .СН.СН); 5,7 (Н,,8 Гц/ CH.CH.S) ,8-8,0 (5Н, м, Аг).

Пример 10. Метил (7S, 6R)-7-- Il(R)-трет-бутилдиметилсилилокси50

12

OSlWezBe /Lu..S-S02Ph

I

CO

ОЗтвгВе JH s-SOzPh rY |0802СНз

СОхСНз

Озонируют 1 г 3(S)(Н)-трет-бу- тилдиметилсилилоксиэтил -4(R)-фенил- сульфонилтио-1-(метоксикарбонил-2метил-1-проп-2-енил)-азетидин-2-она в сухом дихлорметане при -70°С. После продувки азотом прибавляют 3,5 мл диметилсульфида и перемешивают 3 ч

CHj.CH.CH); 5,52

метоксикарбонил-2-окси-1-проп-1-енил)азетидин-2-он).

макс: 3450, 1778, 1658 и 1620 смЛ c/VCDClj), млн.д.: 0,08 (6Н, с,

SiMe); 0,90 (9Н, с, Si-трет-бутил);

1,13 (ЗН, д, J 6 Гц, СНзСН); 1,90.

(ЗН, с, C.CHj); 3,12 (1Н, дд, J

2,5 и 4 Гц, СН.СН.СН); 3,73 (ЗН,с,

(н, д, J 25 fu. CH.CH.S) 74-

8,0 (5Н, м, Аг) и 13 (1Н, с, ОН).

Этот материал мезилируют 272 мл триэтиламинд и 151 мкл мезилхлорида в 10 мл сухого ТГФ в соответствии с примером 3 и получают таким образом 550 мг целевого соединения в виде пены после хроматографии на силикагеле;

ИК-спектр (пленка): 1780, 1730, 1640, 1370 и 1145 см ;

c (CDClj), млн.д.: 0,05 (6Н, с, SiMej); 0,80 (9Н, с, Si-трет-бутил); 0,97 (ЗН, д, J 6 Гц, CHj.CH); 2,50 (ЗН, с. С.СНз); 3,15 (4Н, м, SOjCHj; СН.СН.СН); 3,76 (ЗН, с, ОСН,); 4,13 (1Н, м, СН .СН.СН); 5,7 (Н,,8 Гц/ CH.CH.S) ,8-8,0 (5Н, м, Аг).

Пример 10. Метил (7S, 6R)-7-- Il(R)-трет-бутилдиметилсилилокси

13А059

2-тиацефем-4-карб-

j 10

,

з

OSiMe Bu,

IH S

oJ-N.

хВг

Кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч 0,52 г метил (7S, 6R)- 7- 1(К)-трет-бутиляиметилсилилокси- этил -3-метил-2-тиацефем-4-карбокси- лата, 0,95 мл окиси пропилена и 0,52 N-бромсу кцинимида . и 0,05 г азобис- изобутиронитрила в 40 мл нетыреххло- ристого углерода.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, Фильтрат выпаривают в вакууме, остаток очищают на колонке с силикагелем элюируя смесями этилацетат-- гексан, получают целевой продукт в виде жел- товатого масла (80%).

: 282 и 336 нм. макс (CHCli , пленка): 1785, 1730 см- .

o CCDClj), МЛН.Д., 0,10 (6Н, с, SiMe); 0,89 (9Н, с, SL-трет-бутил); 1,28 (ЗН, д, CH.CH.OSi); 3,23 (1Н, дд, J 2,0 и 3,5 Гц, СН.СН.СН); 3,8 (ЗН, с, OCHj); ,4,65 (2Н, центр Abg, резрешение на тонкие линии при 4 Гц J 11,5 Гц, ); 4,30 (1Н, м, ... CHj.СН.СН); 4,76 (1Н, д, J 2,0 Гц, CH.CH.S).

Найдено, %: С 41,1; Z 5,64; N3,0 S 13,55; Вг 17,20.

.O.SiS,

Вычислено, %: С 41,02; Н 5,59; N 2,99; S 13,69; Вг 17,06.

По той же методике получают:

трет-бутил (7S, 6К)(R)-TpeT- бутилдиметилсилилоксиэтйл -3-бромме- тил-2-тиацефем-4-карбоксилат;

ЛмаксХсНС): 283 и 332 нм;

макс (пленка) : 1787и1720

c(CDClj), МЛН.Д.: 0,9 (6Н, с,

SiMe,); 0,9 (9Н, с, Si-трет-бутил); 1,28 (ЗН, д, СН.СН); 1,55 (9Н, с, 0-трет-бутил); 3,18 (1Н, дд, ,5 и 4.5 Гц, СН.СН.СН); 4,35 (ЗН, м, CHjBr и CHj.СН.СН) и 4,71 (1Н, д, J 2,5 Гц, CH.CH.S);

п-нитробензил (7S, бК)-7-(R)-n- нитробензилоксикарбонилоксиэтил -3- броь{метил-2-тиацефем-4-карбоксилат;

5

0 6

0

0

1

o CCDClj) , МЛН.Д,,: 1,45 (3H, д, CHj.CH); 3,43 (1H, дд, J 22,5 и 6 Гц, СН.СН.СН); 4.,45 (2, АВк, J 12 Гц, CHjBr); 4,80 (1H, д, ,5Гц, CH.CH.S); 5,2 и 5,5 (5Н, м, оба ОСН,Аг и CHj.CH.CH); 7,47 и 7,60 (каждый 2Н, д, J 8,5 Гц, Аг)и8,20 (4Н, д, J 8,5 Гц, Аг); 0 дифенилметил (7S, 6R)-7-(R)-n- нитробенэилоксикарбопилоксиэтил -3- бромметил-2-тиацефем-4-карбоксилат;

(/(CDCl): МЛН.Д.: 1,45 (ЗН, д, СН.СН); 3,32 (1Н, дд, J 3 и 6 Гц, СН.СН.СН); 4,18 (1Н, АВк, J 11 Гц, ); 4,70 (1Н, д, J 3 Гц, СИ. .CH.S); 5,20 (2Н, с, ); 5,30 (1Н, м, CHj.CH.CH) и 6,97 (1Н, с, OCHPhj); 7,10-7,40 (ЮН, широкий син- глет, Аг); 7,45 и 8,15 (каждьм 2Н, д, J 9 Гц, Аг);

дифениламетил (7S, 6R)(R)- трет-бутилдиметилсилилоксиэтил -3- бромметил-2-тиацефем-4-карбоксилат;

мс.кс (пленка): 1790 и 1730 см ;

c(CDClg), МЛН.Д.: 0,05 (6Н, с, SiMej); 0,8 (9Н, с, Si-трет-бутил); 1,22 (ЗН, д, J 6,5 Гц, CHj.CH); 3,10 (1Н, дд, J 2,7 и 4,5 гц, СИ. .СН.СН); 4,05 (2Н, с, ); 4,2 (1Н, м, CHj.СН.СН); 4,63 (1Н, д, J 2,7 Гц, CH.CH.S); 6,92 (IH, с, OCHPhj) и 7,05-7,40 (ЮН, м, Аг) ;

Д мйкс (СНС1з): 283 (f 7867) и 336, ( е 3533) нм.

Формула изобретения

Способ получения производных 2- тиацефемов формулы

5

S

,Y

О сооя I

R - свободная или защищенная триалкилсилилом, трихлор- этоксикарбонилом или алкан- сульфонилом-оксигруппа; R - группа, замещающая карбокси- группу, выбранная из низшего алкила, бензгидрида, три- хлорэтила и ацетоксиметила; Y - атом водорода или брома,

личающийся тем, что

инение формулы

Ri

О

N У

Н ,

где R и Rj Z имеют указанные значения бензтиазолил-2-тио, сук- цинимидо или фенилсуль- фонил,

подвергают озонолизу в среде инертного органического растворителя при охлаждении до , образующееся динение формулы

S,

нсГ

COOR-i

где R., R

и Z имеют указанные значения,

обрабатывают алкансульфонилгалогени- дом, предпочтительно метансульфонил- хлоридом, в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при охлаждении до , образующееся соединение формулы

HjC

i Sz

VY

с Mf

о Am

СНз СООВг

где R , R и Z

имеют указанные значения;L - алкансульфонилоксигруппа, предпочтительно метансульфонилок- сигруппа,

обрабатывают солью сероводородной кислоты с органическим или неорганическим основанием в среде инертного органического рас ворителя при темпе- ратуре от комнатной до -50°С и выделяют целевой продукт, где Y - атом водорода, или его подвергают бромиро- ванию N-бромсукцинимидом при кипячении в среде инертного органического растворителя в присутствии азобисизо- бутиронитрила с последующим выделением целевого продукта, где Y - атом брома.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности 2- тиацефемов (ТЦФ) формулы H-iC- CHRv-CH-CH-S-S 111 0 С- N-CK C-CH2-T где к С(0) R - ОН, которая может быть замещена триалкилсилилом, трихлорэтоксикарбонилом или алкан- сульфонилом; R - низший алкил, бенз- гидрид, трихлорэтил, ацетоксиметил; Y - Н, бром, которые могут быть использованы для синтеза антибиотиков пенемового ряда (ПН). Для выявления соединений указанного класса, которые могут быть применены в синтезе ПН, получены новые ТЦФ, Получение ТПФ ведут озонолизом соединения HjC - CHR, - 6н - CH(SZ) - NX О, где X - (Н- ) С(0)ОН,/С-С(СНз)СН, Z - бензотиазолил-2-тио-, сукцинимидо группа или фенилсульфонил, в среде инертного органического растг орителя (CHjCl, ) при -70 с с последующей обработкой полученного продукта алкан- сульфонилгалогенидом (CH SOjCl) в среде сначала инертного органического растворителя (CHjCl) в присутствии органического основания LN(C.HJ, и при -40 С, а затем солью сероводородной кислоты (NaHS, (CjHj) ) в среде инертного органического растворителя (CHjCl, или диметилформамид) с проведением процесса при темпера- туре от комнатной до -50°С и вьщеле- нием ТЦФ, где Y - Н, или его обработкой Ы-бромсукциним идом при кипячении в среде инертного органического растворителя (СС1) в присутствии азоби- сизобутиронитрила и получением ТЦФ, где Y - Вг. СО со 4::ь О сл (Х CN

Составитель 3. Латыпова Редактор О.Николайчук Техред М.Ходанич

Ко По

4356/59 Тираж 371

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4.

Корректор А. Тяско Подписное