Способ получения производных 7-оксопростациклина Советский патент 1988 года по МПК C07D307/935 C07C177/00 

см

Изобретение относится к способу получения биологически активных новых производнЬгх 7-оксопростациклина общей формулы 1

COOR

R,

О

(СН2)п

OR,

где R - метил-или фармакологически

приемлемый катион; R - водород, ацетил; А - или -СН-СН-группа;п 2 или 3.

Цель изобретения - получение новых производных простациклина, обладающих преимуществами в фармакологическом Отношении перед известными соединениями ряда простациклина.

П р и м ,е р 1. Метиловый эфир 7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15- -циклопентилпростациклин.

198 мг (0,43 ммоль) метилового эфира 7-ОКСО-11,15-диацетил-16,17, 18,19,20-пентанор-15-циклопентил- -PGl растворяют в 30 мл абс. мета- нода и к раствору добавляют 0,25мл однополярного раствора метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Удаляют метанол при О С в вакууме и продукт растворяют в смеси из 50 мл эфира и 7 мл воды при О С. После разделения фаз раствор эфира вымывают с помощью 10 мл насыщенного солянокислого раствора и смешивают с 0,5 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 г а ктивировинного угЛЯ, фильтруют и затем высушивают в присутствии триэтиламина над сульфатом натрия. После сгущения получают 135 мг 7-ОКСО-16,17,18,19,20-пентанор-15- -циклопентил-РС в чистой форме в

35

15 вымывают другой порцией этилацетат в количестве 2x20 мл. Органические фазы, содержащие зтилацетат, соединяют и промывают с помощью 2x5 мл насьпценного соляного раствора. Раст20 вор в течение 10 мин смешивают с 0,6 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля и фильтруют. .К этому раствору добавляют 20 МП воды и нейтрализуют до рН 7,2

25 7,3 с помощью децинормального раст- вора гидроокиси натрия. Разделяют две фазы и органическую фазу экстра- , гируют путем встряхивания с 10 мл воды. Соединенные водные фазы сгу30 Щают и высушивают. Получают 190 мг натриевой соли 7-оксо-16,17,18,19,20 -пeнтaнop-15-циклoпeнтил-PGl2 . В случае необходимости последующего использования водного раствора целевого соединения водный раствор можно не сгущать, а использовать его непосредственно.

Тонкослойная хроматография: ана- ЛИЗ проведен в кислой форме ,30 40 (растворитель - бензол-диоксан-ук- сусная кислота 20 IR (см- , КВг) 2850; 1720; 1650; 1615.

45 Пример 3. Натриевая соль 7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15- -циклопентил-РС растворяют в 50 мл метанола, к раствору добавляют 0,5 мп одномолярного метанольного раствора

10:1). : 3500-3200; 2940;

виде бесцветной маслянистой жидкости.JQ метилата натрия и реакционную смесь Rf 0,36 (гексан-ацетон 1:1).

UV: -Х х 27 8 3,856.

П р и м е р 2. Натриевая соль 7- -оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15-цик- лопентил-РС1г.55

22 мг.% (0,63 ммоль) метилового эфира 7-оксо-1б,17,18,19,20-пентанор- -15-циклопентил-РС14 растворяют в 10 МП метанола, добавляют 2 мл одноперемещивают в течение 10 ч при комнатной температуре. Метанол частично удаляют (полный объем приблизительно 20 мп), добавляют 5 мл нормального раствора гидроокиси натрия и смесь перемепгивают в течение 3 ч при 40 С. Метанол отгоняют в вакууме. Реакционную смесь обрабатывают так же, как в примере 2.

5

молярного водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 3 ч при 40 С. Затем мета НОЛ удаляют в вакууме и остаток растворяют в 20 мл воды. Водный раствор, экстрагируют путем встряхивания с 2x5 Mil эфира и водную фазу окисляют с помощью нормального раствора би

JO сульфата натрия до рН 6 при 0°С

и затем экстрагируют путем встряхивания с 2x10 мл этилацетата. Водную фазу окисляют другим раствором бисульфата натрия при О с до рН 4 и

5 вымывают другой порцией этилацетата в количестве 2x20 мл. Органические фазы, содержащие зтилацетат, соединяют и промывают с помощью 2x5 мл насьпценного соляного раствора. Раст0 вор в течение 10 мин смешивают с 0,6 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля и фильтруют. .К этому раствору добавляют 20 МП воды и нейтрализуют до рН 7,2 5 7,3 с помощью децинормального раст- вора гидроокиси натрия. Разделяют две фазы и органическую фазу экстра- , гируют путем встряхивания с 10 мл воды. Соединенные водные фазы сгу0 Щают и высушивают. Получают 190 мг натриевой соли 7-оксо-16,17,18,19,20- -пeнтaнop-15-циклoпeнтил-PGl2 . В случае необходимости последующего использования водного раствора целевого соединения водный раствор можно не сгущать, а использовать его непосредственно.

Тонкослойная хроматография: ана- . ЛИЗ проведен в кислой форме ,30 0 (растворитель - бензол-диоксан-ук- сусная кислота 20 IR (см- , КВг) 2850; 1720; 1650; 1615.

5 Пример 3. Натриевая соль 7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15- -циклопентил-РС растворяют в 50 мл метанола, к раствору добавляют 0,5 мп одномолярного метанольного раствора

10:1). : 3500-3200; 2940;

метилата натрия и реакционную смесь

перемещивают в течение 10 ч при комнатной температуре. Метанол частично удаляют (полный объем приблизительно 20 мп), добавляют 5 мл нормального раствора гидроокиси натрия и смесь перемепгивают в течение 3 ч при 40 С. Метанол отгоняют в вакууме. Реакционную смесь обрабатывают так же, как в примере 2.

Пример 4. Метиловый эфир 7-ОКСО-11,15-диацетил-16,17,18,19,2 -пентанор-15-циклогексил-РС12.

К раствору 1010 мг (2,25 ммоль) метилового эфира 41,15-диацетил- -16,17,18,19,20-пентанор-15-цикло- reKcim-PGlj в 20 мл безводного диок сана добавляют 374 мг (3,4 ммоль) двуокиси селена. Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 85 С в атмосфере аргона. После окочания реакции к реакционной смеси при комнатной температуре добавляют 1 г нейтральной окиси алюминия и перемешивают смесь в течение 15 мин. После фильтрации смеси ее частично сгущают и очищают путем хроматографии на короткой колонке. В качестве адсорбента применяют 200 г силикагеля G и затем производят вымывание с помощью смеси гексана и этилацетата (1:1). Вьделяют целевое соединение количестве 280 г в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Rf 0,40 (гексан - этилацетат 1:1).

IR (см- , пленка): 2950; 2860; 1740; 1715; 1650.

Пример 5. Метиловый эфир 7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15- -циклогексил-РС.

К раствору 220 мг (0,46 ммоль) метилового эфира 7-оксо-11,15-ди- ацетил-16,17,18,19,20-пентанор-15- -циклогексил-РС1г в 30 мл абс. ме- танола добавляют 0,25 мл одномоляр- ного метанольного раствора метила- та натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при к°омнат- ной температуре в атмосфере аргона. Затем метанол удаляют в вакууме и вещество растворяют в смеси, состоящей из 50 мл эфира и 7 мл воды при . После разделения фаз раствор эфира вымывают с помощью 10 мл насыщенного соляного раствора и смешивают с 0,5 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля в течение 10 мин, а затем высушивают над сульфатом натрия. После сгущения получают 148 мг целевого вещества в виде, бесцветной маслянистой жидкости.

Rf 0,34 (гексан - ацетон 1:1). UV: -К 298 нм; IgS 3,903. Пример 6. Трис-(гидрокси- метил)-аминометановая соль 7-оксо0

5

0

5

0

5

0

0

5

-16,17,18,19,20-пенганор-15-цикло пентил-РС.

540 мр (1,35 ммоль) натриевой соли 7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор- -15-циклопентил-РС12 окисляют в 10 мл воды при с помощью нормального раствора бисульфата натрия до рН 4 и экстрагируют путем встряхивания с 2x20 МП этилацетата. Соединенные органические фазы экстрагируют путем встряхивания с насыщенным солянокисльтм pacTJBopOM и высушивают над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают,к раствору до- бавЛяют 175, мг (1,45 ммоль) трис- -(гидроксиметил)-аминометаната, смесь перемешивают в течение 2 ч при 40 с и затем выдерживают в течение 12 ч. Реакционную смесь сгущают и выделяют 510 мг целевого соединения.

Тонкослойная хроматография: в кислой форме,как описано в примере 5.

UV/EtOH: A g 288 нм; Ig 3,965.

Пример 7. Метиловый эфир 7-оксо-13,14-дидегидро-16,17,17,19,

20-пентанор-15-циклогексил-РС12..

К раствору, состоящему из 250 мл (0,53 ммоль) метилового эфира 7-ок- со-13,14-дидегидро-11,15-диацетил- -16,17,17,19,20-пентанор-15-цикло- гексил -РС и 50 мл абс. метанола, добавляют 1 мл (1 ммоль на 1 моль метанола) раствора метоксида натрия. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи и затем при и пониженном давлении удаляют растворитель. Остаток растворяют в смеси 50 мл эфира и 5 мл воды и разделенную органическую фазу вымьтают с помощью lO мл насыщенного соляного раствора, а затем смешивают с 0,5 нейтральной окиси алюминия и 0,5 г активированного угля, отфильтровывают и высушивают в присутствии триэтиламина над сульфатом натрия. После сгущения по- лучают 143 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Тонкослойная хроматография: Rf 0,21 (гексан - этилацетат 1:1).

UV/EtOH:7i ax 287 ян; lg 3,98.

Пример 8. Натриевая Соль 7-ОКСО-13,14-дидегидро-16,17,18,19, 20-пентанор-15-циклогексш1-РС1.

К раствору, состоящему из 113 мг (0,31 ммоль) метилового эфира 7-ок- со-13,14-дидегидро-16,17,18,19 20

-пентанор-15-циклогексил-РС1|,7 кл метанола и i мл воды, добавляют 2 МП (2 ммоль на 1 моль воды) раствора гидроокиси натрия и смесь пе- ремешивают в течение 3 ч при комнат ной температуре. Метанол удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 МП дистиллированной воды. Водный раство р промывают 2x5 эфира, охлаждают до О С и окисляют с помощью приблизительно 2 мл охлажденного раствора бисульфата натрия (в 1 моль воды) до рН 5-6, зате экстрагируют 2x10 мл этилацетата. Водную фазу окисляют с помощью раствора (0,1 моль) бисульфата натрия до рН 3-4 и промывают с 2x20 мл этилацетата. Соединившиеся фазы этилацетата промывают 2x10 мл насыщенного соляного раствора и смешивают с 0,5 г нейтральной окиси алюминия с 0,2 г активированного угля, затем фильтруют. К фильтрату добавляют 20 мл воды и с помощью децинор мального растйора гидроокиси натрия устанавливают значение рН 7,4-7,6. Органическую фазу экстрагируют с 10 мл воды путем встряхивания и соединившиеся водные фазы сгущают. Получают 78 мг целевого соединения.

Тонкослойная хроматограф21я: продукт анализируют в кислой форме. Rf « 0,30 (бензол - диоксан - уксусная кислота 20:10:1).

IR (КВг, см- ): 3300; 2950;2220; 1720; 1645.

Селективное биологическое действие предлагаемых соединений изучено при одновременном исследовании гипотензивного и антиагрегативного действия. Антиагрегативное действие про веряли в пробирке (Nature, 1962, 214, 927) на человеческой плазме, обогащенной тромбоцитами, в агрегации, индуцированной 2 мМ АДФ, причем получали rвмoдинa в(чcкot дайстма и понижающаго даялания крови дай- ствия соединения, вводимого в дыхательные пути анестезированным кошкам, со вскрытой грудной клеткой (см. таблицу).

Выяснилось., что циклопентил-ана- лог почти в сто раз селективнее,чем простациклин, и он также более селективен, чем 7-OKCO-PG18, описанный ц патенте США 4330533.

Острая токсичность () Р i.v.-введении 7-сЗксо-16,17,18,19,20

s

0

5

JQ

5

5

0

5

0

0

-пентанор-15-циклопентил-РС1 -натриевой conHi мышам составляет для мужских особей 87,6 мг/кг, для женских 71,0 мг/кг.

Преимуществом предлагаемых соеди- . нений по сравнению с PG1, является возможность их орального применения. .На основании биологической активно- сти соединений они могут использоваться как действующи-е начала в фармацевтических препаратах. Эти препараты могут использоваться для профилактики лечения таких заболеваний, как периферийная ангиопатия (обли- терирующий артериосклероз, болезнь Бюргера). Предлагаемые соединения обеспечивают улучшение кровообращения в кон ечностях, уменьшение областей сердечных инфарктов, снижение смертных случаев. Предлагаемые пре параты позволяют уменьшить количество и силу заболеваний различными видами ангины и вьлечить различные заболевания, связанные с циркуляцией крови, например легочную гипертонию, сердечную недостаточность. Их действие имеет большое значение при профилактике и лечении ишемии мозга. Препараты могут использоваться для лечения астмы, гасторинте- стинальных систем (например, язв), заболевний печени и поджелудочной железы. С помощью этих препаратов можно предотвратить, кроме того, снижение тромбоцитов при внешней системе жизнеобеспечения (искусственная почка, аппарат сердце-легкие), причем эти препараты могут применяться как в отдельности, так и в комбинации с гепарином. Препараты обеспечивают предотвращение метастаз при опухолевых заболеваниях. Преимуществом препаратов является возможность их применения внутривенно, подкожно, внyтpи шшaчнo или орально (гастро- интастинально) в холичаства 0,0001 - 10 мг на вас чаловака. Точныа до«ы зависят от степени сложности заболевания и от скорости восприятия лекарства организмом, от индивидуальной чувствительности и реактивности органа, на который воздействуют препаратом.

Формула изобретения

Способ получения производных 7- -оксопростациклина общей формулы 1

COOR,

X

Я,,1СН2)„

B,0

OB

RI A

RI - метил или фармакологически 10 приемлемый катион; водород, ацетил; CHj-CHj- или -СН-СН-груп- па;

2 или 3,15

чающийся тем, что инение общей формулы

п л и

COOR,.

ИгО

RJ

.А

OR,

где R

R и

А имеют указанные значения,

окислйют в безводном растворителе, таком, как диоксан, с помощью двуокиси селена, взятой в 1,5-эквива- лентном количестве при с последующим при необходимости удалением защитных групп с гндроксильных груп и последующим при необходимости переводом в фармакологически приеьше- мые соли.

I

Изобретение относится к «способу получения производных 7-оксопро- стациклина формулы 1 COOR 1, Bztf Я Ч. 1СН2)п, о где R, - кетил или фармакологически приемлемый катион; Rj - Н, ацетил, А-СНг-СНа или -СН-СН-группа; п 2 или 3,которые используются вмедици- не. Получение целевых соединений ведут отсислением соединения формулы 1, где R, RI и А имеют указанные значения, (0 отсутствует) в безводном растворителе таком, как диоксан, с помощью двуокиси селена (1,5-зквива- лентное количество) при 85°С,с по- следукицим при необходимости удалением защитных групп с гидроксильных групп и последующим при необходимости переводом в фармакологически приемлемые соли. .LDjo- 71,0-87,6 мг/кг. 1 табл. (У) 4 to --1 о: ел

Простациклиннатри- евая соль

16,17,18,19,20-пен-, танор-1З-даклопен- тил-7-оксо-РС1,-Ыа

16,17,18,19,20-пен- танор-15-циклопен- тил-7-оксо-РС1 -трис- -(гидроксиметил)-ами- нометан-соль

0,16 1

0,625 21,2

0,0075 83,3

0,59 22,5

0,00071 67,2