Способ получения солей эфедрина с аналогами 7-оксо-PGJ @ Советский патент 1989 года по МПК C07D307/935 C07C177/00 

где R, - водород или метил;

А - траис-СН СН-- или С°С-группа; В - химическая связь или .

где Кг - СНз. Rj - CHj, . ,. X - валентная связь; Кд - н-пентил, циклопентил, циклогексил.

Цель изобретения - получение новых солей аналогов Учбксо-простациклин - (PGI,), являющихся более стабильными в сравнении с известшыми солями при родного простациклина при сохранении уровня фармакологинеской активности, присущей аналогам.

Пример 1. Соль 7-оксо-проста- циклин-(-)-эфедрина (А - транс-вини- лен, R - Н; В - X - валентная связь, R4 - н-пентил).

1,83 г (5 ммоль) 7-оксо-простацик- лина (R, - Н, А - транс-виии- лен, - валентная связь, R4 н-пентил) растворяют в безводнс этилацетате, после чего при перемешивании добавляют 0,825 .г (5,0 ммоль) (-)-эфедрина или раствора этого основания в 5 мл безводного этилацетата -Реакционную смесь перемешивают в те- чение 1 ч при .20°С к после зтого оставляют стоять в холодильнике 10 - 12 ч. ОсгЬкдеиный продукт отфильтровывают, промывают холодной смесью гексана и этилацетата (3:1) и высушивают. Получают 1,86 г делевого соединения. Т.пл. 121 С.

Тонкослойная хроматография (после подкисления, в виде свободной кислоты): Rf«0,3A (бензол:диоксан:уксусная кислота 20:10:1).

Н-ЯМР (метанол, d 4): 5,55 (2Н,м) 5,31 (1Н, т); 5,10 (2Н, м); 4,00 (2Н, м).

П р и м е р 2, Соль 7-оксо-1б,17, 18,19,20-пентанор-13-циклопентил- PGI 2-(-)-эфедрина (А - транс-вини- лен, R - Н, ,- валентная связь, R 4 - циклопентил).

0

5

g

5

0

5

К раствору 467 мг (1 ммоль) метилового эфира 7-ОКСО-11,15-диацетил- 16,17,18,19,20-пеитанор-15-цикло- neHTmi-PGIj (R5 метил, R - ацетил, при этом другие заместители име{от указанные в названий значения) .в 25 мл метаиола добавляют метаноль- ный раствор метилата натрия (0,5 мл, 0,5 ммоль, 1М) . Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и частично испаг ряют. К остатку добавляют 3,5 мл 1М раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 1 ч при , Метанол удаляют при пониженном давг лении, остаток растворяют в 30 мл воды и дважды промывают .эфиром пор- циями по 5 мл. Эфирную фазу выбрасывают, врдный слой подкисляют 1 н. раствором бисульфата натрия до значения рН 6 и дважды экстрагируют этилацетатоь порциями по 20 мл. Значение рН водной фазы устанавливают равным 4 добавлением 1 и. раствора бисульфата натрия. Раствор снова дважды экстрагируют этнлацетатом порциями по 20 мл. Соединенные фазы этилацетата дважды экстрагируют насыщенным раствором хлористого натрия порциями по 10 мд, медленно перемешивают его над сульфатом магния в течение 30 мин, фильтруют и фильтрат испаряют при по ниженном давлении приблизительно до 5 мл. К раствору добавляют 171 мг (0,93 ммоль). (-)-эфедрина. Смесь оставляют на 24 ч -и кристаллизуют с помощью смеси гексана и этилацетата. Получают целевое соединение в виде белых кристаллов, выход 113 мг, Т.пл. 115-120 0.

Тонкослойная хроматография (после подкисления, в виде свободной кислоты) , 30 ( бензол :диоксан :уксус- ная кислота 20:10:1).

HM.lgE 3,8yu.

Пример 3. Соль 7-оксо-13,14- дидегидро-16,17,18,19,20-пентанор-15ци«логексйл-РС12-(-)-эфедрина (А - , R - Н, - валентная связь, R - циклогексил) .

К раствору 500 мг (1,1 ммоль) метилового эфира 7-оксо-13,14-дидегид- ро-11,15-диацетил-16,17,18,19,20-пен- танор-15-циклогёксил-РС1 2 (А - -СгС-, R 1 - Н, - валентная связь, К - циклогексил, CHj, ацетил) и 50 мл метанола добавляют метаноль- ный раствор метилата натрия (0,5 мл, 0,5 ммоль) 1М. Реак11ионную смесь оставляют стоять на 1 ч, после чего метанол удаляют при пониженном давлении. Остаток перемешивают в течение 1 ч при с мл раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 2.

При образовании соли используют 180 мг (0,98 ммоль) (-)-эфедрина. Образование соли проводят по примеру 2. Получают в виде белых кристаллов 218 мг указанного целевого соединения.

30

Т..ПЛ. 125 - 128 С,.

Тонкослойная хроматография (после подкисления, в виде свободной соли): Rf-0,30 (бензол:диоксан:уксусная кис- лота 20:10:1).

П р и м е р 4. Соль 7-oKco-PGIj,- (-)-эфедрина. (А - транс-винилен, R, - Н, - валентная связь, R - н-пентил.

1,1 г (2,2 ммоль) метилового эфира 7-оксо-простациклина (R5 метил, (, водород, при этом другие заместители имеЬзт значения, указанные в назначении примера) растворяют в смеси i 10 мл метанола и 8 мл 1 и. раствора

.Г fl 9P aтpня. Реакционную смесь

40

перемешивают При комнатной температуре в течение 3 ч, после чего метанол

35

Определенное in vitro тормозящее свертываемость крови действие 7-оксо- 16,17,18,19,20-пентанор-15-цикЛопен- тил-PGI против (2 ju М) дает значение 1C .д 0,003 нмоль/мл как для иэвестной натриевой соли, так и для соли эфедрина в соответствии с предпаудаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют е 50 мл воды и дважды промывают эфиром порциями по 10 мл. 45 мь м способом (в женской, обогащен- Врдную фазу подкисляют 1 н. раствором «ой кровяными пластинками плазме, из- бисульфата натрия при до рН 4 и трижды экстрагируют этилацетатом порциями по 50 МП.

Соединение фазы этилацетата дваж- g ды промывают насьпценным раствором хлористого натрия порциями по 20 ил, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат испаряют приблизительно

до 5-10 мл. К остатку добавляют 462 мг (2,8 ммоль) (-)-эфедрина. Ре- |акционную смесь оставляют стоять в |течение 24 ч и кристаллизуют с помощью смеси гексана и этилацетата. По65

мерено по методу Борна). Подобные значения получе ы также для гемодина- мических свойств.

У кошек при введении i.v. болюса (пилюль) известная натриевая соль . показала снижающее кровяное давление дейст вие 21,2 мг (|сг, 40,3 нмоль/кг, соответствующие значения соли эфедрина в соответствии с изобретением составили 29,0 мг/кг, 42,5 нмоль/кг/ЕОу.

На основании приведенных значений можно установить, что предлагаемые соединения в таких же дозах вызывают

U54250

лучают 958 мг целевого соединенил. Физико-химические константы продукта полностью идентичны с константами соединения, полученного по примеру 1. П р и м е р 5. Соль 7-оксо-1б,16- диметил-РС12-(-)-эфедрина (А - транс10

винилен. К, - Н, В - ,

3 - CHg,

X - ва- R( лентная связь, н-пентил).

608 мг (1,5 ммоль) метилового эфира 7-ОКСО-16,16-диметил-РС1(R - э Rt - Н, при этом другие символы

СН

0

имеют указанные выше значения) раст- 15 воряют в смеси 8 мл метанола и 7 мл 1н. раствора гидроокиси натрия, после чего реакционную смесь гидролизуют при в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешиваю описанным в приме- 0 ре 4 способом. При образовании соли , используют 231 мг (1,4 ммоль) (-)- эфедрина. Кристаллизацию проводят из этилацетата. Получают 420 г целевого соединения в виде белых кристал

5 лов, Т.Ш1. 113-1 17°С.

им. ,ebb.

Тонкослойная хроматография (после подкисления, в виде свободной кисло-- TH),48 (бензол:диоксан:уксусная кислота 20:10:1).

Фармакологическая активность соединений. Фармакологический профиль предлагаемых соединений аналогичен простациклину, при этом,их активность Соответствует активности других форм соответствующих аналогов 7-оксо-РС1. (свободные кислоты, натриевая соль).

Определенное in vitro тормозящее . свертываемость крови действие 7-оксо- 16,17,18,19,20-пентанор-15-цикЛопен- тил-PGI против (2 ju М) дает значение 1C .д 0,003 нмоль/мл как для иэ5

вестной натриевой соли, так и для соли эфедрина в соответствии с предпа мь м способом (в женской, обогащен- «ой кровяными пластинками плазме, из-

45 мь м способом (в женской, обогащен- «ой кровяными пластинками плазме, из-

5

мерено по методу Борна). Подобные значения получе ы также для гемодина- мических свойств.

У кошек при введении i.v. болюса (пилюль) известная натриевая соль . показала снижающее кровяное давление дейст вие 21,2 мг (|сг, 40,3 нмоль/кг, соответствующие значения соли эфедрина в соответствии с изобретением составили 29,0 мг/кг, 42,5 нмоль/кг/ЕОу.

На основании приведенных значений можно установить, что предлагаемые соединения в таких же дозах вызывают

СООН«СбН5- СНОН СНСНз КНСНз

но

А-С-В-Х-Кд

/ч

но RI

Наобретение относится к гетеро- щсклическим соедннениям, в частности к получению солей эфедрина с аналогами 7,-OKCo-PGl5 формулы I

где R, А

в водород или метил;X.- валентная связь;

транс-СН СН- или груп- R4 - н-Лентил, циклопентил, па;Щ1клогексил,

химическая связь или CR,Rj,отличающийся тем, что.

,. f U ,f j.f Tfwmmffttftffm f fiwnfr f m.1

в соединении общей формулы

RfiO

EgO R,

55

R4

где R,A,B,X,R,,RgH R,, имеют указан- t водород или

ные значения; ацетил,

R5 - водород илис помощью щелочного гидролиза при неС,)-С -алкил;обходимости удаляют имеющиеся защитотличающийся те

,f j.f Tfwmmffttftffm f fiwnfr f m.1

в соединении общей формулы

R4

14542508

ные группы Ry и/или R в среде поляр- валентами оптически активного эфед- ного растворителя при необходимости рина при 10 - , и конечный про- в присутствии воды, после чего под- дукт кристаллизуют при (-10) - . вергают взаимодействию с 1-1,2 экви