Оптически активные производные 7-оксопростациклина,обладающие антиагрегатным и гипотензивным действием Советский патент 1988 года по МПК C07D307/935 C07C177/00 

1142174

Изобретение относится к биологически активным новым производным 7- оксо-простациклина общей формулы

(I)

0,

Q1

но

(СН2)п

10

он

где А - этилен, или транс-винил;

п - 2 или 3,

обладающим антиагрегатным и гипотензивным действием.

Новые производные 7-OKCo-PGI, полученные согласно изобретению, обладают таким же спектрам действия,что и Неожиданно было найдено,что новые соединения являются более селективными по своему биологическому действию, чем производные 7-оксо- PGT, причем их стабильность почти одинакова.

П р и м е р 1 с, Метиловый эфир 6- гйдрокси-7-OKco-l 1 ,. 15-диацетил-1 6,17, 18,19,20-пентанор-1З-циклопентил-РО с

605 мг (1,25 мноль) метилового эфира 6-метокси-11,15-диацетил-16,17, 18,19,20-пентанор-1З-циклопентил-РО растворяют в 6 мл диоаксана и 0,3 мл воды. Добавляют 210 мг (1,89 ммоль) двуокиси селена и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 60 Со После окончания реакции реакционную смесь отфильтровывают и удаляют растворитель в вакууме Остаток разбавляют 30 МП этилацетата, промывают 2x10 мл воды и 3%-ным раствором карбоната натрия до тех пор, пока рН не достигнет значения 7,5, затем промывают насыщенным соляным раствором и высушивают над сульфатом магния. Полученный таким образом сырьевой продукт пропускают через короткую колонну, работающую по методу хроматографии, на 200 г адсорбента Ринал си- ликагель (1 и вымывают посредством 50%-ной смеси гексанэтил-ацет т. Получают 380 мг метилового эфира 6- гидрокси-7-oKco-l1,15-диацетил-16,17, 18,19,20-пентанор-1З-циклопентил-PGT в виде красной маслянистой жидкости. Тонкослойная хроматография: R| 0,18 (l гексан - 1 этилацетат), ИК, (, пленка): 3400, 2930, 1740, ИЗО,

П р и м е р 2. Метиловый эфир 7- оксо-11,15-диацетил-16,17,18,19,20- пентанор- З-циклопрнтил-РОТ о

380 мг (ммоль) метилового эфира б-гидрокси-7-oKco-l1,13-диацетил- 16,17,18,19,20-пентанор-13-циклопен- TKn-PGI растворяют в 30 мл бензола и к раствору добавляют 3 мг толуол- сульфоновой кислоты, смесь перемеши-v вают в течение 13 мин при комнатной температуре и затем в течение 3 ч при 60 С (, Во время нагревания дистиллируют 3 мл бензола в водоотделителе.

После окончания реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают смесь в течение 2- ч с 0,6 г нейтральной окиси алюминия. Окись .алюминия удаляют с помощью фильтрации, фильтрат частично сгущают и продукт хроматографируют .на ксг- роткой колонке на адсорбенте селика- гель G, а затем вымывают раствором гексан-этилацетат в соофношении 2:1, Выделяют 199 м г метилового эфира 7- оксо-11,13-диацетил-1б,17,18,19,20- пентанор- 3-циклoпeнтил-PGI2 в виде бесцветной маслянистой жидкостИоКл. 9,43 (1 гексан - 1 этилацетат) IR (см пленка):2930, 1743, 1713, 1630, 1160 УФ 287, 1 г 3,96,

ПримерЗо Метиловый эфир 7- . оксо-16,17,18,19,20-пентанор-13-цик- лопентил-PGI1

198 мг (о,43 ммоль) метилового эфира 7-ОКСО-11,13-диацетил-I 6,17,

Q

5

0

5

4

18,19,20-пентанор-1З-циклопентил-PGI, растворяют в 30 мл абс метанола и к раствору добавляют 0,23 мл одномо- лярног о раствора метилата натрия „Реакционную смесь мешают в течение ночи при комнатной температуре Удаляют метанол при в вакууме и про-, дукт растворяют в смеси из 30 мп эфира и 7 мл воды при 0°С и после разделения фаз раствор эфира вымьгоают с помощью 10 мл насыщенного соляного раствора и смешивают с 0,3 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля, фильтруют и затем высушивают в присутствии триэтилами- на над сульфатом натрия. После сгущения получают;133 мг 7-оксо-16,17,18, 19,20-пентанор-1З-циклопентил-PGI в чистой форме в виде бесцветной маслянистой жидкости Rf 0,36 (l гексан - 1 ацетон). ;i 287 нм, 1 г 3,836о

3.14

Приме р 4 о Натриевая соль 7- ок со-16,17,18,19, 20-пентанор-1 5-цик- лопентил-PGI о

22 % мг (5,63 ммоль) метилового эфира 7-ОКСО- 6,17,1 В,19,20-пентанор- 15-циклопентил-Р012 растворяют в 10 мл -метанола, добавляют 2 мл одно- молярного водного раствора гидроокиси натрия и смесь мешают в течение 3 ч при 40°С о Затем метанол удаляют в вакууме и остаток растворяют в 20 мл воды о Водный раствор экстрагируют путем йстряхивания с 2x5 мл эфира, водная фаза окисляется с помощью нормального раствора бисульфата натрия до рН 6 при О С, и затем экстрагируют путем встряхивания с этилацетата. Водную фазу окисляют другим раствором бисульфата натрия при О С до рН 4 и вымывают другим этилацетатом в количестве 2x20 мп, Органические фазы, содержащие этил- ацетат, соединяют и промьшают с помощью 2x5 МП насьш5енного соляного раствора Раствор в течение 10 мин смешивают с 0,6 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 --г активированного угля и фильтруют, К этому раствору добавляют 20 мл воды и нейтрализуют значение рН до величины 7,2-7,3 с помощью децинормального раствора гидроокиси натрия о Разделяют две фазы и органическую фазу экстрагируют путем встряхивания с 10 мл воды, Соеди-

,

ненные водные фазы сгущают и высушивают. Получают 190 мг натриевой соли 7-ОКСО-16,17,18,19,20-пентанор-15- циклопентил-PGI/j о В случае необходимости последующего исполь зования вод- ного раствора указанного соединения водный раствор можно не сгущать, а использовать его непосредственно„Тонкослойная хроматография: анализ проведен в кислой форме Rn 0,30 (раст- воритель в хроматографии: 20 бензол, 10 диоксан, 1 уксусная кислота), ИК (cM S КБг): 3500-3200, 2940, 2850, 1720, 1650, 1615,

П р и м е р 5, Натриевая соль 7- оксо-16,17,18,19,20-пентанор-I5-цик- лoпeнтшI-PGT2,

340 мг (о,74 ммоль) метилового эфира 7-оксо-11,15-диацетш1-16,17, 18,19,20-П| нтанор 1 5-циклопентил-Р01 растворяют в 50 мл метанола, к раствору добавляют 0,5 мл одномолярного метанольного раствора метилата натрия и реакционную смесь перемешивают

1 4 в течение 10 ч при комнатной температуре Метанол частично удаляют (полный объем: приблизительно 20 мл), добавляют 5 Ш1 нормального раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 3 ч при 40°С Метанол отгоняется в вакууме. Реакционную смесь обрабатывают так же, как это описано в примере 4„

П р и м е р 6, Метиловый эфир 7- оксо-11,15-диацетил- 6,17,18,19,20- пентанор-1 З-циклогексил-РОТ

К раствору, состоящему из 1Q10 мг (2,25 ммоль) метилового эфира 11,15- диацетил- fi,17,18,19,20-пентанор-16- циклогексил-Р012 в 20 мл безводного диоксана, добавляют 337 мг (З АгФЮль) вуокиси селена о-Реакционную смесь мешают в течение ч при 85 С в атмосфере аргона. После окончания реакции к реакционной смеси при комнатной температуре добавляют 1 г нейтральной окиси алюминия и мешают

смесь в течение 15 мин. После фильтрации смеси ее частично сгущают и очищают путем хроматографии на короткой колонне, В качестве адсорбента применяют 200 г силикагеля G и затем производят вымывание с помощью смеси гексана и этилацетата, взятых в соотношении 1:1, Выделяют указанное в начале соединение.в количестве 280 г и в виде бесцветной маслянистой жидкости, Rр 0,40 {гексан - этилацетат l:l)g ИК ( , пленка)

2950, 2860, 1740, 1715, 1650,

Пример 7, Метиловый эфир 7- оксо-16,17,18,19,20-п.ентанор-15-цик- логексил-PGI „. .

К раствору из 220 мг (0,46 ммолв) метилового эфира 7-оксо-П,15-диаце- ТШ1-16,17,18,19,20-пентанор-15-цик- логексил-РО. в 30 мп абс, метанола добавляют 0,25 мл одномолярного ме- танольного раствора метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем метанол удаляют в вакууме и вещество растворяют в смеси, состоящей из 50 мл эфира и 7 МП воды при О С и после разделения фаз раствор эфира вымывают с помощью 10 мл насьш5енного соляного раствора и смешивают с 0,5 г нейтральной окиси ал оминия и 0,2 г активированного угля в течение 10 мин, а затем высушивают над сульфатом нат-, рия,. После сгущения получают 148 мг

указанного вещества в виде бесцвет- ,ной маслянистой жидкости. Rf 0,34 (l гексан - 1 ацетон). УФ: АМЧКС 289 нм, 1 г 3,903.

Пример 8,,Эфедриновая соль 7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15- циклопентил-Р-С1 о

: К раствору из 980 мг (2,1 ммоль) метилового эфира 7-оксо-11,15-диаце- ю : тил-16,17,18,18,20-пентанор-1 5-цик-: лопентил-PCI-i в 50 МП метанола добавляют .1 мл 1 М метанольного раствора метоксида натрия

Реакционную смесь мешают в тече- ц, ние ночи и частично сгущают Затем добавляют 7 мл нормального раствора гидроокиси натрия и смесь мешают в течение 3 ч при 40 С, Метанол отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 20 70 мл воды и промывают 2x10 мл эфира. Фазу эфира сливают, а водную фазу окисляют посредством нормального раствора бисульфата натрия до рН 6 и затем экстрагируют посредством 25 : 2x30 мл этилацетата Затем водную фазу с помощью нормального раствора бисульфата натрия доводят до рН 4, а затем снова экстрагируют 2x20 мл

ным раствором и высушивают над сул фатом натрия. Сульфат натрия отфил ровывают и затем к раствору добавл ют 175 мг (1,45 ммоль) трис(гидро симетил)-аминометана, смесь перем шивают в течение 2 ч при 40 С и за зЬщерживают в течение 12 ч,, Реакци онную смесь сгущают и затем выделя 510 мг указанного соединения,

Тонкослойная хроматография; в к лой форме, как описано в примере 8

УФ/Et ОН:А 3,965,

макс

288 пм. tgE

Пример 10 Метиловый эфир 6-гидрокси-7-оксо-11,15-диацетил- 13,14-дидегидро-16,17,18,19,20-пен танор-15-циклогексил-Р01,.

К раствору, состоящему из 1850 (3,76 ммоль) метилового эфира 6-м токси-11,15-дидегидро-16,17,18,19, пентанор-15-циклогексил-Р01 и 15 м диоксана и 2 мл воды, добавляют 650 мг (5,86 ммоль) двуокиси селен и реакционную смесь мещают в течение 2 ч при 60 Со Реакционную смес фильтруют и при пониженном давлени .удаляют диоксан, затем остаток раз бавляют 200 моль этилацетата. Раст

этилацетата Соединившиеся фазы этил- зО °Р последовательно промывают 2 х

ацетата вымывают с помощью 2x10 мл насыщенного соляного раствора, смешивают в течение 15 мин с 1 г нейтральной окиси алюминия и 0,5 г активированного угля и фильтруют Фильтрат сгущают в вакууме до объема приблизительно 5 мл и затем к раствору добавляют 360 мг (1,96 ммоль) эфедрина. После 24-часового выдерживания продукт кристаллизуют смесью гексан- этилацетат и получают 113 г указанного продукта Точка плавления 115 - 120 Со Тонкослойная хроматография: после предварительного окисления в кислой форме Rf 0,30 (20 бензол - 10 диоксан - 1 уксусная кислота)„

Приме р9о Трис-(гидроксиме- тил)-амино-метановая соль 7-оксо- 16,17,18,19,20-пентанор-15-циклопен- тил-PGIi

540 мл (1,35 ммоль) натриевой соли 7-ОКСО-16,17,18,19,20-пентанор- 15-циклопентил-Р011 окисляют в 10 мл воды при 0°С с помощью нормального раствора бисульфата натрия до рН 4 и экстрагируют путем встряхивания с 2x20 мл этиладетата Соединив- органические фазы экстрагируют путем встряхивания с насыщенным соляным раствором и высушивают над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают и затем к раствору добавляют 175 мг (1,45 ммоль) трис(гидрок- симетил)-аминометана, смесь перемешивают в течение 2 ч при 40 С и затем зЬщерживают в течение 12 ч,, Реакционную смесь сгущают и затем выделяют 510 мг указанного соединения,

Тонкослойная хроматография; в кислой форме, как описано в примере 8о

УФ/Et ОН:А 3,965,

макс

288 пм. tgE

Пример 10 Метиловый эфир 6-гидрокси-7-оксо-11,15-диацетил- 13,14-дидегидро-16,17,18,19,20-пен- танор-15-циклогексил-Р01,.

К раствору, состоящему из 1850 мг (3,76 ммоль) метилового эфира 6-ме- токси-11,15-дидегидро-16,17,18,19,20 пентанор-15-циклогексил-Р01 и 15 мл диоксана и 2 мл воды, добавляют 650 мг (5,86 ммоль) двуокиси селена и реакционную смесь мещают в течение 2 ч при 60 Со Реакционную смесь фильтруют и при пониженном давлении .удаляют диоксан, затем остаток разбавляют 200 моль этилацетата. Раст5

0

5

0

5

X 50 мл воды, 5%-ным раствором бикарбоната натрия- до тех пор, пока не получают рН 7,5-8, затем, промывают . насыщенным соляным раствором и после этого высушивают над сульфатом магния Вьщеляют 790 мг указанного вещества путем хроматографирования в короткой колонне (500 г силика еля G, смесь гексана и этилацетата в соотношении 1:1 в качестве вымьшающего средства), вещество получают в форме красной маслянистой жидкости

Тонкослойная хроматография: Rf 0,20 (l гексан - 1 этилацетат), ИК (, пленка): 3400, 2950,2230, 1740, 1160„

П р и м е р 11 о Натриевая соль 7-оксо-13,14-дидегидро-16,17,18,19, 20-пентанор-15-циклогексил-Р011.

К раствору, состоящему из 113мг (0,3 ммоль) метилового эфира 7-ок- со-13,14-дидегидро-1б,17,18,19,20- пентанор- 5-циклогексил-РОТ2 и 7 мл метанола и 3 мл воды, добавляют 2 мп (2 ммоль в 1 моль воды) раствора гидроокиси натрия и смесь мешают в течение 3 ч при комнатной температуре. Метанол удаляется при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл

дистиллированной воды. Водный раствор промывается 2x5 мл эфира, охлаждается до и окисляется с помощью приблизительно 2 мл охлажденного раствора бисульфата натрия (в 1 моль воды) до рН 5-6, чатем экстрагируется 2x10 МП этилацетата. Водная фаза затем окисляется с помощью раствора (0,1 моль) бисульфата натрия до рН 3-4 и промывается с 2x20 мл этилацет та. Соединившиеся фазы этил ацетата промываются 2x10 мл насыщенного соляного раствора и смешиваются с 0,5 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля, затем фильтруются.

К фильтрату добавляют 20 мл воды и с помощью децинейтрального раствора гидрооксида натрия устанавливают значение рН 7,4-7,6 Органическая фаза экстрагируется с 10 мл воды путем встряхивания и соединившиеся водные фазы сгущают. Получают 78 мг указанного соединения,

Тонкослойная хроматография: про- дукт анализируют в кислой форме, Rf 0,30 (20 бензол - 10 диоксан - 1 уксусная кислота) ИК (КВг, см ): 3300, 2950, 2220, 1720, 1645,

Представителем соединений общей формулы (l) является натриевая соль 7-ОКСО-16,17,18,19,20-пентанор-15- циклопентил-PGI, Селективное биологическое действие соединений изучается при одновременном исследовании гипотензив ногО и антиагрегативного действия. Антиагрегативное действие проверялось в пробирке (Nature 214, 927, 1962) на человеческой плазме, обогащенной тромбоцитами, в агрегации, индуцированной 2 мМ АДФ,.причем получали гемодинамическое действие из понижающего давление крови дейст ВИЯ соединения, вводимого путем внутривенного вливания в дыхательные пути анестезированным кошкам со вскрытой грудной клеткой (табл, 1 и 2),

Приведенные данные показывают, что соединения согласно изобретению имеют более селективный антиагрегаци онный эффект, чем 7-oKCO-PGI -Na- соль, т.е. проявляют неожиданно лучшую фармакологическую активность,чем структурный аналог. Данные по токсичности: острая токсичность 7-оксо-- 13,1 /4-дидегидро-16,17,18,19, 20-пента- нор-15-циклогексил-РС1 -На соль на мьщгах: LD 50 85,6 мг/кг веса тела (мужские), 69,0 мг/кг (женские). Острая токсичность 7-оксо-16,17,18, 19,20-пентанор-15-циклопентил-Р012- трис(гидрометил)амино-метан соль:

LDso 101,3 мг/кг (мужские), 65,8 мг/кг (женские)а

Токсикологические данные для бли- жайщего структурного аналога 7-оксо- PGl2-Na-conb: LD,fo 95 мг/кг веса

тела у мужских особей, 170 мг/кг у женских особей.

Специфический угол вращения фармакологически охарактеризованньгх соединений следующий: 7-оксо-16,17,18,

-19,20-пентанор-15-циклопентил-Р01j- Na соль

о/ +97,lVc 10 мг/мл. 7-ОКСО-16,17,18,19,20-Пентанор-15- циклопентил-РОТ.г-трис(гидроксиметил)-амино-метан соль.

+88,4°/С 10 мг/мл, 7-оксо-13,14-дидегидро-16,17,18,19, 20-Пентанор-15-циклогексил-РС1 -КаСОЛЬо

Со Зт) +93,0°/С 10 мг/мл.

Преимуществом соединений общей формулы (т) по сравнению с PGIj является возможность их орального применения

35

40

Формула изобретени

Оптически активные производные 7-оксопрЬстациклина общей формулы

0-V СООМ

45

50 где М - катион натрия или трис-(гидроксиметил)аминометана; п 2 или 3;

А - СН((-.СН-, транс-СН-СН-, обладающие антиагрегатным и гипотен- 55 зивным действием.

110,16 11

15 0,066- 6,5 0,024 2,75

1,6 , 0,62525,2 0,0075 83,3

Изобретение касается гетеро- диклических соединений,„в частности производных 7-оксопростациклина (ПЦ) общей формулы (СНг)пЗ-СН(ОН).. - . СН-СН (-ОН) -CH,-CJ.-CH-C (р) -С Х) -9, где п 2 или 3, А , Tpalic-CHs СН-, X CH-CH.2-CH,(o)OM при М - катион трис(гидроксиме- тил)аминометана, обладающих антиагрегатным и гипотензивным действием, что может быть использовано в медицине о Цель - создание новых более активных веществ указанного класса«Синтез ПЦ ведут реакцией метилового эфира 6-метокси-11,15-диацетил-16,17, 18,19,20-пентанор-15-циклопентил-Р01 и двуокиси селена в сред е диоксана и воды при 60 Со Затем полученное соединение нагревают до в присутствии толуолс Ульфоновой кислоты. Далее получают натриевую соль ПЦ об:1работкой водным раствором NaOH. ,Ис- пытания показывают, что ПЦ имеют антиагрегатную активность IC-jo 1,6-2,3, гипотензивную ак тивность ЕД 55 (21 ,2-25 мг/кг (против 1 и 0,16 для известного соединения) при токсичности LD50 85,6-101,3 мг/кг (мужские особи) или.65,8-69 мг/кг (женские особи). 2 табл О) с ю 4

-

0,16 I

1,6 0,625 21,2 0,0075 83,3

1,7

0,59 22,5 0,0071 83,3

2,3

0,43 25 0,0064 67,2

ВПИИПИ

Заказ 4388/24 Тираж 370

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Т а б л и Ц а 2

0,16 I

0,59 22,5 0,0071 83,3

0,43 25 0,0064 67,2

Подписное