Соли аналогов 7-оксо-PGJ @ с эфедрином,проявляющие тормозящее свертываемость крови действие и снижающие кровяное давление Советский патент 1988 года по МПК C07D307/935 A61K31/5575 C07C405/00 

Q xsjAAcpOH СбН5СНОНСНСН; СНз

°

A-C-B-X-Rz. НО / НО RI

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности солей аналогов 7-оксо-РС12 с эфедрином общей формулы f

где А-транс-СН СН-а или С-С - группа; R,-H; В - валентная связь или StCRjRj при RZ и ,X - валент-,... ная СВЯЗЬ , R -н-пентил, циклопентил, циклогексил, проявляющие тормозящее свертываемость крови и снижающее кровяное давление действие. Цель изобретения - создание новых солей аналогов 7-OKCO-PGI2. с повышенной стабильностью и способностью существовать

в кристаллической форме. Синтез целевых веществ ведут реакцией соответ- ствукицих Соединений с (-) эфедрином в среде этилацетата. Новые соединения легко перекристаллизовываются, не разлагаются при 5°С в течение более 365 дней, а по фармакологической активности не уступают другим аналогам 7-oKco-PGl7.

IsS

00

Изобретение касается новых солей аналогов 7-oKco-PGli с эфедрином об

НО

А-С-В-Х-К.

s НО BI

где А транс-СН-СН или гС-С- групп

R, - водород-,

В - валентная связь или ., где Кг и R,- каждый - метил; X - валентная связь;

R н-пентил, циклопеятил, цик-

логексил,

проявляюищх тормозящее свертываемост крови действие и сншшющие кровяное давление.

Целевые соединения показьгоают такую же эффективность, как и известные - 7-оксо-16,17,18,19,20-пента- нор 15-циклопентил-РС1 и 7-оксо- PGI) при наличии большей стабиль- ности.

Цель изобретения - получение но- Bbsx солей аналогов 7-OKCo-PGl2 , обладающих повьшенной стабильностью и способностью существовать в кристаллической форме.

Пример 1. Соль У-оксо- про- стациклин-(-)-эфедрина.

(tj А - транс-винилен; R, -Н; - валентная связь; R4 -н-пентил)

1,83 г (5 ммоль) 7-оксо-простацик- даша П; R,:R5-R -H; А - транс-винилен; В Х-валентная связь; Кд - н-пентил) растворяют в безводном этнлаце- тате, после чего при перемешивании добавляют 0,825 г (5,0 ммоль) (-) эфедрина или раствора этого основания в 5 мл безводного этилацетата. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и после этого оставляют стоять в холодильнике 10-12 ч, Осаж- денный продукт отфильтровывают, про- мьшают холодной смесью гексана и этилацетата (3:1) и высушивают. Получают 1,86 г названного целевого соединения, т,пл, 121 С.

Тонкослойная хроматография: после подкисления, в виде свободной кислоты: Rf 0,34 (бензол:диоксан: :уксусная кислота 20si0:1).

щей формулы I ь

СООН с еДб ИОИСНСНэШСН

Н-ЯМР (метанол d): 5,55 (2Н, м) 5,31 (1Н,т), 5,10 (2Н,м), 4,00 (2Н,м).

Пример 2. Соль 7-оксо-16, 17,18,19,20-пентанор-15-циклопентил PGli(-)-эфедрина.

(I; А-транс-винилен, R,-Н; - валентная связь R4 - циклопентил).

К раствору 467 мг (ммоль) метилового эфира 7-оксо-11,15 -диацетил-1б 17,18,19,20-пентанор-15-циклопен- тил-PGI (И; RS - метил, Rg - ацетил, при этом другие заместители имеют указанные в названии значения) в 25 мл метанола добавляют метаноль- нШй раствор метилата натрия (0,5мл, 0.5 ммоль, Ш). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и частично испаряют. К остатку добавляют 3,5 мл 1 М раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 1 ч при 40 С. Метанол удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в j 30 мл воды и дважды промывают эфиром порциями по 5 мл. Эфирную фазу выбрасывают, водный слой подкисляют 1 к. раствором бисульфата натрия до рН 6 и дваж,гц,1 экстрагируют этилацетатом порциями по 20 мл. Значение рН водной фазы устанавливают равным 4 добавлением 1 н. раствора бисульфата натрия. Раствор снова дважды экстрагируют этилацетатом порциями по 20 мл. Соединенные фазы этилацетата дважды экстрагируют насыщенным раствором хлористого натрия порциями по 10 мл, медленно перемешивают его над сульфатом магния в течение 30 мин фильтруют и фильтрат испаряют при пониженном давлении приблизительно до 5 мл. К раствору добавляют 171мг (0,93 моль) (-)-эфедрина. Смесь оставляют стоять на 24 ч и кристаллизуют с помощью смеск гексана и этилацетата. Получают целевое соединение в виде белых кристаллов, выход 113 мг, т.пл. 115-120°С.

Тонкослойная хроматография, после подкисления, в виде свободной кислоты: R.J 0,30 (бензол:диоксан: :уксусная кислота 20:10:1).

УФ: г «о.с 288 нм, 1§е 3,890.

Пример 3. Соль 7-ОКСО-13, 14-дидегидро- 6,17,18,19,20-пента- нор-15-циклогексш1-РС12-(-)-эфедрина

(I; A-CSC--; - валентная связь-, R циклогексил) .

К раствору 500 мл (1,1 ммоль) метилового эфира 7-оксо-13,14-диде- гидро-11,15-диацетил-16,17-18,19, 20-пентанор-15-циклогексил-РС12 (И; А-С5С-, R, -Н; - валентная связь, R - циклогексил, Ry -СНз , R g - ацетил) и 50 мл метанола добавляют метанольный раствор метилата натрия (0,5 мл, 0,5 ммоль, Ш). Реакционную смесь оставляют стоять в течение 1 ч, после чего метанол удапяют при пониженном давлении. Остаток перемешивают в течение 1 ч при до С с 4 4Л раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 2.

При образовании соли используют 180 мг (0,98 ммоль) (-)-эфедрина. Образование соли проводят как описано в примере 2. Получают в виде белых кристаллов 218 мг указанного целевого соединения, т.пл. 125-128 С.

Тонкослойная хроматография: после подкисления в виде свободной соли: Rr. 0,30 (бензол:диоксан:уксусная кислота 25:10:1).

пример 4. Соль 7-OKCO-PGI2- (-)-эфедрина.

(I-, А-транс-винилен,- R,-Н; - валентная связь; К -н-пентил), 1,1 г (2j9 ммоль) метилового эфира 7-оксо- простациклина (II; Ry метил, Rg - водород, при этом другие заместители имеют значения, указанные в названии примера) растворяют в смеси 10 мл метанола и 8 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего метанол удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл воды и дважды промывают эфиром порциями по Ю мл. Водную фазу подкисляют 1 н. раство- пом бисульфата натрия при 0°С до рН

и трижды экстрагируют этилацетатом порциями по 50 мл.

Сое диненные фазы этилацетата дважды промывают насыщенным раствором хлористого натрия порциями по 20 мл, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат испаряют приблизительно до 5-10 мл, к остатку добавляют 462 мг (2,8 ммоль) (-)-эфедрина. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 24 ч и кристаллизуют с помощью смеси гексана и этилацета. Получают 958 мг целевого соединения. Физико-химические константы продукта полностью идентичны с константами соединения, полученного по примеру 1 .

Пример 5, Соль 7-оксо-16, 16-диметил-РС12-(-)-эфедрина.

(1; А-транс-винилен; Ri-H; В- -CRjRj; X - валентная связь-, ,-CHj; R -н-пентил),

608 мг (1,5 ммоль) метилового эфира 7-ОКСО-16,16-диметил-Рет2 (И; RS-CH ; Rfe H, при этом другие символы имеют указанные выше значения) растворяют в смеси 8 мл метанола и 7 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия, после чего реакционную смесь гидролизуют при в течение 1 ч, Реакционн1,то смесь перемешивают указанным в примере 4 способом. При образовании соли используют 231 мг (1,4 ммоль) (-)-эфедрина. Кристаллизацию проводят из этил- ацетата. Получают 420 г целевого соединения в виде белых кристаллов, т.пл. m-IW c.

y : A«c,kc 290 нм, Ig6 3,885.

Тонкослойная хроматография: после подкисления, в виде свободной кислоты: Rf 0,48 (бензол:диоксан:ук- сусная кислота 20:10:1).

Легко обрабатываемые кристалли- ческие соединения общей формулы I можно перевести в свободные 7-оксо- простациклиновые кислоты и благодаря этим свойствам при очистке можно использовать кислоты в качестве про- межуточного продукта.

Производные 7-оксо-простациклина общей формулы I являются стабильными аналогами простациклина (PGIj) и, если рассматривать в фармакологи- ческом аспекте, подобны натриевой соли PGl.

Фармакологический профиль предлагаемых соединений такой же, как

фармакологический профиль простацик- лина, при этом их активность соответствует aKfHBHocTn других форм соответствующих аналогов 7-OKCo-PGl2 (свободные кислоты, натриевая соль).

Определенное in vitro тормозящее свертываемость крови действие 7-оксо 16,17,18,19,20-пентанор-15-циклопен- тил-PGl против ADP () дает значение 1C 50 0,003 нмоль/мл как для известной натриевой соли, так и для соли эфедрина -в соответствии с изобретением (в женской, обогащенной кровяными пластинками плазме: измерено по методу Борна). Подобные значения получены также для гемодинами- Ческих свойств.

У кошек при введении i.v болюса (пилюль) известная натриевая соль показала снижающее кровяное давление действие 21,2|иг/кг, 40,3 нмоль/кг, соответствующие значения соли эфид- рина в соответствии с изобретением составили 29, О /иг/кг, 42,5 нмоль/кг (EDjo).

На основании вьшеприведенных значений можно установить, что соединения общей формулы I в таких же дозах вызывают одинаковое фармакологическое действие, как и другие соли.

Наряду с вьшеуказанными действиями соединения общей формулы I тормозят у крыс в кишечно-желудочном тракте секрецию желудочной кислоты и вызывают цитопротективное действие т.е. предлагаемые соединения восстанавливают число и ослабляют тяжесть язв, вызванных алкоголем, стрессом и индометаксином.

У собак соединения общей форму лы I в случае сердечной недостаточности снижают потребности сердца в кислороде, в результате тормозится образование ангинезных приступов или снижается сила приступа.

Согласно опытам, приведенным на печени крыс, предлагаемые соединения устраняют повреждения, вызванные четыреххлористым углеродом, или они предотвращают образование Повреждений функций.

Согласно вьшеуказанному фармакологическому профилю соединения общей

ссхя-с зснойснсжлгасн. Х,-

.- А С-В-Х-К(1

но,

формулы I можно успешно использовать во всех терапевтических областях, где до настоящего времени применяли натриевую соль простациклина или известные соли 7-оксо-простациклина. Соединения общей формулы I пригодны при экстракорполярной циркуляции для предотвращения агрегации крови.

Предлагаемые соединения можно успешно применять для предупреждения других болезней, как заболевания периферических сосудов, при сердечных инфарктах для смягчения силы приступа - и в результате, для снижения

возможности смертельного исхода. Соединения общей формулы I пригодны, кроме того, в случае определенных ангинозных заболеваний для снижения числа и смягчения тяжести приступов. Преимущества целевых солей общей формулы I перед ближайшими структур- ными аналогами, например в сравнении с солями щелочных и щелочноземельных

металлов, заключаются в следующем. Хотя соли щелочных и щелочноземельных металлов могут быть получены кристаллизацией, они легко разлагаются и не могут быть рекристаллизо- ваны, скорость разложения 10-50% при комнатной температуре за 14 дней. С органическими основаниями они не образуют соединений, которые кристаллизуются, эти соли могут существовать лишь в виде масел.

Выли испытаны следующие солеобра- зующие основания: ai. -фенил этил амин, соединение примера 1, трис-гидрокси- метиламинометан (соединения примеров 2,3,4,5). Все указанные соли склонны к разложению.

Наоборот, новые зфедриковые соли соединений общей формулы I показывают совершенную стабильность, никакого разложения не наблюдается даже

после 365 дней при температуре 5 С. Соли легко перекристаллизовываются, что облегчает их обработку для подготовки фармацевтических композиций.

Формула изобретения

Соли аналогов 7-oKco-PGl2 с эфедрином общей формулы I

1447823

где А - транс-СН-СН- или С5С -труп- 4 п-пентил, циклопентил,

najциклогексил,

R, - водород;проявляющие тормозящее свертываемость I В - валентная связь или ,, крови действие и снижающие кровяное

где R и R,, - каждый - метилу давление. X - валентная связь,