Способ получения производных 2-аммонийэтилфосфатов Советский патент 1988 года по МПК C07F9/09 A61K31/661 C07F9/165 

см

11376948

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к способу получения новых производных 2-аммонийэтилфосфатов общей формулы I

R-S(OV-Rr -P-0(CH24-lj4 6® R4

(I)

где R - прямой или разветвленный,

насыщенный или ненасьпценный ,-алкил, который может быть прерван атомом кислоро- 5 да;

R - С5 С -циклоалкилен или прямой или разветвленный, насьпцен- ный или ненасыщенный алкилен, который может быть однократно или двукратно замещен алкоксигруппой, фени лом, низшим (алкокси)карбо- нйлом или низшей алкоксигруппой, замещенной фенилом или низшей алкоксигруппой; кислород или сера;

20

Y

и К

R

одинаковые или разные и означают водород или низший 30 алкил;

п - целое число, О или 2, обладающих противоопухолевой активностью, которые могут найти применен ние в медицине.35

Соединения формулы (I) и их свойства в литературе не описаны.

Целью изобретения является разработка простого и доступного способа получения производных 2-аммонийэтил- 40 фосфатов, обладакнцих противоопухолевой активностью.

Пример 1. Получение монохо- линового эфира З-гексадецилтио-2го пиридина, добавляют к раствору последовательно 3,2 г (14 моль) холин- иодида и 4,2 г (14 моль) триизопро- пилбензолсульфохлорида и перемешивают смесь 5 ч при 20°С. Затем добавляют к ней 25 мл 0,1 н. водного раствора хлористого калия, перемешивают в течение 2 ч, подкисляют 2 н. соляной кислотой и проводят из нее экстракцию метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл метанола, фильтруют, смешивают фильтрат с 1,5 г ацетата серебра, перемешива- ют смесь в течение 2ч, отсасывают через фильтр и фильтрат упаривают. Остаток очищают, пропуская его через 100 г силикагеля (подвижная фаза: смесь метиленхлорида, метанола и воды в соотношении 65:25:4). Фракции, содержащие целевой продукт, упаривают, остаток высушивают и растворяют с ацетоном. В результате получают 0,54 г целевого продукта с выходом 17% от теоретического. Полученное вещество содержит 3 моль кристаллизационной воды. Т.пл. 243-245°С (с разложением) .

Пример 2. Получение моно- холино.вого эфира 2-метил- -гексаде- цилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 33).

Присоединением гексадецилмеркап- тана к метиловому эфиру метакриловой кислоты в присутствии метилата натрия в метаноле получают маслянистый метиловый эфир 2-метил-З-гексадецил- тиопропионовой кислоты с выходом 80%, которые восстанавливают при помощи алюмогидрата лития в простом эфире. Полученный 2-метил-З-гексадецилтио- пропанол-(1) (воскообразная масса) аналогично примеру 1 превращают в нометоксиметш1пропш1-(1)-фосфорной кис-дз нохолиновый эфир 2-метил-З-гексаде- лоты (соединение № 62).

К 0,6 мл хлороксифосфора в 6 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют при О С 2 г (5,5 моль) 3-гексацилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты. Выход 5%, т. разл. 235°С.

Пример 3. Получение моно- зсолинового эфира 2-апкил-З-гекса-

децилтио-2-метоксиметилпропанола. пе-сп ДеЦилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты

- (соединение № 82).

ремешивают смесь 1ч при и 1 ч при 20°С, затем смешивают с 10 мл 1 н.раствора едкого натра и перемешивают еще 2 ч при 20°С. Смесь затем подкисляют 2 н. соляной кислотой и проводят из нее экстракцию метилен- хлоридом. Органическую фазу промывают водой, высушивают и упаривают. Ос таток растворяют в 50 мл абсолютноАналогично примеру 1 из 2-алкил- 3-гексадецш1тиопропанола-(1) (воскообразного соединения, полученного 55 восстановлением диэтилового эфира аллилмалоновой кислоты с помощью алк 1огидрида лития, взаимодействием полученного 2-алкил-1,3-пропандиола с бензолсульфохлор щом в пиридине до

0

5

0

0

5

0

го пиридина, добавляют к раствору последовательно 3,2 г (14 моль) холин- иодида и 4,2 г (14 моль) триизопро- пилбензолсульфохлорида и перемешивают смесь 5 ч при 20°С. Затем добавляют к ней 25 мл 0,1 н. водного раствора хлористого калия, перемешивают в течение 2 ч, подкисляют 2 н. соляной кислотой и проводят из нее экстракцию метиленхлоридом. Органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл метанола, фильтруют, смешивают фильтрат с 1,5 г ацетата серебра, перемешива- ют смесь в течение 2ч, отсасывают через фильтр и фильтрат упаривают. Остаток очищают, пропуская его через 100 г силикагеля (подвижная фаза: смесь метиленхлорида, метанола и воды в соотношении 65:25:4). Фракции, содержащие целевой продукт, упаривают, остаток высушивают и растворяют с ацетоном. В результате получают 0,54 г целевого продукта с выходом 17% от теоретического. Полученное вещество содержит 3 моль кристаллизационной воды. Т.пл. 243-245°С (с разложением) .

Пример 2. Получение моно- холино.вого эфира 2-метил- -гексаде- цилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 33).

Присоединением гексадецилмеркап- тана к метиловому эфиру метакриловой кислоты в присутствии метилата натрия в метаноле получают маслянистый метиловый эфир 2-метил-З-гексадецил- тиопропионовой кислоты с выходом 80%, которые восстанавливают при помощи алюмогидрата лития в простом эфире. Полученный 2-метил-З-гексадецилтио- пропанол-(1) (воскообразная масса) аналогично примеру 1 превращают в ноАналогично примеру 1 из 2-алкил- 3-гексадецш1тиопропанола-(1) (воскообразного соединения, полученного восстановлением диэтилового эфира аллилмалоновой кислоты с помощью алк 1огидрида лития, взаимодействием полученного 2-алкил-1,3-пропандиола с бензолсульфохлор щом в пиридине до

соответствующего монобензолсульфо- ната, который затем обрабатывают меркаптидом гексадецилнатрия в этаноле) получают целевой продукт. Выход 20%, т.разл. 238°С.

Пример 4. Получение моно- холинового эфира 2,2-бис-метоксиме- тил-3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 64).

Маслянистый 2,2-бис-метоксиметйл- 1,3-пропилдиолмонобензолсульфонат обрабатывают натриевой солью октадецил- меркаптана, в результате чего

69484

пинил)-3-гексадецилтиопропнл-(1)-фосфорной кислоты, выход 15%, т.разл. .

Пример 7. Получение моно- холинового эфира 2-изопропил-З-гекса- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 91).

Аналогично примеру 1 исходя из 2- изопропил-З-гекс децилтиопропанола (т. пл. 28°С), полученного восстановлением при помощи алюмогидрида лития диэтилового сложного эфира изопропил- малоновой кислоты в простом эфире.

to

Изобретение касается производных 2-аммонийэтилфосфатов (АФ), в частности получения соединений общей формулы R-S(0)n-R ,-Y-P(0)(0®)-0- -(CHJ),,, где R - прямой или разветвленный, насыщенный или нена- сьщенный С ,-С,;о-алкил, в котором в цепи может быть кислород; R, - С циклоалкилен или прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С -С -алкилен, который может быть одно- двузамещен алкоксилом, фенилом, низшим (алкокси)карбонилом или низшим алкоксилом, замещенным фенилом или низшим алкоксилом; Y - О или S; Rj - R, одинаковые или разные - Н или низший алкил; п - О или 2, которые обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез АФ ведут из РОС и соединения формулы R-S(0)h-R,-YH, где R,R,, Y и п указаны выше, в среде безводного растворителя при повьш1ении температуры от О до 20°С, лучше в присутствии пиридина. Затем полученный продукт гидролизуют водным NaOH с последующей обработкой соединением формулы HO-(CH,)5-NR,R,, где R,,R3, R и Y указаны вьш1е, в среде пиридина в присутствии триизопропилбензол- сульфохлорида при 20°С, переводом образующегося продукта во внутреннюю соль с помощью ацетата серебра и выделением целевого продукта. В случае выделения сульфона его подвергают окислению. Новые АФ проявляют лучшую противоопухолевую активность (фосфатазная активность по сравнению с контрольным веществом снижается на 50%) при отсутствии необратимой агрегации кровяных пластинок. 1 з.п. ф-лы, 3 табл. i СО со О) со 4: 00

образуется воскообразный 2,2--бис-}5 образованием маслянистого монобензол20

25

30

. 35

метоксиметил-3-октадецилтиопропанол- (1), который по примеру 1 превращают в монохолиновый эфир 2,2- бис-метоксиметил-3-oктaдeцилтиoпpo- пил-(1 )-фосфорной кислоты,выход 23%, т.шт. 235-239°С.

Пример 5. Получение моно- холинового эфира 2-метокси-2-метил- 3-гептадецилпропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 65),

Целевой продукт с т.пл. 246-250°С и выходом 1 5% получают аналогично примеру 1 из 2-метокси-2-мвтил-3-геп- тадецилтиопропанола-(1), .который образуется при восстановлении алюмо- гидридом лития метилового эфира 2- метокси-2-метил-3-гептадецш1Тиопро- пионовой кислоты. Последний получают превращением метилового эфира 2-ме- тилглицидной кислоты с меркаптидом гептгщецилнатрия и метилированием ме тилового эфира 2-окси-2-метил-3 геп- тадецилтиопропионовой кислоты (т.пл. 45°с) при помощи йодистого метила.

Пример 6. Получение моно- холинового эфира 2-(2-пропинш1)-3- гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 90).

Аналогично примеру 1 получают из 2-(2-пропинил)-3-гексадецилтиопропа- нола-(1), полученного из бромистого пропаргила превращением с диэтило- вьм сложным эфиром натриймалоновой кислоты и хроматографические разделением образованного моно- и биссоеди- нения, восстановлением при помощи 5 алюмогидрида лития до маслянистого 2-(2-пропинил)-1,3-пропандиола, превращением в маслянистьй монобензол- сульфонат и хроматографическим разделением образованного моно- и бис- 55 соединения и превращением с гексаде- цилмеркаптаном, которое также дает масло, монохолиновый эфир 2-(2-про40

45

сульфоната из маслянистого 2-изопро- пилпропан-1,3-ДИола и превращением с гексадецилмеркаптаном в растворе едкого кали в этаноле 50-часовым перемешиванием при комнатной температуре, получают целевой продукт. Выход 19%, т.разл. 242 С.

Пример 8. Полу 1ение монохо- линового эфира З-гексадецилтио-2-мет- оксиметилпропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 62).

К 0,6 мл хлорокиси фосфора, растворенной в 6 мл абсолютного тетрагид- рофурана, добавляют при 0,5 мл пиридина и 2 г (5,5 моль) 3-гексаде- цилтио-2-метоксиметилпропанола, перемешивают смесь 1 ч при 0°С и 1 ч при 20°С, после чего добавляют 10 мл

1н. раствора едкого натра и продолжают перемепшвание 2 ч при 20 С. Затем смесь подкисляют 2 н. соляной кислотой и проводят из нее экстракцию ме тиле нхлоридом. Органическую фазу еще. раз промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного пиридина, добавляют к полученному раствору последовательно 3,2 г (14 ммоль) холиниодида и г (14 ммоль) хлорангидрида триизопропил- бензолсульфокислоты и перемешивают смесь 5 ч при 20°С, после чего добавляют к ней 25 мл О,1н. водного раствора хлористого калия, перемешивают2ч, подкисляют 2н. соляной кислотой и проводят экстракцию метиленхлори- дом. Органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл метанола, раствор фильтруют, фильтрат смешивают с 1,5 г ацетата серебра, перемешивают смесь 2 ч, отсасывают на фильтре и фильтрат упаривают. Остаток подвергают хромато- v графической очистке, пропуская его через колонку,, заполненную 100 г си}5 образованием маслянистого монобензол20

25

30

35

5 55

40

45

сульфоната из маслянистого 2-изопро- пилпропан-1,3-ДИола и превращением с гексадецилмеркаптаном в растворе едкого кали в этаноле 50-часовым перемешиванием при комнатной температуре, получают целевой продукт. Выход 19%, т.разл. 242 С.

Пример 8. Полу 1ение монохо- линового эфира З-гексадецилтио-2-мет- оксиметилпропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 62).

К 0,6 мл хлорокиси фосфора, растворенной в 6 мл абсолютного тетрагид- рофурана, добавляют при 0,5 мл пиридина и 2 г (5,5 моль) 3-гексаде- цилтио-2-метоксиметилпропанола, перемешивают смесь 1 ч при 0°С и 1 ч при 20°С, после чего добавляют 10 мл

1н. раствора едкого натра и продолжают перемепшвание 2 ч при 20 С. Затем смесь подкисляют 2 н. соляной кислотой и проводят из нее экстракцию ме тиле нхлоридом. Органическую фазу еще. раз промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного пиридина, добавляют к полученному раствору последовательно 3,2 г (14 ммоль) холиниодида и г (14 ммоль) хлорангидрида триизопропил- бензолсульфокислоты и перемешивают смесь 5 ч при 20°С, после чего добавляют к ней 25 мл О,1н. водного раствора хлористого калия, перемешивают2ч, подкисляют 2н. соляной кислотой и проводят экстракцию метиленхлори- дом. Органическую фазу отделяют, высушивают и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл метанола, раствор фильтруют, фильтрат смешивают с 1,5 г ацетата серебра, перемешивают смесь 2 ч, отсасывают на фильтре и фильтрат упа ривают. Остаток подвергают хромато- v графической очистке, пропуская его через колонку,, заполненную 100 г силикагеля. В качестве подвижной фазы используют смесь метиленхлорида, метанола и воды в соотношении 65:25:А. Фракции, содержасцие целевой продукт, упаривают, остаток высушивают и рас- тирают с ацетоном. В результате, получают 0,54 г целевого продукта. Выход 17%. Полученное соединение содержит 3 моль кристаллизационной воды. Т.пл. 243-245 С (с разложением).

.Аналогичным способом получены следующие соединения:

1- монохолиновый эфир 3-октаДе- цилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 238-240°С (разл);

2- монохолиновый эфир 3-октаде- цилсульфинилпропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. (разл.);

3- монохолиновый эфир 3-октадецил сульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 240-242 С (рязл.);

4- монохолиновый эфир 3-(окта- дец-9-енилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 240-243°С, выход 9%;

5- монохолиновый эфир 3-(октадец 9-енсульфонил)-пропил-(1)-фосфорной кислоты;

6- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты Т.пл. 240°С (разл.);

7- монохолиновый эфир 3-гекса- децилсульфонилпройил-(1)-фосфорной кислоты;

8- монохолиновый эфир 3-(3,7,11, 15-тетраметилгексадецилтио)-пропил(1)-фосфорной кислоты;

9- монохолиновый эфир 3-(3,7,11, 15-тетраметилгексадецилсульфонил)- пропил-(1)-фосфорной кислоты;

10- монохолиновый эфир 3-гепта- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты Т.пл. 246°С (разл.);

11- монохолиновый эфир 3-гепта- децилсульфонилпро1ШЛ-(1)-фосфорной кислоты;

Г

12- монохолиновьй эфир 3-эйкозил тиопропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 235-238°С (разл.);

13- монохолиновый эфир 3-эйкознл сульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 210-229°С (разл.);

14- монохолиновый зфяр 3-додецил тиопропил-(1)-фосфорной кислоты,

Т.пл. 229-2314 (разл.);

15- монохолиновьй эфир 3-додецил сульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 95-99 С (разл.);

76948

JQ

дс

2о25

-

ЗО

,, дО

дд

5

16 монохолиновый эфир 3-(2-пен- тадецилоксиэтшттио)-пропип-(1)-фос- форной кислоты, Т.пл. 231-233 С (разл.);

17- монохолиновый эфир 3-(2-пен- тадецилокси)-этилсульфонилпропил-(1)- фосфорной кислоты, т. разл.

18- гидроокись (октадецил- сульфонил)-пропоксифосфорилоксигид- рокси -пропилтриметиламмония, т.пл. 226-229 С (разл.);

19- гидроокись 2-tЗ-(oктaдeцшI- cyльфoнил)-пpoпoкcифocфopилoкcигиД- poкcи -2-мeтилэтилтpимeтилaммoния, Т.пл. 203 С (разл.);

20- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 251-252°С, выход 19%;

21- - монохолиновьй эфир 2-метокси- 3-октадецилсульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 270-272 С;

22- монохолиновьй эфир 2-метокси- 3-октадецилсульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты;

23- монохолиновьй эфир 3-(2-пента- децилтиоэтилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.разл. 237°С;

24- гидроокись 3-(З-октадецил- тиопропокси)-фосфорилоксигидроксц пропилтриметиламмония, т. л. 228- (разл.);

25- монохолиновый эфир 2-метил- 3-0 ктадецилтиопро пил-(1)-фо сфорной кислоты, Т.пл. 234-238 С;

26,27 - монохолиновый эфир 3-(2- метоксиоктадециптио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты;

28- гидроокись 2-(3-октадецил- тиопропоксифосфорилоксигидрокси)-2- метилэтилтриметиламмония, т.пл. соединения, свободного от присутствия брома и полученного в результате взаимодействия с уксуснокислым серебром, 61°С (спекание), (растекание), 200°С (разложение);

29- монохолиновый эфир 2-метш1- 3-октадецилсульфонилпропцл-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 59°С (спекание), 227-234°С (разложение);

30- монохолиновьй эфир 3-тетра- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т. спек, (в виде моногидрата) 63°С, т.разл. 231-233 С;

31- монохолиновый эфир 2-метил- 3-октадецилсульфинилпропш1-(1)-фос-; форной кислоты, т. разл. 235-240 С;

32А - .(3-гексадецилтиопропок- сифосфорилоксигидроксиэтил) -К,Н-ди-

этиламин, т. спек. 66°С, т.пл. 104- 110°С;

32В - (3-гексадецилтиопро- поксифосфорилоксигидрокси)-этил -N,N- диметиламин, т. спек. 84°С, т.пл. 145-150 С;

32С - (3-гексадецилтиопропок- сифосфорилоксигидрокси)-этил -N-ме- тиламин, т.спек. 91 С, т.пл. 194°С;

32D - 2-(3-гексадецилтиопропокси- фосфорилоксигидрокси)-этиламин, т. спек. 170°С, т. пл. 195°С;

33- монохолиновый эфир 2-метш1-3- гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т. спек, (моногидрат) , т. разл. 229-235°С;

34- монохолиновый эфир 2,2-диме- тнл-3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 14%, т.пл. 238°С, т.разл. 235-238 С;

35- монохолиновый эфир цис- или транс-3-октадецилтиоциклогексил-(1)- фосфорной кислоты; для цис- соединения т.спек. 5ГС, т.пл. 241-244°С (разл.), для транс - т.спек. 45°С, т.пл. 239-24ГС (разл.);

36- монохолиновьй эфир 3-(14-мет- окситетрадецилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.спек. 76°С, т.пл. 238- 244°С (разл.);

37- гидроокись (3-reKca- децилтиопропоксифосфорилоксигидрокси) этил3-N-мeтил-N,N-диэтиламмония,

т. спек. 40°С, т.разл. 119°С;

38- монохолиновый эфир 2-изопро- пил-З-актадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т. спек. 55°С, т.пл. 230 2334 (разл.);

39- монохолиновый эфир 4-гепта- децилтио-3-метил-н-бутил-(2)-фосфорной кнЬлоты, т. спек. 55°С, т.пл. 230-233°С (разл.);

40- монохолиновый эфир 3-окта- децилтиобутил-(1)-фосфорной кислоты, т. спек. 58 С, т.разл. 232°С;

41- монохолиновый эфир 3-(9-ок- тилоксинонилтио)-пропил-(1)-фосфор-, ной кислоты, т.спек. 50°С, т.раэл. 221-224 С;

42- монохолиновый эфир 3-(4,-три- деципоксибутилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 13%, т. спек. 55°С . 218 С;

43- монохолиновый эфир 3-пента- децилтиопропш1-(1)-фосфорной кислоты Т. спек. 60°С, т.разл. 237°С;

0

5

0

5

0

5

0

5

44- монохолиновый эфир 5-гекса- децилтиопентш1-(1)-фосфорной кислоты, т.спек. 58 С, т.разл, 228-230 С;

45- монохолиновый эфир 3-(10-н- бутоксидецилоксиэтилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, т.спек. 36°С,

т.разл. 227-229°С;

46- монохолиновый эфир 3-(11-гек- силоксиундецилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.спек. , т.разл. 226-229 С;

47- монохолиновый эфир 3-(7-де- цилоксигексилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.спек. 53°С, т.пл.224°С,

Аналогичным образом, используя в качестве исходного соединения 3-(3- тетрадецилоксипропилтио)-пропанол, получают:

47а - монохолиновый эфир 3-(3- тетрадецилоксипропилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, т.спек. 52 С;

48- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтио-2-метоксипропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 255-256 С;

49- монохолиновый эфир 3-гепта- децилтио-2-метоксипропш1-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 255-257°С;

50- монохолиновый эфир 2-этокси- 3-гептадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 225-230°С|

51- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-(транс-октадец-9-енилтио)-пропил(1)-фосфорной кислоты, воск;

52- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-(октадец-9,12-диенилтио)-пропил(1)-фосфорной кислоты, воск;

53- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-(1-метилоктадецилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, т.пл. 256-258°С;

54- монохолиновый эфир 3-(3-геп- тадецилтио)-2-метоксипропил-(1)-фос- форной кислоты, воск; .

55- монохолиновый эфир 2-метокси- 3- (3- тетрадецилоксипропилтио) -пропил- (1)-фосфорной кислоты, т.пл. 242- 244°Cj

56- монохолиновый эфир 3-(5-доде- цилоксиамилтио)-(2-метоксипропил)- (1)-фосфорной кислоты, т.пл. 245- 247 С;

57- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-(8-нонилоксиоктилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, воск;

58- монохолиновый эфир 2-этил-З- гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл, 236-238 С;

59- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтио-2-пропнл-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 239-242 С;

60- монохолиновый эфир 2-н-бутил 3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл, 232-238 0;

61- монохолиновый эфир 2-бензил- окси-3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 210-212°С;

63- монохолиновый эфир 2-этокси- метил-3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 243-246 0;

64- монохолиновый эфир 2,2-бис- метоксиметил-3-октадецилтиопропил- (1)-фосфорной кислоты, т.пл. 237- 239 С;

65- монохолиновый эфир 3-гепта- децилтио-2-мeтoкcи-2-мeтшIПpoпил- (1 )-фосфорной кислоты, т.пл. 244- 251°С;

66- монохолиновый эфир 4-гексаде цилтиобутил-(2)-фосфорной кислоты, воск;

67- монохолиновый эфир 4-окта- децилтиоамил-(2)-фосфорной кислоты, т.пл. 239-245°С;

68- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтиоциклоамил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 253-256°С;

69- монохолиновый эфир (S)-2- метансульфонамидооктадецилтиопропил- (1)-фосфорной кислоты, т.пл. 212-215

70- 0-монохолиновый эфир S-(3- гексадецилтио-2-метоксиметилпропил)- тиофосфорной кислоты, т.пл. 230- 235°С (разл.);

71- монохолиновый эфир (N- додецилкарбоксиамидо)-этилтио -2-ме- токсипропил-(1)-фосфорной кислоты, воск;

72- монохолиновый эфир 2-метокси 3-(9-фенилоктадецилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, воск;

73- монохолиновый эфир (N- н-бутилкарбоксамидо)-ундецилтио -2- метоксипропил-(1)-фосфорной кислоты, воск;

74- 0-монохолиновый эфир S-(2- метокси-З-октадецилтиопропил)(1).тиофосфорной кислоты, т.пл. 219- 22ГС (раал.);

75-0-монохолиновый эфир 5-(4-ок- тадецилтно-2-амш1)-тиофосфорной кис7 лоты , T.im. (разл.), выход 9%

76 - монохолиновый эфир 2-метил- 2-метоксикарбонил-З-гексадецилтио- пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.спек 65°С, т.пл. 238-240 С, выход 13%;

0

5

Q

Q

,

5

5

0

77- 0-монохолиновый эфир S-(2- метил-3-гексадецилтиопропил)-тиофос- форной кислоты, т.спек. 45°С, т.пл. 262 С (с пенообразовапием);

78- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтио-2-(2-метокси)-пропил-(1)- фосфорной кислоты т.пл. 257-258 С (разл.);

79- монохолиновый эфир 2-гекса- децилокси-3-метилтиопропил-(1)-фос- .форной кислоты;

80- монохолиновый эфир 2-бензил- 3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 220-230°С (разл.);

81- монохолиновый эфир 3-гексаде- цилтио-2-фенилпропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. (разл.);

82- монохолиновый эфир 2-аллил- 3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 235-238°0 (разл.);

83- монохолиновый эфир 2-метилен- 3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 235-237 С (разл.);

84- монохолиновьй эфир 3-тетра- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты;

85- (+)- или (-)-монохолиновый эфир 2-метил-3-гексадецш1тиопропил- (1)-фосфорной кислоты, энантиомер А т.спек. 78°С, т.разл. 241-245 0; энантиомер В т.спек. 55°С, т.разл. 236-239 0;

86- монохолиновьй эфир 4-гекса- децилтио-н-бутил-(1)-фосфорной кислоты, выход 16% тригидрата, т.спек. , т.разл, 224-224°С;

87- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтио-2-метоксиметилпропил-(1)- фосфорной кислоты, т.спек. 50°О,

т.разл4 245°С}

88- монохолиновый эфир 3-гепта- децилтио-2-этоксипропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 29%;

89- монохолиновьй эфир 3-(2-пен- тадецилоксиэтилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 35%, т.разл.

90- монохолиновьй эфир 2-(2-про- пинил)-3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 15%, т.разл. 2394;

91- монохолиновый эфир 2-изопро- пил-3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 19%, т.разл..

В табл. 1 представлены данные элементного анализа полученных соединений. Определение противоопухолевой активности соединений формулы (I),

11

Действие новых производных 2-ам- монийэтилфосфатов на опухолевые клетки мышей определяют скринкингом. В качестве пораженных клеток используют клетки опухоли, индуцированной метилхлоантреном (Math А), ввoди lым мышам в качестве асцита, а также лим фоматические клетки А Belsen-8.1 (Ав15), которые сохраняют in vitro в питательной среде. Для испытаний 5x10 /мл этих клеток в модифицированной по методу DulBecco среде Eagl содержащей, кроме того, 10% деактиви рованной при высокой температуре эм- бриональной телячьей сыворотки, 5x10 моль меркаптоэтанола, 50 U пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина, а также различные концентрации новых соединений формулы (I), фосфо- липидов, культивируют в течение 24 ч в термостате при относительной влажности воздуха 95%, и содержании СО 10%. Действие соединений определяют путем сравнения роста опухоле вых клеток в среде, содержащей новые соединения формулы (I), и контрольно культуры без добавки испытуемых соединений. В качестве контрольного соединения используют монохолиновый эфир 2-метокси-З-октадецилпропан-1- .ол-фосфорной кислоты. Рост Meth -А- клеток оценивают по внедрению Н-ти- мидина в ДНК клеток, а Ав15-клеток - по результатам измерений щелочной фосфатазной активности аликвотной части культуры. Для каждого испытуемого соединения определяют концентрацию, при которой внедрение тимидина, соответственно щелочная фосфатазная активность, по сравнению с контрольными, необработанными опухолевьми клетками снижается на 50%.

В табл. 2 приведены соединения, превосходящие по своему действию контрольное соединение. Эффективность новых соединений формулы (I) выргикена коэффициентом, представляющим собой отношение действия контрольного соединения к действию испытуемого соединения формулы (I). Контрольным соединением является соединение № 41.386.

Определение необратимой агрегации кровяных пластинок.

Соединения формулы (I), кроме вы- СКОРО противоопухолевого действия, н обнаруживают агрегации кровяных.пластинок, как это показьшают анапогич

ю J5 20 253094812

ные кислородные соединения (О вместо S).

Для определения необратимой агрегации кровяных пластинок кровь здоровых доноров при 100 г центрифугируют и насыщенную пластинками плазму отделяют. Агрегацию пластинок определяют измерением помутнения в агрегометре. 1 мл насыщенной пластинками плазмы перемешивают при несколько минут. Затем добавляют по 0,2 мл различных концентраций испытуемых соединений и измеряют наступившее помутнение. Ввиду технических трудностей невозможно испытать но- .вые соединения при концентрациях Bbmie 2 мг/мл.

Данные необратимой агрегации кровяных пластинок соединениями формулы (I) представлены в табл. 3.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые производные 2-аммонийэтилфосфатов формулы (Т.), превосходящие по своей противоопухолевой активности известные структурные аналоги.

Формула изобретения

О

,R

R-sioin-RrY-P-oim2V

(I)

О

р,

,

где R - прямой или разветвленный, насыщенный или ненасьш1енный С -Сjg-алкил, который может быть прерван атомом кислорода;

R, - С у-С -циклоалкилен или прямой или разветвленный, насыщенный или ненасьпценный , С -Cj-алкилен, который может быть однократно или двукратно замещен низшей алкокси- группой, фенилом, низшим (ал- кокси)карбонилом или низшей алкоксигруппой, замещенной фенилом или низшей алкоксигруппой ; Y - кислород или сера;

Rj,Rj

и Ri одинаковые или разные водород или низший алкил;

n - целое число, О или 2, заключаю1цийся в том, что соединение общей формулы

R-S(0)-R,-YH

(II)

где R,R,n и Y имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с хлороки- СЬЮ фосфора в среде безводного органического растворителя при повьше- нии температуры от О до с последующим селективным гидролизом водным раствором гидроокиси натрия образую- щегося соединения общей формулы

R-s(ov-RrY-p:

ci ci

где R,R,,n и Y имеют указанные зна

чения,

обработкой образующегося продукта соединения общей формулы

HO(PH2)

Rt

где R;j,R 4 и R имеют указанные значе-

ния,

в среде пиридина в присутствии три- изопропилбензолсульфохлорида при с последующим переводом образующегося продукта во внутреннюю соль

д .е

20

25

-

путем обработки ацетатом серебра и выделением целевого продукта или окислением его сульфона. , 2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы (II) с хлорокисью фосфора ведут в присутствии пиридина.

Приоритет по признакам :

см

г- СЧ

1О

ю

см го

ш

см о

VO

сг о

чО

о

ft

vO

о

-

in

г- см

м

1

00 h00

4f

ч

см

см

CM

C3

CM

CO

CM

-r-

«

inin

00

o

- 00

r cyi

o

rO

a

( CM

-

r- 00

VD уд

in

r

vO

in

vO

CO

in

CO

00

r in

in

VO

vO

in

r

in

in

M

O in CO r- CM

r 00

v

fO

r

CM

СЧ

CM

СЧ

r-i

fO

CM

CM

CM

CM

in

vO

(d

h

« Ф

О

tr о

ё

« f(U

e

S n)

H

ж u

о a

tj «о ta

а

Ё

371376948

Таблица 2

онтрольное сравнительное)

4

5

6

7

8

9

10 11 16 17 18 20 29 32В 33 42 48 49 50 53 55 58 62 63

1,0 1,6 2,0

1,«i 1И 1,2 1,2

1,1 1,6 1,6 1,7 1,А М 1,1 1.А

М

1 1,3

2 О 1,5 1.1 1.5 1,2

I

38 Продолжение табл. 2

2

1,2 J,2 1.4 1.4 1.5 1.3

Таблица Э

онтрольное сравнительное)

1 2

3

6

20 25 33 34 48 49

0,05

3

2 0,1 2 3 2 2 2 1 1

51 2790,1

Примечание. Сравнительное сое- 55 2динение - монохолиновый эфир 2- 2 2метокси-3-октадецилпропан-1-ол-;фос- 2форной кислоты.