(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АЗА-ЭН-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ТАУТОМЕШЫХ ИЛИ ИЗОМЕРНЫХ ФОРМ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ представляет алкиле щиоксифуппу, речь идет преимущественно об этилендиоксифуппе, т.е. А образует с соответствующим С атомом диоксолановое кольцо. Примерами для алкильных и алкоксильных групп являются метил, этил, изопропил, бутил, третичный бутил, гексил, изобутил, метокси, этокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, амилокси, гексилокси. Примерами для алкилиминогруппы являются метилимино, этилимино. Получение этих соединений осуществляется в результате того, что соединение формулы 11 подвергают взаимодействию с соединением формулы III Х-(СНг)„-С-й, Ш где А, RI ИТ1 имеют выщеуказашаш значе1шяи X представляет атом хлора, брома, или йода или азидогруппу, или X и RI вместе обозначают также атом кислорода (-0-) в лактоновом кольце, если п представляет 2, 3 или 4. Способ преимущественно осуществляют при добавке обычных связывающих кислоту средств как щелочные карбонаты, пиридин или другие обычные третичные амит, при темгературах между О-150° С в инертных растворителях - как диоксан, диметилформамид, диметилсульфоксид, ароматических углеводородах - как бензол, толуол или ацетон. При этом сначала из превращаемого соединения формулы II получают щелочное соединение, причем его превращают в инертном растворителе как диоксан, диметилформамид, бензол или толуол, со щелочным металлом, щелочными гидридами или щелочными амидами (особенно натрий или соединения натрия) при температурах между О-150° С, а затем добавляют соединения формулы III. Основные соедине1-шя общей формулы I могут переводиться известными методами в соли. В качестве анионов для этих солей используются известные и применяемые в терапии кислотные остатки. ЕСЛИ соединешш формулы I содержат кислые группы, то они могут обычным образом переводиться в свои щелочп111е аммониевые или замещениые аммониевые соли. В качестве замещенных солей аммония особенно применяются соли третичных алкиламинов, низщих аминоспиртов, а также бис- и три - (оксиалкил) - аминов (алкильные остатки оответствешо с 1-6 атомами .углерода), как тризтиламин, аминозтанол и ди - (оксиэтил) амин. Из солей соединений могут обычным образом снова получаться свободные основания, например, обработкой раствора в органическом растворителе, как например спиртах (метанол), содой или натровым щелоком. Те соединеьшя формулы I, которые содержат асимметрические атомы углерода и, как правило, получаются как рацематы могут, известным образом, например, расщепляться на оптически активные изомеры при помощи оптически активной кислоты. Но можно также сразу применять оптически активное исходное вещество, причем в этом случае в качестве конечного продукта получается соответствую1дая оптически активная или диасте ;еоизомерная форма. Пример. 1 - Карбэтоксиметил - 5 - фе1шл 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН - 1, 4 бензодиазепин - он (2). К раствору из 27 г (0,1 моль) 5 - фенил - 6 - аза -7 - хлор - 1,2- дигидро - ЗН - 1,4- оензодиазепин -2 - она в 250 мл диметилформам ща добавляются при 20°С 3,5 г гидрида натрия (80% в белом медицинском масле) и затем перемешиваются 30 мин. Потом закапываются 13 мл этилового сложного эфира бромуксусной кислоты, причем происходит экзотермическая реакция и температура повыщается до 40° С. Еще 30 мин производится перемещивание при 40-50° С, затем закапываются 50 мл этанола и 20 мл ледяной уксусной кислоты и смесь выливается в 1 л воды. Выкристаллизованное вещество отсасывается и перекристаллизовывается из метилзтилкетона. Выход 20 г; точка плавления 184-186° С. П р и м е р 2. 1 - /5 - карбоксиэтил - 5 - фенил - 6 -аза - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН - , 4 бензодиазепинон - (2). К раствору 27 г 5 - - б - аза - 7- хлор - 1,2- .дигидро -. ЗН - 1,4- бензодиазепин - 2 - она в 200 мл диметилформамида при перемешивании в азоте добавляется 3 г гидрида натрия (80% в беленом масле), перемецшвается в течение 30 мин при комнатной температуре и затем добавляется 10мл JS - пропиолактона. Б течение 30 мин температура повыщается до 40° С. Затем в тече1ше 1 час проводится дополнительное перемеишвание, диметилформамид отдистиллировывается в вакууме, осадок растворяется в воде. Раствор обеспечивается в .активном угле, затем подкис; яется ледяной уксусной кислотой. Осевший масляный продукт кристаллизуется при трении. Он перекристаллизовывается из хлороформа - бензина. Температура плавления 198-202° С; выход 14г. Найдено,%: С 59,8-59,0; Н 4.2-4,5; СЕ 10,7.
Вычислено,;; С 59,4; Н4,1; СЕЮ.З.
П р и м е р 3. 1 - 3 - цианопропил - (1) - 5 фенил - 6 - аза 7 - хлор -1,2- дигидро - ЗН - 1,4бензодиазепинон - (2).
В смесь 27 г 5 - фе1шл - 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2 дигидро - ЗН - 1, 4 - бензодиазепин - 2 - она вносят 200 мл диоксана и 5 мл диметилформамида при перемешивании и при азоте 4,5 г гидрида натрия (57% в беленом масле). Температура повышается до 30° С. Затем смесь нафевается до 90° С и докапывается 15 г бромбутирокитрила у. Смесь в тече1ше 5 час перемешивается при , затем отсасывается от неорганической соли и фильтрат выпаривается в вакууме. Сиропообразный осадок растворяется в 400мл хлороформа, трижды промывается 5%-ным натровым щелоком и дважды водой, слой хлороформа высушивается и добавляется бензин до помутне1шя. Через ночь продукт выкристаллизовывается в чистом виде. Температура плавления 170-174° С; выход 20 г.
Найдено,%: С63,6-8; Н 4,3-4,6; 04,8-4,9.
Вычислено,%: С69,81; Н4,46; О4,7.
П р. и м е р 4.. Окись- 1 - бензоилметил - 5- (о -хлорфенил) - 6 - аза - 7 - хлор -1,2- дигидро - ЗН
-1, 4-бензодиаэепинона- (2).
К смеси 16,1 г (0,05 моль) окиси - 5 - (о хлорфенил) - 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН 1,4- бензодиазепин - 2 - она, 4,200 мл диоксана и 20 мл диметилформамида при комнатной температуре добавляется 1,7 г гидрида натрия (80% в беленом масле), при перемешивании в азоте. Затем добавляют 8,6 г фенаш1лхлорида и смесь перемешивается при 50° С. Она отсасывается от осевших солей в вакууме, фильтрат подкисляется ледяной уксусной кислотой и на одну треть концентрируется в вакууме. Осадок кристаллизуется. Он перекристаллизовывается из диметилформамида-зтанола. Температура плавления 240° С; выход 15 г.
Найдено,%: С 59.8-60,1; Н 3,6; О 11,1.
Вычислено,%: С 60,01; Н 3,43; О 10,9.
П р и м е р5. 1 - бензоилметил - 5 - (о хлорфенил - 6 - аза - 7 - хлор -1,2- дигидро - ЗН 1,4- бензодиазепин) - он - (2) .
Это вещество, исходя из 15,3 г (0,05 моль) 5 (о - хлорфе п1л) - 6 - аза - 7 - хлор -1,2- дигидро ЗН - 1, 4 - бензодиазепин - 2 - она, получают аналогично предыдущему примеру. Температура плавления 161-3°С; выход 13,5 г.
Найдено,%:С62,1-62,1; Н 3,4-3,5; О 7,7.
Вычислено,: С 62,28; Н 3,56: О 7,54.
П р и м е р 6. 1 - (2 - п - хлорфенил - 2 оксоэтил) - 5 - - 6 - аза - 7 - хлор -1,2дигидро - ЗН - 1,4- бензодиазепин - (2).
К смеси 27,2 г (0,1 моль) 5 - фенил - 6 - аза - 7 хлор -1,2- дишдро - ЗН - 1,4- бензодиазепин 2 она, 200 мл диоксана и 25 мл диметилформамида при перемешивании и при азоте при 20°С добавляется 5 г гидрида натрия (579 в беленом масле). Спустя 30 мин добавляются 25 г дихлорацетофенона и в течение 2 пас переменшвается при 50° С.
Диметилформамид выпаривается в вакууме, осадок перемешивается с водой. Образойшшиеся кристаллы отсасываются и перекристаллизопываются из диметилформамида-метанола, выход 30 г; температура плавления 216-218°С.
Найдено,%;С62,5; Н 3,6-3,7; О 7,5-7,6.
Вычислено,: С 62,3; Н3,56; О 7,54.
П р и м е р 7, 1 - цианометил - 5 - фенил - 6 - аза
7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН - 1, 4 бензодиазепинон- (2).
13,5 г (0,05 моль) 5 - фенил - 6 - аза - 7 - хлор 1,2- дигидро - ЗН - 1,4- бензодиазенин - 2 - она и 6 г хлорацетонитрила подвергаются обмену аналогично предыдущему примеру. Продукт реакили дважды перекристаллизовывается из ацетона. Выход 6 г; температура плавления 222-224° С.
Найдено,%:€61,8-61,9; Н 3,5-3,6; О 5,0.
Вычислено,%:С61,83; Н3,57; 05,15.
П р и м е р 8. 1 цианометил - 5 - (о хлорфенил) - 6 - аза - 7 - хлор -1,2- дигидро - ЗЫ 1,4-бензодиазепинон - (2).
К смеси 15,2 г (0,01 моль) 5 - (о - хлорфенил)
-6-аза- 7- хлор-- 1, 2 - дигадро - ЗН - I, 4 бензодиазепин - 2 - она, 200 мл диоксана и 25 мл диметилформамида при перемешивании в азоте при 20° С добавляется 2,5 г гидрида натрия (57%-ного) в белёном масле. Спустя 30 мин добавляется 6 г хлорадетонитрила и в течение 2 час перемешивается при 50° С. Диметилформамид выпаривается в вакууме, осадок перемешивается с водой и полученные кристаллы отсасываются. Они перекристаллизовываются из этанола - диметилформамида (95-5). Выход 13 г; температура плавления 176° С.
Найдено,%: С 56,1; Н 2,9-3,0; СЕ20,3.
Вычислено,%; С 55,67; Н 2,92; СЕ 20,54.
П р и м е р 9. Окись 1 - цианометил - 5 - (о хлорфенил) - 6 - аза - 7 - хлор -1,2- дигидро - ЗН 1,4- бензодназепинона - 2 - (4).
К смеси 32,2 г (0,1 моль) окиси 5 - (о хлорфенкл) - 6 - аза - 7 - хлор - 1, 2 - дигидро - ЗН 1, 4 - бензодиазепин - 2 - она, 200 мл диокса1и и 25 мл диметилформамида при перемешивании и азоте при 20° С добавляется 5 г гидрида натрия (57%-ный в беленом масле). Спустя 30 мин добавляется 12 г хлорацетоштрила и в течение 2 час перемешивается при 50° С. Диметилформамид выпаривается в вакууме, осадок перемешивается с водой и полученные кристаллы отсасываются. Они перекристаллизовываются из этанола - диметилформамида (95:5). Выход 21,5 г; гемггература плавления 220° С.;
Найдено,%: С 53,2-53,3; Н 2,8; N 15,7.
Вычислено,%: С 53,2; Н 2,8; N 15.51.
Н р и м е р 10. 1 (2 п - хлорфе1тл - 2 оксоэтил) - 5 - фенил - 6 - аза - 7 - .хлор - 1,2дигидро - ЗН - 1,4- бензодиазепинон - 2.
К смеси 27,2 г (0,1 моль) 5 - фенил - 6 - аз.ч 7 -хлор- 1, 2 - дигидро - ЗН - I, 4 - Пензодитепшг - 2она, 200мл диоксана и 25мл л.имет11. добавляют при пе|1емешинп1гии 7 г поташа, п IIIK-A-C
25 г а -. « - дихлорацетофенона и перемешивают 2,5 час при 50° С. Димегалформамид упаривают в вакууме, остаток смешивают с водой. Образовавшиеся кристаллы отсасьшают и церекристаллизовывают из смеси даметилформамид-метанол. Выход 20 г, температура плавления 216-218 С.
Найдено,%: С 62,4; Н 3,6; 07,55.
Вычислено.%: С 62,3; Н 3,56; О 7,54.
Формула изобретения
Способ получения 6 - аза - ЗН - 1,4- бензодиазвшнов I,
или таутомерных или изомерных форм, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы И
;снт
II
или его соль щелочного металла, подвергают взаимодействию с соединением формулы III
где п означает целое число от 1 до 4;
RI-означает оксигруппу, аминогруппу, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, фенильну группу или замещенную алкильными группами ,с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода, трифторметилом, фтором или . хлором фенилную группу;
„ А означает атом кислорода или серы, имино i| yttBLAf алкилиминогруппу с 1-6 атомами углерода юш вместе с RI-цдангруппу. .
Вг означает ат.ом водорода, оксигруппу, алкильную группу с 1-6 атомами углерода алкоксягрутшу с 1-6 атомами углерода;
NO означает атом азота или NO - группу и радикальь RS означает водород, хлор, фтор т/щ группу трифторметила.
х-( П1
где А, RI и п имеют названные значения и X представляет атом хлора, брома или йода или азидогруппу, или X и Rj вместе означают также атом кислорода (-0-) в лактоновом кольце, если п представляет 2,3 или 4,
с последующим вьщелением делевого продукта в свободном виде, в виде его таутомерных или изомерных форм, или в виде соли.
2.Способ поп. 1,отличающийся тем,что процесс ведут в присутствии связьтающих кислоту средств.
3.Способ по п. 1,отличающийся тем, что применяют соль щелочного металла соединения общей формулы II.
4.Способ по пп. 1-3,от личающий с я тем, что процесс ведут при температуре О-150° С.
Источники информации, принятые во внимание при 3J:f спертизе:
1.Богатский А. В. и др. Современное состояние химии 1, 4 - бенздиазепинов. - Успехи химии, 12,1970, 2217-2240.
2.Sterribachj, L . Н. и. др. Psychopharmacological agents, N. Y. Academ. Press, 196, 137-224.
3.Патент США №3314941, кл. 260-239..3, 18.04.67.
