Нестоящее изобретение относится к новом / химическому соединению формулы I
N-NVl-C-lCH -Cl .
которое проявляет активность з отношении вируса простого герпеса I типа.
Целью изобретения является изыскание в ряду производных алифатических кар- боновых кислот нового соединения, обладающего антивирусным действием в отношении вируса простого герпеса I типа и имеющего меньшую токсичность.
Пример. Флуоренилиденгидразид капроновой кислоты (I).
90,1 г (0,5 моль) флуоренона-9 и 65,1 г (0,5 моль) гидразида капроновой кислоты растворяют 8 0,4 л бензола при нагревании, прибавляют 1,0 г п-толуолсульфокислоты и кипятят в колбе, снабженной насадкой Дина-Старка в течение 70 мин. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, про ыеают толуолом и высушивают в вакуум-эксикаторе. Получают I в виде длинных ЗОЛОТИСТОГО цвета; выход 140 г (96%); т.пп. 144-145°С (мз этанола).
Найдено, %: С 77,87; И 7,09; N 9,67.
.
Вычислено, %: С 78,05; Н 6.89; N 9,58.
УФ-спектры в этаноле; 230 им (tg е 4,24); 250 нм д к 4,44); 260 нм (Ig 4,51); изгиб 290 р (Ig е 3,80); изгиб 320 нм (Ig с 4,04).
Изучение физиологической активности. Определение токсичности испытуемого хи- ммческого соедмнения (ХС) проводят в культуре фибробластов эмбриона чeлoвeka (ФЭЧ). для чего к питательной среде 199 добавляют различные концентрации ХС, на- с 5000 мкг/мл и менее, Наблюдения за культурой ФЗЧ ведут в течение 4 суток с ежедиевньш просмотром. За максимальную переносимую дозу (МПД) исследуемого ХС принимают его наибольшее количество, которое не вызывало дегенерации клеток культуры ФЭЧ. Рабочая доза(РД) 1/2 МПД.
Антмеируснак активность соединения I определена к ДНК-содержаш,ему вирусу простого герпеса типа (Л-2) при сравнении с использованием о качестве эталона лекарственного препарата широкого противовирусного спектра действия рибамидилом.
Тест-вирус в дозе 100 ткане-цитопатиче- ских доз 50/1,0 мл вносят в культуру клеток
ФЭЧ и Нер-2 и инкубируют 1 ч при 37°С.
Непосредственно после адсорбции вирус сливают, клетки промывают питательной средой 199 и в пробирки вносят среду поддержки, содержащую различные концентрации исследуемого вещества. Наблюдение ведут на протяжении 72 ч с ежедневным просмотром. Отсутствие цито- патического действия вируса в опыте при срабатывании его в контроле позволяет считать вещество в данной концентрации активным.
Результаты определения токсичности и антивирусной активности I представлены в табл.1.
Как следует из данных табл.1, соединение I обладает выраженной активностью ХТИ-2, приближающейся к таковойу эталонного препарата в отношении полноценного штамма вируса простого герпеса I типа. Соединение I не влияет на репродукцию других использованных тест-вирусов. Преимуществом нового соединения I является то, что по сравнению с рибамидином он переносится клетками ФЭЧ в концентрации, значительно превышающей эталон сравнения, т.е. I в 5 раз менее токсичен. Другим преимуществом соединения 1 является активность его по отношению к лекарственно-резистентным вариантам вируса
простого герпеса I типа. Та к, в противоположность рибамидилу I обладает противовирусной активностью в отношении мутантного (не обладающего тимидинки- назной активностью) штамма вируса простого герпеса I типа (см. табл.2).
Таким образом, соединение выгодно отличается от рибамидила как меньшей токсичностью, так и способностью воздейство- аать на лекарственно-резистентные
варианты ВПГ-1.
Соединение I может быть модельным для направленного синтеза более эффективных химиопрепаратов.
55
(56) Mark М., Med . Monatschr. Pharm., 1982, В.5, Nk5, S.153.
Чижов Н.П., Вопросы вирусологии, 1985, т.ЗО, №3, С.266.
Т fi б л и ц 8 t
Сравнительная оценка противогерпетической активности соединения f и рибамидила in
vitro в отношении вируса простого герпесз I
Изобретение касается производных кислот, в частности флуоренипиденгидразида капроновой кислоты (ГК), который проявпяет аетизность в отношении вируса проаого геперса t типа (). Цель - создание новых активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ГК ведуг из флуоренона-9 и гидразида капроновой киспоты в среде бензола в присутствии п-топ опсульфокис- лоты при кипении. Выход П 96%: тля 144 - брутто ф-ла-С Н N 01 активность по 20 2 миотерапевт ескому индекс/ составляет 2 ппи токсичности в 5 меньше, чем зтансна-рибами- дила Последний не обладает а стивностью в отношении ВПГ-1, а новый ГК об.падзет способностью воздействовать на лeкapcтБe iH(.p8зиcтeнт ыe варианты ВПГ-L 2таб1г
Таблица 2
Сравнительная оценка противогерпетической активИЭсти N-{флyopeнилидeк-9}- t-кaпpoнo- илгидразина и рибамидила In vitro в отношении м/тантного штамма вируса простого герпеса I типа
.Формула изобретений Флуоренилиденгидразид капроновой кислоты формулы
о
N-NH-C-(CH -СН
24 3
проявляющий активность в отношении вируса простого герпеса I типа.
