( loOOpffTeHi ie огносится i; новому XMivjM- ;sc-.osMv ссздинению - этиловому эфиру N- 2-ф 1уореисульфок;ля-0- 1риП лон1.1Г1-трео-О ,1-фенмлсарина, который может найти применение в биологии и медицине.
Целью изобретения является изыска- нме новых производных в рйду фенилсери- на. ироявляющих противовирусную активность в отношении вируса ECHO 11.
П р м м е р. К раствору 4,38 г (10,01 ммоль)) этилового эфира N-2-флуоренсуль- фонил-гр8о-О,1-фенилсеринз в 50 абсолютного хлороформа при перемешивании прибавляют по каплям 0,93 г (10,05 ммоль) хлорангидрида пропионовой кислоты в 10 МП абсолютного хлороформа. Полученный раствор кипятят 5 ч, а затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформа и петролейного эфира (т.кип. .Q-VO C). Выход 4,60 г (93,1%) этилового эфире N-2- флуоренсульфонил-0-пропио- нил-трео-0,и фенилсерина; т,пл. 138- 140°С, Продукт представляет белые кристаллы, нерастворим в воде, слабо растворим 13 эфире, растворим в спирте, хлороформе, диметилсульфоксиде.
Найдено. %: С 65,94; Н 5,70: N 2,60; S б.,00.
Радсчитаио для C27H27NC)sS, %: С 65,70: Н 5,51-N 2,31; S6.50.
HK-cnescTpfKBr); колебания СО при 1750 см при ИЗО и 1340 см
Спектр ПМР (3 CDCts, Hitachi R-22, 90 F/iFi, ГМДС., м.д,: 7,07-7.94 м. (Н, ароматические); 5,34 д (/3-СН), 4,27 м (а-СН); 3,89 к (СН2 в -С(0)-ОСН2СНз); 3,06 с. (СН2 в ядре флуорена): 2.35 к. (СН2В-0-С(0)-СН2СНз); 1,09 т (СН;ш. -С(0)-ОСН2СНз); 1,02 т (СНзз. 0-С(0)-СН2СНз.
Rf 0.,60-(SnufQ 254 UV; диизопропило- аый эфир).
Активность этилового эфира М-2-флуо- ренсульфонил О-пропионил-трео-оС-фе- нмлсерина () определяют в отношении вирусов А13, Коксаки В4, ECHO 11, аеэикулярного стоматита, гриппа А и простого герпеса 1 типа.
Соединение обладает противовирусной активностью только в отношении вируса ECHO 11. При сравнеи1/1и с испольэованмем в качестве эталонного препарата широкого антивирусного спектра действия рибамидилом (Институт органического синтеза АН ЛатвССР) установлено, что рмбамидил не оказывал влияния на репродукцию вируса ECHO 11,
Определение токсичности соединения I проводили в культуре фибробластов эмбриона человека (ФЭЧ), для чего к питагепьной среде 1У9 добавляли различные количества соединения i. начиная с 5000 мкг/мл и менее. Наблюдения эа культурой ФЭЧ вели в
течение 4 сут с ежедневным просмотром. За максимальную переносимую дозу (МПД) исследуемого соединения I принимали его наибольшее количество, которое не вызывало
дегенерации клеток культуры ФЭЧ. Рабочая
доза (РД) составлял а 1/2 МПД.
Определение противовирусной активности к РНК-соде ржа щим вирусам Коксаки А13 (Flores), Коксаки В4 (Powers), ECHO 11 (Upsala), везикулярного стоматита
(Indiana) и ДНК-содержащему вирусу
простого герпеса I типа (Л-2) проводили по
методу De Clereg. Е. etai (J. Infect. Dis, 1980,
141 (3), 563-574). Тест вирус в дозе 100 ТЦД
50/0.1 мл ВНОСИЛСЯ В культуру клеток ФЭЧ и
Нер-2 и инкубировался 1 ч при 37°С. Непосредственно после адсорбции вирус сливался, клетки промывались средой 199 и в пробирки вносилась среда поддержки, содержащая различные концентрации исследуемого препарата. Наблюдение велось на протяжении 72 ч с ежедневным просмотром. Отсутствие цитопатического действия вируса Б опыте при срабатывании его в .контроле, позволяло считать препарат в данной
комцентрации активным. .
Исследование противогриппозной активности соединения I проводили в развивающихся куриных эмбрионах (Г.А.Галегов с соавт. Вопросы вирусологии, 1976,4, 503507) с использовйнием вируса А.(Ви1(тс- рия)35/72) (H3N2).
Опыты показали, что этиловый эфир N-2-флуоренсульфонил- 0-пропионил-трео- DL-фенилсерина (I) имел МПД в клетках ФЭЧ
и Нер-2 равную 1000 мкг/мл. В рабочей дозе, равной 500 мкг/мл, соединение задерживало препродукцию вируса ECHO-11 с величиной ХТИ-2. Эталонный препарат рибамидил в РД 50 мкг/мл (МПД 1000 мкг/мл) не ока зывал ВЛИЯНИЙ на репродукцию вируса ECHO 11.
В качестве аналога rio структуре исследована антивирусна активность исходного соединения этилового эфира N-2-флуоренсульфонил-трео-ОЬфенилсерина (jг госрегистрации 482ч8482). В результате установлено, что, обладая сходной с заявляемым соединением токсичностью (МПД в культурах фибробластов эмбриона человека
и Нер-2 1000 мкг/мл, этиловый эфир N-2- флуоренсульфонил-трео-Ои-фенилсерина не проявлял ингибирующей активности вот- ношении вируса ECHO 11 и других использованных тест вирусоа.
Противовирусная активность этилового эфира N-2-флуоренсульфонил-О-пропио- нил-тpeo-DL-фeнилcepинa в отношении вируса ECHO 11, учитывая отсутствие эффективных противоэнтеровирусных средств, делает ее перспективным при применении в экспериментальной биологии и медицине, а также может служить основой
Формула изобретения Этиловый эфир N-2-флуоренсульфонил- О-пропионил-трео-D. L-фенилсерииа формулы
сосн сн
I
о
I
S. II NH SO-f
2
Редактор Л.Герасимова
Составитель Л.Иоффе Техред М.Моргентал
Заказ 3466
ТиражПодписное
НПО Поиск Роспатента 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5
Производственно-издательский комбинат Матент, г. Ужгород, ул.Гагарина 101
ДЛЯ направленного снитезз npoTMBoanp fc- ных средств.
(56) Авторское свидетельстве СССР
Nb 1140423. кл. С 07 С 103/46, 1985,
Авторское свидетельство СССР
Nfe 1135150. кл. С 07 С 101 /32, 1985.
облагающий противовирусной активио- lg стью в отношении вируса ECHO 11.
Корректор Н.Ревская
Изобретение относится к эфираы замещенных аминокислот, в частности к этилсвому эфиру М-2-флуоренсульфонил-0-пропиоНил-трео-0, L-фенилсерина (ЭФС), который может найти применение в медицине.Цепь - создание новых производных указанного ряда, проявляюидих противовирусную активность в отношении вируса ECHO Г. Получение ЭФС ведут из этилового зфкра Ы-2-флуоренсульфонил-трео-0.1.-фен1ллсерина и хлорангидрида пропионовой кислоты а абсолютном хлороформе при кипячении. Выход 93, 1%, тля 138 - 140° С. ЭФС проязляет активность только против ECHO П при дозе 500 мкг/мп и величине терапевтического индекса, равной 2. );,-.| Mi 4.. к @ ы «-.1
