(21)4027077/23-04 ( 3857486/23-04
(22)14.03.86
(23)15.02.85
(31)84 02338
(32)16.02.84
(33)FR
(46) 23.04.88. Бюл. № 15
(71)Рон-Пуленк Сайте (FR)
(72)Жан-Клод Баррьер, Жан-Пьер Корбэ, Клод Котрель, Даниель Фарж и Жан-Марк Пари (FR)
(53)547.269.07(088.8)
(56)Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М: Химия, 1968, с.485-492.
(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 13-ФЕНИЛ- 2-ПРОПЕНАМИНА В ВИДЕ Z-ИЗО- МЕРОВ ИЛИ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ
(57)Изобретение касается производных пропенамина, в частности получения производных З-фенил-2-пропенами- на Е виде Z-изомеров общей ф-лы
R-C Н -С (SA) СН-СН r-NR ,-СН , где R - Н или галоген; R - Н или CHj; А -фенил, не- или замещенный С -С -алкилом или гало- геном, или А -пиридил, которые, как антидепрессанты, могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из не-, тил- или диметиламина и соответствующего альдегида в виде Z-изомера в среде алифатического спирта в присутствии боргидрида щелочного металла и молекулярных сит при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта в виде Z-изомера или терапевтически приемлемой соли. Новые вещества более активны, чем цимелидин, при дозе ,75 - 8 мг/кг и токсичности LD50 85 - 900 мг/кг. 1 табл.
О)
00
со
4 ;о ел
см
11391Д95
ение относится к способу новых производных 3-фенил- ина в виде Z-изомеров фор
17 хло эфи ют тал 50 раз дим про цве
CH2-N
.СИ Ri
3
f l;
где R R.
водород или галоген; - водород или метил; А фенил, незамещенный или замещенный галогеном или С -С алкилом, или А пири- дил,
или их терапевтически совместимых солей, которые могут быть использованы в качестве антидепрессантов. Цель изобретения - разработка способа получения новых производных 3-фенш1-2-пропенамина формулы (I) , которые бы обладали большей активностью, чем известный аналог по стру туре и назначению цимелидин.
Пример 1. К перемешиваемому раствору АО,5 г З-фенил-З-фени-птио- 2-пропеналя (Z) в 370 см метанола в атмосфере аргона добавляют 139 г хлоргидрата диметиламина и 2 г молеО
кулярного сита 3 А. После перемешивания в течение 5 мин добавляют 10,7 г циaнoбopгидp щa натрия и продолжают перемешивать 18 ч. Затем добавляют 26 см водного концентрированного раствора соляной кислоты и концентрируют смесь досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при Полученный остаток растворяют в воде затем промьгоают диэтиловым эфиром. Водную фазу подщелачивают до добавлением водного 35%-ного раствора гидроксида натрия, затем обрабатывают метиленхлоридом. Органическую фазу декантируют и фильтруют через диатомовую землю, промывают 100 см воды и сушат над сульфатом натрия.
После фильтpaц и органическую фазу выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при . Таким образом получают масло каштанового цвета, которое очищают путем хроматографии на силикагеле (злюент - ме- тиленхлорид:метанол 90:10 по объему) собирая фракции по 50 см . После концентрирования досуха фракции 20-30 получают остаток, который растворяют в 10 см этанола и 70 см диэтило во- го зфира. В этот раствор добавляют
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
17 см 3,5 н,раствора газообразного хлористого водорода в диэтиловом эфире. Образовавшийся осадок отделяют путем фильтрации, затем перекристаллизуют из смеси 38 см этанола и 50 см диэтилового эфира. Таким образом получают 8,9 г хлоргидрата - диметиламино-3-фенил-3-фенилтио-2- пропена (Z) в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при 176 С.
З-Фенил-З-фенилтио-2-пропеналъ (Z) может быть получен следующим образом.
К раствору 9,4 г j-хлор-З-фенкл- 2-пропеналя (Z) в SO см дихлормета- на добавляют при 9,66 см- три- этиламина, затем 5,7 см тиофенола. После перемепгивания в течение 14 ч при 20°С смесь вьи1ивс1ют в 50 см воды, раствор доводят до добавлением водного концентрированного раствора соляной кислоты, затем обраба- Т11гоают метиленхлоридом. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и вьшаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при АО С, Таким образом получают остаток, который очищают путем хроматографии на силикагеле (элюент - гексан, затем этилацетат). После элюирования неполярных примесей гексаном (400 см ) фракции 8 - i5, происходящие из элюирования этил- ацетатом (400 см), объединяют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С, Тактам образом получают 7,8 г 3-фенил-З-фенил- тио-2 пропеналя (Z) в виде масла красного ,9, при хроматографии в тонком слое си.пикагеля (элюент - этилацетат:гексан 50:50 по объему).
З-Хлор-З-фенил-2-пропеналь (Z) может быть получен известным способом.
Аналогично примеру 1, исходя из соответствующих исходных продуктов, получают следующие продукты.
П р и м е р 2. 3-(4-Хлор-фенил- тио)-1-диметиламино-3-фенил-2-про- пен (Z), хлоргидрат которого находится в виде белого порошка, плавящегося при 226 С.
П р и м е р 3. 1-Диметиламино-З- фенил-3- (4-пирицилтио)-2-пропен (Z), сесквиоксалат которого находится в форме белых кристаллов, плавящихся при 173 С.
П р и м е р 4. I-Димeтилaминo-3- (4-фтop-фeнилтиo) -3-феь ил--2-пропей (Z),
оксалат которого находится в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при 63 С.
П р и м е р 5. 3-(A-Бpoм-фeнилтиo l-димeтилaминo-3-фeнил-2-пpoпeн (Z) хлоргидрат которого находится в виде твердого вещества белого цвета, пла- пящегося при .
П р и м е р 6. 3-(2-Хлор-фенилтио 1-диметиламино 3-фенил-2-пропен (Z), хлоргидрат которого находится в виде твердого вещества белого цвета, плавщегося при 162 С.
Пример. 3-(З-Хлор-фенил- тио)-1 диметиламино-3-фенил-2-про- пеи(2), хлоргидрат которого находится в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при 156 - 157°С,
Примере. 1-Диметиламино-З- (Д-метил-фенилтио)-3-фенил-2--пропен (Z), хлоргидрат которого находится в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при 197 - 198°С.
П р и м е р 9. 1-Метиламино-З-фе- нил-З-фенилтио-2-пропен (Z), хлоргид рат которого находится в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при 141°С.
Токсичность. Определяют дозу продукта (ЛД ур ) , которая, введенная мышам орально , вызывает гибель 50% из них.
Антагонистическое действие по от- нощению к депрессии, вызванной татра беназином у крысы. Когда крысам (весом 130 + 170 г) вводят тетрабеназин подкожно в дозе 10 мг/кг, в течение 15 мин, которые следуют после инъекции, наблюдают седативное состояние с интенсивной прострацией и птозом.
Исследуемый продукт вводят крысам подкожно или орально за 1 ч до тет- рабеназина. Животных помещают раздельно в прозрачные стеклянные камеры и /Наблюдают в течение 30 мин, 1ч 1,5 ч и 2 ч после инъекции тетрабена- зина. Для каждого животного оценивают состояние глазничной щели: закрывание или открьгоание (по крайней мере наполовину). Открытие глазничной щели говорит об антитетрабеназиновой активности исследуемого продукта.
Используют по 4 крысы на дозу и по 3 или 4 дозы на продукт. про дукта в кульминации своего эффекта ликвидирует птоз у 50% обработанных тетрабеназином животных.
Антикаталептическая активность по отношению к прохлорпремаципу у
5
15
20
25
}-
- Q
391495
крысы. Раствор прохлорпремацина инъск- цируют подкожно в дозе 10 мг/кг (унитарная доза, содержащаяся в объеме 5 мл/кг) партиям по 5 крыс. В этой дозе прохлорпремацин по истечении 5 ч вызывает состояние каталепсии у 80 - 100% животных, состояние, которое длится в течение 3 ч.
Спустя 5,5 ч после введения прохлорпремацина, перорально вводят либо физиологическую сыворотку контрольным животным , либо изучаемый продукт 3-4 дозь на продукт с унитарными дозами, содержащимися в объеме 5 мл/кг. Животных подвергают испытанию с тремя пробками спустя 30 мин, 1,5 и 2,5 ч после введения физиологической сыворотки или исследуемого продукта. Испытание с тремя пробками состоит в том, что животное ставят на ноги, причем задние лапы помещают на три поставленные друг на друга пробки (общая высота 13,5 см) и наблюдают за животным, причем находящееся в состоянии каталепсии животное сохраняет положение, в котором оно находится. Таким образом определяют дозу продукта, которая при куль- 30 минации своего эффекта способна устранить каталепсию у 50% животных (ДС с лечебная доза у 50% животных) по отнощенгео к партиям контрольных животных.
Результаты испытаний сведены в J5
таблицу.
Таким образом, предлагаемьш способ позволяет получать новые производные З-фенил-2-пропенамина формулы (|), которые являются более активны, чем цимел1адин, что следует из данных таблицы.
400, где
S
Формула изобретения
Способ получен-,1Я производных 3-фе- нил-2-пропенамина общей формулы
C CH-CH, , R
R - водород или галоген;
R, - водорюд или метил;
А - фенил, незамещенный или замещенный галогеном или С ,-С 4-алкилом, или пиридил; ь виде Z-изомеров или их терапевтически совместимых солей, отличающийся тем, что метиламин или диметиламин подвергают взаи(0- действию с альдегидом общей формулы
13914956
фатического спирта и в присутствии боргццрида щелочного металла и молекулярных сит при комнатной температуре с последующим вьщелением целегде R и А имеют указанные значения, вого продукта в виде Z-изомера или в виде Z-изомера в среде низшего али- терапевтически совместимой соли.
С -С СН-СНО / I
R S-A
10
(ци- мели- дин) 100-300
22,5
