Способ получения производных пристинамицина @ Советский патент 1988 года по МПК C07D498/20 A61K38/00 

Изобретение относится к способу получения новых производных пристинамицина Tig

общей формулы О

где R - радикал R или прямоцепочный или разветвленный радикал Cj - алкилтио, замещенный одним или двумя радикалами R , или 1-метил-4-пипери- дилтио; и R группы С,- С -диалкиламино,

Известно, что синергистины, полученные методами ферментации, предста ляют собой продукты, очень ценные в

15 медицине для лечения многих заболева ний, вызванных грамположительными бактериями (типа стафилококков, стрептококков, пневмококков, энтерококков) и грамотрицательными бакте1-пирролидинил., 4-пиперидил, 4-метил-20 риями (типа гемофилуса, гонококков.

менингококков). Однако недостатком всех этих продуктов является то, что они нерастворимы в водной среде и, следовательно, могут быть введены в .организм только орально, обычно в виде желатиновых капсул, драже или таблеток. Вследствие этой нерастворимости невозможно применять известные синергистины, если больной не в

-1-ПИП еразинил,

которые могут быть использованы в

антимикробных препаратах.

Цель изобретения - разработка на основе (Известного метода способа по-, лучения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

В соответствии с изобретением променингококков). Одн всех этих продуктов они нерастворимы в следовательно, могу .организм только ора виде желатиновых ка таблеток. Вследстви римости невозможно ные синергистины, е

|дукты общей формулы (I) получают пу- состоянии глотать, тем взаимодействия продукта общей формулы R - Н (III) , где К имеет приведенные значения, с продуктом фЬрмулы

О35

А. Vo

СНз 1 „Ял 31. J40

СНз

сн,

(III)

встречается в педиа мации, где спектр а продуктов является для приема во многи мер в случаях комат

Новые продукты о тельным преимуществ воримы в воде, обыч в терапевтически пр и могут возбуждать ческому действию ба ствие пристинамицин цина S или раствори синергистинов.

т.е. с пристинамицином Идг

Обычно реакцию Осуществляют без растворителя или в органическом растворителе, например спирте, например метаноле или этаноле, или хлорированном растворителе, например метилен- хлориде, 1,2-дихлорэтане или хлороформ, или в смеси таких растворителей (например, метиленхлорид-метанол) при 0-50°с;

Иногда целесообразно проводить реакцию в присутствии третичного амина, например.триэтиламина, или .эта-, ноламина (например, диметилзтанол- амина).

Новые продукты общей формулы (I) могут быть очищены обычными известными методами, например кристаллизацией,

хроматографией или последовательной экстрак1 1ей в кислой или основной среде. Под основной средой понимают среду, которая является щелочной лишь настолько, чтобы выделить маточное

вещество из его кислотоаддитивной соли, т.е. среду с рН не более 7,5-8.

Известно, что синергистины, полученные методами ферментации, представляют собой продукты, очень ценные в

медицине для лечения многих заболеваний, вызванных грамположительными бактериями (типа стафилококков, стрептококков, пневмококков, энтерококков) и грамотрицательными бактериями (типа гемофилуса, гонококков.

менингококков). Однако недостатком всех этих продуктов является то, что они нерастворимы в водной среде и, следовательно, могут быть введены в .организм только орально, обычно в виде желатиновых капсул, драже или таблеток. Вследствие этой нерастворимости невозможно применять известные синергистины, если больной не в

состоянии глотать,

а именно это

состоянии глотать,

5

0

5

0

встречается в педиатрии и при реанимации, где спектр активности этих продуктов является важным показанием для приема во многих случаях, например в случаях коматозной сентицемии.

Новые продукты обладают тем значительным преимуществом, что они растворимы в воде, обычно в виде солей, в терапевтически применяемых дозах и могут возбуждать благодаря синерги- ческому действию бактерицидное действие пристинамицина 1д, виржиниами- цина S или растворимых производных синергистинов.

Острая токсичность продуктов общей формулы (I), вьфаженная в DLj, составляет обычно 300-900 мг/кг при подкожном введении мыши.

Дпя терапевтических целей новые продукты могут быть применены как таковые, т.е. в виде оснований в сочетании с известными синергистинами, но поскольку главным преимуществом продуктов является их растворимость в воде, особенно выгодно применять их в виде фармацевтически приемлемых солей в сочетании с известными синергистинами, которые сами превращены в растворимые формы либо в виде фармацевтически приемлемых солей, либо- в случае необходимости - в виде оснований, если их растворимость достаточна для того, чтобы полученный раствор содержал количество продукта, по меньшей мере равное терапевтически активной дозе.

В качестве фармацевтически приемлемых солей как продуктов общей фор- Q мулы (I) можно назвать соли, полученные с минеральными кислотами, например, хлоргидраты,

Следуюпрте примеры иллюстрируют практическое осуществление иэобрете- ния. Все спектры ПМР получены при 250 МГц в дейтерохлороформе, химические сдвиги вьфажены в м.д, по отношению к сигналу тетраметилсилана. В дальнейшем применены следующие сокра-2о щейия: S синглет; d дублету плет; mt мультиплет;т массивный , dd дублет дублета; dt дублет триплета; ddd дублет дублета дублета , dddd дублет дублета дублета дублета.25

В примерах под термином flash хроматография подразумевают метод очистки, отличающийся тем, что применяют короткую колонку и хроматографируют при среднем давлении (50 кПа) с применением кремнезема гранулометрией 40-53 мкм.

П р и м е р. 1. К суспензии 13,1 г пристинамицина 11 в 150 см метанола обавляют раствор 3,7 г диэтиламино- этантиола в 15 см метиленхлорида. олученный раствор перемешивают в теение 18 ч при температуре около 20°С, затем выпивают в 1500 см дистиллированной воды; полученную смесь экстрагируют трижды метиленхлоридом (общее количество 1000 см). Органиеские фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему; после концентрирования досуха фрак- ций 5-23 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 12,4 г 26-(2-диэтиламиноэтш1)тио- пристинамицина 11 в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 105 С (табл.1).

Получают 2%-ньй водный раствор 26-(2-диэтиламиноэтил)тиопристинами30

35

40

45

50

55

Q

о 5

0

5

0

5

0

5

цина Ilg(продукт ВЛ) в виде хлоргид- рата следующего состава:

Продукт ВА, г

0,05

н,соляная

3 кислота, см

Дистиллир ованная

вода,

П

0,1 3

До 5

2. По методу, описан- 1, но исходя из 2,7 г

см

р и м е р ному в примере пристинамицина II/, и 0,58 г 2-диметил- аминоэтантиола, после очистки методом flash хроматографии (элюент: хлоро- формметанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций 11-17 при пониженном давлении (2,7, кПа) и температуре 30°С получают 1,1 г 26-(2-диметиламиноэтил)тиопристинами- цина II6 в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около ЯМР-спектрг 2,35(8, 6H,-N(CH3))i 2,80 (m,4H,-S-CHi.); 3,40 (ddd, 1Н, Н 26); 4,75 (d, 1Н: Н 27)-, 8,10 (S, 1Н: Н 20).

Получают 2%-ный водный раствор 26-(2-диметиламиноэтил)тиопристина- мицина II в(продукт ВВ) в виде хлор- гидрата следующего состава: Продукт ВБ,г О,1 0,1 н.соляная кислота, ,6

Дистиллированная i

вода, см

Пример

ному в примере

До 5

3. По методу, описан- 1, но исходя из 5,25 г пристинамицина Ид и 1,3 г 3-диметил- аминопропантиола, побле очистки методом flash хроматографии (элюент: хлороформметанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций 6-29 при пониженном давлении (2,7 (2,7 кПа) и температуре получают 3,3 г 26-(3-диметш1аминопропил)тио- пристинамицина IIg в

плавящегося

.

виде желтого при температуре

порошка, около

Спектр ЯМР: 1,50 (S, ЗН, хО,5 Н 33 первый изомер); 1,70 (S, ЗН хО,5: Н 33 второй изомер); 1,80 (т, 2Н: -S CHi-CHi-CH Nv); 20 (S, 6Н X 0,5, -N(CHj) первый изомер); 2,25 (S, 6Н X 0,5, -К(СНз),г второй изомер); 4,40 (т, 2Н:- S ); 2,70 (га, 2Н: - CH-j-CH,,- -CHiNC)

3 35 1

„ . |(2 m, IHi Н 26 каждого изомера);

,,jj(2 d, 1Н; Н 27 каждого изчэмера).

513969686

(2 S, 1 Н: Н 20 каждого изомера),., ,„ „ .

, .-S Crl2Cll2jN N-j,

Получают 3,3%-ньй водный растворСН2 СНо

26-(3-диметиламинопропил)тиопристина- g

мицина 118(продукт ВС) следующего3,33 (d, 1Н: Н 26), 4,75(d, 1Н: Н 27)J

состава:8,10 (S, 1Н: Н 20).

Продукт ВС, г0,1Получают 2%-ный водный раствор

0,1 и. соляная26- 2-(4-метил-1-пиперазинил)-этил

кислота, ,5510тиопристинамицина II в (продукт БЕ) в

Дистиллированная вода,виде хлоргидрата следующего состава: см До 3Продукт БЕ,г0,1

Пример 4. По методу, описан-0,1 н. соляная

ному в примере 1, но исходя из 5,27 гкислота, см1,46

пристинамицина II и 1,7 г 2-(1-пир- 15 Дистиллированная ролидинил)этантиола, после очисткивода, смДо 5

методом flash хроматографии (элюент:1-,(2 Меркаптоэтил)-4-метилпиперахлороформметанол, 95-5 по объему) изин может быть получен по известному

концентрирования досуха фракций 19-60методу.

при пониженном давлении (2,7 кПа) и 20. Пример 6. По методу, описан.температуре получают 3,9 г 26-« ому в примере 1, но исходя из 3,15 г

2-(1-пирролидинил)зтил тиопристина-пристинамицина 11, и 1,8 г 1-диэтилмицина IIв в виде желтого порошка,амина-2-пропантиола, после очистки

плавящегося -при температуре околометодом flash хроматографии (элюент:

.х-СНо метиленхлоридметанол, 90-10 по объеСпектр ЯМР: 1,90 (mt, 4 j )w) и концентрирования досуха фракций

u 3-5 при пониженном давлении (2,7 кПа)

2и температуре получают 1,4 г

а26-(1-диэтиламино-2-пропил)тиоприсV 30тинамицина II g в виде желтого порошка .плавящегося при температуре около

3,40 (d, 1Н: Н 26), 4,75 (d, 1Н: 160 С.,, „

Н 27), 8,10 (S, 1Н: Н 20).Спектр HtIP: 1 (m, 9Н; Н 32 +

Получают 5%-ный водный раствор 26--N( j)); 2,50 (m, 6Н-,

(1-пиррапидинил)этил тиопристина- 35Ло .b 8 г г Н-

мицина II g (продукт BD) в виде хлор-и О/ гидрата следующего состава:

Продукт BD, г01Получают 5%-ный водный раствор

0,1 н. соляная -26-(1-диэтиламино-2-пропил)тиоприскислота 540тинамицина IIg (продукт BF) в виде

Дистиллированная хпоргидрата следующего состава:

вода, CMiДо 2Продукт BF, мг20

2-(1-Пирролидинил)этантиол может °

быть получен по известному методу.кислота, см0,3

Пример 5. По методу, описан- 45 Дистиллированная

ному в примере 1, но исходя из 3,15 гвода, смДо 0,4 пристинамицина Ил и 1,1 г 1-(2-мер- 1-Диэтиламино-2-пропантиол может каптоэтил)-4-метилпиперазина, после получен по известному методу, очистки методом flash хроматографии П р. и м е р 7. По методу, опи- (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 по 50санному в примере 1, но исходя из объему) и концентрирования досуха,15 г пристинамищ1на Ид и 1,7 г фракций 14-20 при пониженном давлении1-метил-4-пиперидинтиола с добавлени- (2,7 кПа) и температуре получа- м к реакирнонной смеси 0,6 триэтил- ют 1,4 г 26-Г2-(4-метил-1-пиперази-амина, после очистки методом flash нил)этил тиопристинамицина Ilg в ви- 55хроматографии (элюент: метиленхлорид- де желтого пороппса, плавящегося при.метанол, 92-8 по объему) и концентри- температуре около .рования досуха фракций 4-20 при пони- Спектр ЯМР: 2.30 (S, ЗИ: -JN-CH,),женном давлении (2,7 кПа) и темпера- 2,40-2,80 (т, 12Н:туре получают 0,9 г 26-(1-метил«14-пиперидинил)тиопрнстинамиципа II в виде желтого пороижа, плавящегося при температуре около 180°С, Спектр ЯМР: 2,10 (т, 4Н:

Г

-g-V);

-ru-/

2,25 (S, ЗН:

JСНз)

,с%

15

/ N

2,80 (гп, 4Н: - S-( N- );

СНг

3,55 (т, 1Н: Н 26), 4,62 (т, 1Н:

Н 27), 7,70 (т, 1Н: Н8); 8,10 (S,

1Н: Н 20),20

Получают 5%-ньй водный раствор 26- (1-метил-4-пиперидинил)тиопристинами- цина IIв (продукт BG) в виде хлоргид- рата следующего состава:

Продукт BG, мг1025

Соляная кислота, см 0,14

Дистиллированная вода,

0,2

1-Метил-4-пиперидинтиол может быть получен по известному методу.30

Пример 8. По методу, описанному в примере 1, но исходя из 5,25 г пристинамицина 11д и 10 см 5 н. раствора газообразного диметиламина в этаноле, после очистки методом35

flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха: фракций 14- 24 при пониженном давлении (2,7 кПа) , и температуре 30°С получают 0,8 г40

26-диметиламинопристинамицина 11 в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 230°С. Спектр ЯМР (CDClj- - 10% ) :2,35 S, 6Н: -N(CHj)i); 3,25 (d, Ш: Н 26)545 ,05 (d, 1Н: Н 27); 8,20 (S,tH: Н 20),

Получают 2%-ный водньй раствор 6-диметиламинопристинамицина IIg (продукт ВН) в виде хлоргидрата слеующего состава:,50

Продукт ВН, гО,1

0,1 н, соляная кислота, см Дистиллированная вода, см

1,75

До 5

Пример 9. По методу, описанному в примере 1, но исходя из 5,25 г пристинамицина 11 и 5 г 4-метилпипе- разина, после очистки методом flash

хроматографии (элюент: хлороформ- ; метанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций 20-44 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 0,7 г 26- (4- метил-1 -пиперазинил) прист1.намицина Ilg R виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 140 С. Спектр ЯМР: 2,30 (S, 3H: N-CHp-,

.СН2 СН2Х

2,40 - 2,65 (m, 8H:-TVTIJ.

СНг-СНг3,40 - 3,70 (m, содержащий Н .26); 5,75 (d, 1Н: Н 27) , 6,10 (S, 1Н: Н 20).

Получают 3,3%-ный водный раствор 26-(4-метил-1-пиперазинил)пристина- мицина Ilg(продукт BI) в виде хлор- гидрата следующего состава:

Продукт BI, г О,1

О,1 н. соляная

кислота, см- Дистиллированная вода, см

1,6

До 3

Пример 10„ Раствор 5,2 г пристинамицина 11 в 20 см 1-метил- пиперазина перемешивают в течение

1.5ч при температуре около , затем выливают в 600 см дистиллированной воды. Полученную эмульсию экстрагируют три раза метиленхлори- дом (общее количество 600 см ); органические фазы соединения сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С. Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элюент: хлороформ - этанол 90-10 по объему); после концентрирования досуха фракций 13-30 при пониженном давлении

(2,7 кПа) и температуре получают

2.6г 26-(4-метил-1-пиперазинил)прис- тинамицина IIj в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около .

ЯМР-спектр этого продукта идентичен спектру продукта, описанного в примере 9.

Пример 11. По методу, описанному в примере 1, но исходя из 12,6 г пристинамицина IIд и 5,2 г 2,3-бис-диметиламинопропантиола, после очистки методом flash хроматографии (элюент: метилен-хлоридмета- нол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций 29-42 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 0,3 г 26-(2,3- бис-диметиламинопропил)тиопристинами- цина Ilg в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около l10°C.

Спектр ЯМР: 2,30 (т, 12Н;

CH,

i-N.

СП

)l

2,50 (m, 2H: -CHj-NOi 2,90 (m, 1H: -CH-NC); 3,56 (m, 1H: H 26); 4,64 (d, 1H: H 27); 4,66 (d, 1H, H 27); 7,81 (S, 1H: H 20).

Получают 2%-ньА водный раствор 26- (2,3-бис-диметиламинопропил) тио- пристинамицина Ilg(продукт BI) в виде хлоргидрата следующего состава: Продукт BI, мг 0,1 н, соляная кислота, см Дистиллированная

вода, см10. 0,14 До 0,5

2,3-Бис-диметиламинопропантиол может быть получен по известному методу.

Пример 12. Производя операции, аналогичные описанным в примере 1, но исходя из 11,8 г пристинамицина Ил и 3,58 г 2-пиперидиноэтантиол и после очистки импульсной хроматографией элюент: хлороформ-метанол (85-12 по объему), собирая фракции 60 см и кон1 ентрируя досуха фракции 21-33 под пониженным давлением (2,7 кПа) при , получают 2,5 г 2-(пиперидино)-этилтио-26-пристина- мицина II6 (смесь А 60%, В 40%) в форме светло-желтого порошка с темп ратурой пларпешш около 134 С.

Спектр ЯМР:

Изомер А

1,08 (d, 32) 1,14 (d,-CH в 3 1,40-1,60 (mt, СН, 1,40-1,60 (rat, в а)

1,60-1,80 (mt, СН-1 в в)

1,73 (S, -СНз в 33) 1,56 (S,

в 33)

Изомер В

СНа в а) 1,60-1,80 (mt, СН в в)

-CHi

2,90 (mt,5-CHi N . сн

2,45-2,90 (mt,

5-CHi-CH -N CHj

(mt, Нц) (S, СН7 17)

(S, НгО

3,53 (rat, ) 55

3,74-3,91 (2о,

CHi17)

4,61 (d, )

(d, H,j) (mt, Ilj и Hj) (S,

)

6,64 (mt, HS) 7,72 (mt, Hj) 7,81 (d, H,,).

0

Ссылочный пример 1, К раствору 0,41 см 3-диметиламинопропиламино в 15 см метанола, содержащего 2,4 см 2 н. метанольноГо раствора газообразного хлористого водорода, добавляют при 55 С 0,5 г пристинамицина 1д и

15

20

25

30 . . 40

20 мг цианборгидрида натрия. Полученному раствору дают охладиться до температуры около 20°С в течение приблизительно 2 ч, затем его коНцент- рируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре . Полученный остаток растирают со смесью 50 см метиленхлорида и 50 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия , органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют два раза метиленхлоридом (общее количество 20 смЪ . Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), и температуре . Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 80-20 по объему). Фракции 15-30 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С , полученный остаток растирают с 5 см этилового эфира, фильтруют и сушат 35 при пониженном давлении (0,027 кПа) и температуре .

Таким образом получают 60 мг дезокси-5т-(3-диметиламинопропил)аминопристинамицина 1д в виде порошка кремового цвета, плавящегося при температуре около 160°С.

Полный ЯМР-спектр дает следуюпще характеристики (табл.2). Получают 10%-ный водный раствор 5у-дезокси (5 у-(3-диметиламинопро- пил) (R) аминопристинамицина 1д (продукт А) в виде хлоргидрата следующего состава: Продукт А, г

2 н. соляная кис- 3

лота, см Дистиллированная вода, см

0,1 0,52

До 1

По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 1, получают следующие синергистины (табл.3), которые могут быть добавлены к предлагаемым продуктам.

t1

Ссыпочньм пример 8. К раствору 2 г пристинамицнна 1 в 25 см метанола добавляют 2,8 см 5 н. этаноль- ного раствора диметиламина, затем 2 см 5 н. метанольного раствора газообразного хлористого водорода. К полученному таким образом раствору добавляют 76 мг цианборгидрида натлучают 1,2 г 5у-дезокси-5 - N-(2-ди- мeтилaмикoэтил)-N-мeтилaминo пpиcти. намицина 1 в виде белого порошка.

плавящегося при температуре около

120 С,

Получают 10%-ный водный раствор 5 дезокси-5 (2-димeтилaминoэтил) - N-мeтилaминo пpиcтинaмицинa 1(про- рия,затем перемешивают в течение 48 ч JQ дукт D) в виде хлоргидрата. при температуре около 2U C. После Ссыпочный пример 11. Добавляют этого реакционную смесь концентриру- 5 г молекулярного сита 3 А к раствору

ют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре . Остаток

139696812

лучают 1,2 г 5у-дезокси-5 - N-(2-ди- мeтилaмикoэтил)-N-мeтилaминo пpиcти. намицина 1 в виде белого порошка.

плавящегося при температуре около

120 С,

3 г пристинамицина I. , 3,3 г 4-ди- этиламино-1-метилбутиламина, 0,11 г

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных пристинамицина Не (ПР) общей формулы I О .ОН (СН. ,,. 1 или прямоцепочный или раз- ветвленпый радикал -алкилтио, замещенный одним или двумя радикалами R,, или 1-метил-4-пиперидилтио4 R , С,- С -диалкиламино, 1-пирроли- динил, 4-пиперидил, 4-метил-1-1|ипе- разинил, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание более активных соединений при низкой токсичности. Синтез ПР ведут введением радикала R в незамещен- ньй пристинамицин 11, формулы, указанной в формуле описания с помощью соединения R-H, где R. имеет указанные значения, в среде метанола . или этанола, или хлорированного растворителя, или в ик смеси при 0-50 С (лучше в присутствии третичного ами- на-триэтиламина, этаноламина, диметил- этаноламина) с последующим, в случае необходимости, разделением изомеров - ПР и превращением его в хлоргидрат. Растворимость ПР 20-50 мг/см, а пристинамицина 11, 0,0001 мг/см . ПР синергически повышают биологическую активность пристинамицина I или виржиниамицина. Токсичность LDjo 300-900 мг/кг. 7 табл. i со 00 со а Х) О5 сх С/1

растирают со смесью 25 см метилен- isцианборгидрида Na и 9 см 5 н. мета- хлорида и 25 см насыщенного водногонольного раствора газообразного хло- раствора бикарбоната натрия; органи-ристого водорода в 75 см метанола, ческую фазу декантируют и водную фазуПолученную суспензию перемешивают в

. экстрагируют два раза 50 см (общеетечение 4 дней при температуре около

количество) метиленхлорида. Органи- 2020 С, затем фильтруют{ фильтрат кон. чёские фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре . Остаток очищают методом flash 25водного раствора бикарбоната натрия; хроматографии (элюент,: хлороформ -органическую фазу декантируют и звод- метанол, 92-8,по.объему), Фракции . ную фазу экстрагируют дважды 50 см 5-12 соединяют и концентрируют досу-(общее количество) метиленхлорида, ха при пониженном давлении (2,7 кПа)Органические фазы соединяют, сушат и температуре , Таким образом, 30над сульфатом магния, фильтруют, заполучают 0,7 г 5у-дезокси-5 11-диметил-тем концентрируют досуха при пони- аминопристинамидана 1 в виде порошкаженном давлении (2,7 кПа) и темпера- бежевого цвета, плавящегося при тем-туре . Остаток очищают методом

центрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре . Остаток растирают со смесью 50 см метиленхлорида и 50 см насьщенного

пературе около 170 С.

Спектр ЯМР: 0,70 (dt, 1Н: 5/5)-; 2,10-2,60 (т, 2Н: 5 5 fi,+ +5j.)j 2,15 ((Г, ЗН X 0,8, -N (CHj)i первый изомер), 2,20 (f, ЗН х 0,2: - -N(CH j)j второй изомер).

Получают 2%-ный водный раствор

5 -дезокси-5jf-диметиламинопристинами- Спектр Я11Р: 1,10 (rat, 9Н:

цина 1д (продукт В) в виде хлоргидра- -() + -СН -CHj); около 1,7

та следующего состава: Продукт В, г 0,1 н, соляная кислота, см Дистиллированная вода, см

0,05 0,56 До 2,5

Ссьиочный пример 9. По методу.

(т,4Н: -CHi-CH -CHi )); 2,90 (m, 6Н: -CHj N (,),) J 45 7,70 (mt, 1H xO,45 : Гн первый изомер) 7,77 (mt, 1Н к 0,55: 1 н второй изомер),

Получают 10%-ный водный раствор 5 дезокси-5 -(4-диэтиламино-1-метил- описанному в ссылочном примере 8, по- дд бутил)аминопристинамицина 1 (продукт лучают 0,35 г 5 -дезокси-5 v-метил-F) в виде хлоргидрата следукщего сосаминопристинамицина 1 в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около .

Получают 1%-ный водный растворgc

5 -дезокси-5г,-метиламинопристинамици0,1

на 1у( в виде хлоргидрата,

Ссыпочный пример 10, По методу, описанному в ссыпочном примере 8, потава:

Продукт F, г

0,1 н, соляная

кислота, 1

Ссыпочный пример 12, К раствору 12,5 г 5 -дезокси-5у-оксииминопристи- намицина 1д в 300 см метанола, содержащего 10 см 2 н, метанольного

водного раствора бикарбоната натрия; органическую фазу декантируют и звод- ную фазу экстрагируют дважды 50 см (общее количество) метиленхлорида, Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пони- енном давлении (2,7 кПа) и темпера- туре . Остаток очищают методом

центрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре . Остаток растирают со смесью 50 см метиленхлорида и 50 см насьщенного

flash хроматографии (элюент:хло- Роформ-метанол, 90-10 по объему). Таким образом, получают 0,7 г зокси-5у-(4-диэтиламино-1-метилбутил) аминопристинамицина 1 в виде порошка белого цвета, плавящегося при темпе- ратуре около ,

0,1

тава:

Продукт F, г

0,1 н, соляная

кислота, 1

Ссыпочный пример 12, К раствору 12,5 г 5 -дезокси-5у-оксииминопристи- намицина 1д в 300 см метанола, содержащего 10 см 2 н, метанольного

13

раствора газообразного хлористого водорода, добавляют 0,7 г даанбор- гидрнда натрия. Полученный раствор перемешивают в течение 2 дней при температуре около , затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре Остаток растирают в смеси 200 см- мети13969681

вый изомер), 7,90 (dd, 1Н х 0,60 : l Н4 второй изомер) .

Ссьиточный пример 13. По методу, Р аналогичному описанному в ссылочном примере 11, получают 0,8 г (карбоксиметил)метиламино -5 -дезок- сипристинамицина 1 в виде порошка кремового цветаV плавящегося при тем пературе .

Получают 2%-ный водный раствор N-(карбоксиметил) метиламино}-5 дезоксипристинамицина I следующего состава:

Продукт К, г

Дистиллированная

Ly, (продукт к 0,2

вода, смДо 10

Ссьиочный пример 14. К раствору 3,2 г 5-дезокси-5у-(2-диметиламиноленхлорида и 100 см нас.ыщенного вод- ю ного раствора бикарбоната натрия; органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют 100 см метиленхло- рида. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют ig и концентрируют досуха при пониженном . давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С. После очистки методом flash хроматографии (элюент г хлороформ-метанол, 95-5 по объему) получают 6,8 г 20 этш1)аминопристинамицина 1 в 50 см 52 -дезокси-5 оксиаминопристинамищ1на хлороформа, содержащего 0,6 см три- 1д в виде белого порошка, плавящегося ,при температуре около 70°C.

Спектр 0,4 (т, 1Н, ); 2,45 (d, 1Ы: 5 , 3,1 ( комп- ,лексном массиве); 7,80 (mt, 1Н к X 0,75 : 1 И первый изомер); 7,95 (mt, 1Н X 0,25 : 1 н второй изомер).

5) -Дезокси-52 -оксии1 шнопристинами-, цин 1д может быть получен путем пе- ЗО ремеишвания в течение 5 ч при температуре около 20 С 15 г пристинамици25

этиламина, добавляют 0,3 см ацетил- хлорида. Реакционную смесь перемещи- вают в течение 30 мин при температуре около 20 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) . и температуре 30°С. Остаток очищают методом flash хроматографии (элюент : хлороформ- метанол, 90-10 по объему); после концентрирования досуха фракхщй 10-21 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 1,8 г 5 -дезоксн-5у-У-(2на 1 и 7,5 г хлоргидрата гидроксиэтиламина, добавляют 0,3 см ацетил- хлорида. Реакционную смесь перемещи- вают в течение 30 мин при температуре около 20 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) . и температуре 30°С. Остаток очищают методом flash хроматографии (элюент : хлороформ- метанол, 90-10 по объему); после концентрирования досуха фракхщй 10-21 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 1,8 г 5 -дезоксн-5у-У-(2ламина, растэоренного в 150 см мета-. диметиламиноэтил)ацетамидо пристина- нола, содержащего 8 см 2 и. мета- tmvfiHa I/ в виде белого порошка, нольного раствора газообразного хлористого водорода. Затем реакдаонную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпераплавящегося при температуре около МО°С.

Спектр ЯМР: 0,9 (п, 4Н: 2 |+5/ij) j 2,05-2,15 (m, ЗН: 5,+ 5(1+ 5 у);

40

2,15 (S, ЗП: -СОСНз); 2,45 (S, 6Н; -N (СНд); 2,35-2,60 (т, 5Н: N-CHi-ClIi-NC + , )j 7,8 (mt, 1Нх X 0,75i I H первый изомер); 8,25 (mt, 1Н/0,25:1 Н второй изомер).

туре . Остаток растирают со смесью 100 см хлороформа и 100 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия; органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют два

раза 200 см (общее количество) хло- 45 Получают 10%-ный водный раствор роформа. Органические фазы соединяют, 5 г-дезокси-5у- М-(2-диметиламиноэтил) сущат над сульфатом магния, фильтру-

ют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С. Получают таким образом 14 г 5-У1-дезокси-5 -оксииминопристи50

намицина Т в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около .210°О.

Спектр ЯМР: 0,35 (dd, 1Н: ); 3,25 (ы,. 2Н: 5р,); 5,05 (d, 1Н : 5в(); 5,5 (т, 2Н, из которых 58,); 7,80 (dd, 1Н х 0,40: l Hg пер55

ацетамидо пристинамицина 1 (продукт L) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт L, г 0,1

0,2 н. соляная

кислота, см 0,51

Дистиллированная

вода, , До 1

5у-Дезокси-5|-(2-диметиламиноэтил) аминопристинамицин 1д может быть получен, как описано в примере 5.

Ссылочный пример 15. По методу, аналогичному описанному в ссылочном

69681

вый изомер), 7,90 (dd, 1Н х 0,60 : l Н4 второй изомер) .

Ссьиточный пример 13. По методу, Р аналогичному описанному в ссылочном примере 11, получают 0,8 г (карбоксиметил)метиламино -5 -дезок- сипристинамицина 1 в виде порошка кремового цветаV плавящегося при температуре .

Получают 2%-ный водный раствор N-(карбоксиметил) метиламино}-5 дезоксипристинамицина I следующего состава:

Продукт К, г

Дистиллированная

Ly, (продукт к 0,2

ig . 0 этш1)аминопристинамицина 1 в 50 см хлороформа, содержащего 0,6 см три-

вода, смДо 10

1)аминопристинамицина 1 в роформа, содержащего 0,6 с

Ссьиочный пример 14. К раствору 3,2 г 5-дезокси-5у-(2-диметиламиноэтш1)аминопристинамицина 1 в 50 см хлороформа, содержащего 0,6 см три-

этш1)аминопристинамицина 1 в 50 см хлороформа, содержащего 0,6 см три-

этиламина, добавляют 0,3 см ацетил- хлорида. Реакционную смесь перемещи- вают в течение 30 мин при температуре около 20 С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С. Остаток очищают методом flash хроматографии (элюент : хлороформ- метанол, 90-10 по объему); после концентрирования досуха фракхщй 10-21 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 1,8 г 5 -дезоксн-5у-У-(2диметиламиноэтил)ацетамидо пристина- tmvfiHa I/ в виде белого порошка,

диметиламиноэтил)ацетамидо пристина- tmvfiHa I/ в виде белого порошка,

плавящегося при температуре около МО°С.

Спектр ЯМР: 0,9 (п, 4Н: 2 |+5/ij) j 2,05-2,15 (m, ЗН: 5,+ 5(1+ 5 у);

2,15 (S, ЗП: -СОСНз); 2,45 (S, 6Н; -N (СНд); 2,35-2,60 (т, 5Н: N-CHi-ClIi-NC + , )j 7,8 (mt, 1Нх X 0,75i I H первый изомер); 8,25 (mt, 1Н/0,25:1 Н второй изомер).

Получают 10%-ный водный раствор 5 г-дезокси-5у- М-(2-диметиламиноэтил)

Получают 10%-ный водный раствор 5 г-дезокси-5у- М-(2-диметиламиноэтил)

ацетамидо пристинамицина 1 (продукт L) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт L, г 0,1

0,2 н. соляная

кислота, см 0,51

Дистиллированная

вода, , До 1

5у-Дезокси-5|-(2-диметиламиноэтил) аминопристинамицин 1д может быть получен, как описано в примере 5.

Ссылочный пример 15. По методу, аналогичному описанному в ссылочном

примере 14, получают 1,6 г 5 -лезок- си-5у- М-(3-диметиламинопропил)ацета мидо пристинамицина в виде порошка охрового цвета, плавящегося при температуре 210 С.

Получают 10%-ный водный раствор 5 -дезокси-52 - Ы-(3-диметиламинопропилМцетамидо пристинамицина 1 (продукт М) в виде хлоргидрата.

Ссьточный пример 16, К раствору 3,6 г 5 (/-метиленпристинамицина 1д в смеси 25 см метанола и 5 см хлороформа добавляют 1,95 г 3-диметил- аминопропантиола, затем перемешийают полученный раствор в течение 20 ч при температуре около 20°С, После этого реак1Щонную смесь выпивают в 250 см дистиллированной воды; полученную эмульсию экстрагируют три ра- за 250 см (общее количество) мети- ленхлорида. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) И температуре . Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элйент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему)J фракции 10-38 концентрируют досуха при пониженном дав лении (2,7 кПа) и температ5Фе 30 С. Полученный остаток растворяют в 30 см этилового эфира; полученные кристаллы отделяют фильтрованием, затем су- щат при пониженном давлении (2,7 кПа и температуре . Получают таким образом 2,4 г (3-диметш1аминопро- пил)тиометилпрйстинамицина 1 в виде белых кристаллов, плавящихся при тем пературе 234°С.

Спектр ЯМР приведен в табл.4. Получают 10%-ный водный раствор 5(/ -(3-диметиламинопропил)тиометш1- пристинамицина Т (продукт АА) еле- дующего состава:

Продукт АА мг 30 0,1 н. соляная кислота, 0,3 5 Г-Метиленпристинамицина 1, может быть получен следующим образом.

К раствору 12 г 5сА-диметиламино- метиленпристинамицина Ij в 230 см тетрагидрофурана, содержащего 1,2 см трифторуксусной кислоты, добавляют 0,43 г цианборгидрида натрия. Полу- ченный раствор перемещивают в тече- ние 4 ч при температуре около , затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре . Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элю- ент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему); фракции 4-15 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа и температуре . Получают таким образом 5,5 г 5 -метиленпристинамици- на 1д в виде белых кристаллов, плавя- пщхся при температуре 245 С.

Спектр ЯМР: 0,55 (dd, 1Н: 5/Jj), 2,40 (d, 1Н: 5л,); 3,55 (dd, 1HJ 5 е) 5,25 (т, 2Н: 5et +5Е,)-, 5,30 и 6,10

(2sl 211: Сч,); 7,85 (dd, 1Н: 1 нр.

5 -Диметиламинометиленпристинами- цин 1 может быть получен следукицим образом.

К раствору 46 г пристинамицина 1д в 460 см 1,2-дихлорэтана добавляют 230 см трет-бутокси-бис-(диметил- амино)метанаi полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре около 20 с, Реакционную смесь разбавляют 1 л метиленхлорида, затем промывают три раза 3 л (общее коли- ,чество) 0,4Z-Horo водного раствора хлорида аммония. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,/ кПа) и температуре . Полученный остаток растирают в 600 см дистиллированной воды смесь фильтруют и твердый продукт су- щат при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре , Получают 41 г неочищенного 5 сГ-диметиламинометилен- пристинамицина Iд в виде порошка бежевого цвета. Качество этого продукта достаточно для применения его в таком виде в последующих стадиях. Однако он может быть очищен следующим образом.

23,5 г неочищенного 5(-димeтилaми- нометиленпристинамицина 1 очищают методом flash хроматографии (элю- ент: хлороформ-метанол, 98-2 по объе- му). Фракции 16-25 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температзФе 30 С. Таким образом, получают 12 г 5( -ди- метиламинометилештристинамицина 1д в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около .

Спектр ЯМР: 0,9 (t, ЗН: 2j.), 1,0 - (dd, 1Н: 5(ij)-, 2,50(d, 1Н: S/i,)-, 3,10 (S, 6Н: -N(CII,y)j)i 3,70 (d, 1H: SEi); 5,50 (d, 1H: 56,), 7,40 (S, 1H: CHN.(CH})j); 7,75 (dd, 1H: I HJ),

Ссылочный пример 17. По способу аналогичному описанноьгу в примере 16, но исходя из 0,9 г 5J -метилен- виржиниамицина S и 52 г 3-диметил- аминопропантиола, после очистки методом flash хроматографии ( элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций 13-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 0,3 г 5{/ -(3-диметиламинопропил) тиометилвиржиниамицина S в виде белого порошка, плавящегося при температуре около .

Спектр ЯМР: 0,45 (dd, 1Н: 5 р, 1,90 (т, 2Н: -S CH7CH,), 2,40

I -nu

(S,6H:-CH,-Nr.,.); 2,60 (m, 4Н:

- j

-S ); 3,45 (d, 1H: 5 ) i 4,85 (tn, 3H из которых 5,), 5,25 ,(dd, 1H: 5o),- 7,78 (dd. III: I HJ).

Получают 10%-ный водный раствор 5(f- ( 3-диметиламинопропил ) тиометилвиржиниамицина S (продукт АВ) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт АВ, г .0,1

Соляная кислота,

1

5сГ-Метилёнвиржиниамицин S может быть получен по способу, аналогичном описанному в ссылочном примере 16 дл 5(Г-метиленприртинамицина 1,, но исходя из 2 г 5($ диметиламинометилен- виржиниамицина S и 74 г 1Д1анборгид- рида натрия. После очистки методом flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 98-2 по объему) и концентрирования досуха фракций 2-5 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре ЗО С получают 1 г 5 / -мети- ленвиржиниами1щна S в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около .

Спектр ЯМР: 0,35(dd, 1Н: 5fbi)i 2,45 (dd, 1Н: 5 /i,); 3,55 (dd, 1Н: 5Еа)-, 5,25 (dd, 1Н: 5Е,)-, 5,25 (m, 1П: 5о(); 5,30 и 6,15 (2 S, 2Н: .Н

. ); 7,75 (dd, Ш: 1 н).

5сГ-Диметиламинометиленвиржиниами- цин S может быть получен по методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 16 для 5 rf -диметиламиномети- ленпристинами1щна 1, но исходя из 2 г виржиниамицина S и 10 см бис- диметиламино-трет-бутоксиметана, и после очистки методом flash хромаX

Сч.

5

0

5

0

тографии (элюент: хлороформ-метанол, по объему) и концентрирования досуха фракций 9-12 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 0,8 г 5 cf-диметилами- ноэтиленвиржиниамицина S в виде желтого порошка, плавящегося при температуре около 175 С.

Спектр ЯМР: 0,9 (т, 4Н: 2 у+5 р.,)-, 3,05 (S, 6Н: СН-Н(СНэ),)1 3,65 (d, 1Н: 5Ei)-, 4,85 (d, 1Н: 5,); 5,15 (dd, 1Н: 5о(); 7,10-7,40 (т, ароматические + СН - NC); 7,70(dd, 1Н: t H,).

Ссылочный пример 18. По способу, аналогичному описанному в ссылочном примере 16, но исходя из 6 г 5(Г-ме- тиленпристинамицина 1 и 4 см 2-(4- метил-1-пиперазинил)этантиола, после очистки методом flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 97-3 по объему) и концентрирования досуха фракгдай 8-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 2,6 г (4-метил-1-пиперазинил) этил тиометилпристинамицина 1/ в виде белых кристаллов, плавящихся при температуре 21б С.

Спектр ЯМР: 0,60 (dd, 1Н: 5 fi,) , . 2,27 (S, ЗН::М-СНз) 2,40-2,80 (га,

/CH oClIov

11Н:-СН2- -N- 5/5,)-,

0

5

0

5

5,05 (dd, 1Н: 5е,), 5,27 (т, 2Н: 5о( + 4с/), 7,85 (lut, 1Н хО,8 :Гн первый изомер); 7,95 (mt, 1Н х 0,2: I H второй изомер).

Получают 5%-ный водный раствор в 5«i - 2-(4-метил-1-пиперазинил)-этил тиометилпристинамицина Iд (продукт АС) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт АС, г

О,1 н. соляная

,3

0,1 0,96 До 2

кислота, СМ

Дистиллированная

вода, см

Ссылочный пример 19. По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 16, но исходя из 2 г тиленпристинамицина 1ди 3 см 3-(4- метил-1-пиперазинил)пропантиола, после очистки методом flash хроматографии (элюент: хроформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрирования досуха фракций 10-25 при пониженном

191396968

;авлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 1,9 г (4-метил-1-пи- перазинил)пропил тиометилпристинамицио

на 1 в виде белого порошка, плавящегося при температуре около 156 С.

Спектр ЯМР: 0,65 (dd, 1Н: 5/ь); 2,30 (S, ЗН: -М-СНз);

/СН2 СНг, 2,50 (т, 13Н:-СНг-11 N

/

СНг-СНг

b-SCHj-+5/.,); 5,27 (m, 2Н: ); 7,85 (dd, 1Н X 0,8: 1 Н первый изомер)} 7,95 (dd, 1Н X 0,2: 1 Н второ изомер).

Получают 10%-ный водный раствор 3-(А-метил-1-пиперазинил) пропил тиометилпристинамицина 1 (продукт AD) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт AD, г 0,1

0,5 н. соляная

кислота, ,38

Дистиллированная

вода, см До 1

Ссылочный пример 20. По методу, аналогичному описанному в ссыпочном примере 16, но исходя из 4 г 5f-Me- тиленпристинамицина 1 и 4 см бис- 1,З-диметиламино-2-пропантиола, посл очистки методом flash хроматографи (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему) и концентрирования досуха фракций 20-60 при пониженном давлени (2,7 кПа) и температуре 30°С получа- ют 0,59 г 5 (1,3-димeтилaминo 2-пpoпшl тиoмeтилпpиcтинaмицинa 1 в виде белого порошка, плавящегося при температуре около .

Спектр ЯМР: 0,63 (dd, 1Н: 5,), 2,40 (S, 6Н: -N(CH,;)j)i 2,50 (m, ЮН

-СН

/

I

СНг:

+ -(CHj)); 4,97 (S, IH

5,)v 5,30 (m, 2H: 5o + 40) 7,85 (mt, 1H X 0,85: I H первый изомер);

Ссьшочный пример 22, По методу, описанному в ссылочном примере 16, но исходя из 2 г 5 (Г -метиленпристи намицина 1 и 0,66 г 2-диэтиламино- этантиола, получают после очистки методом flash -xpoмaтoгpaфии (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему) . и концентрирования досуха фракций 9-18 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С 0,8 г 5 if-(2-цк- этиламиноэтил)тиометилпристинамицина

7,95 (mt, 1Н X 0,15: I H второй изо- j порошка бежевого цвета, пла- мер),50

Получают 7,5%-ный водный раствор 5(Г-бис(1,3-диметиламино-2-пропил) тиометилпристинамицина If (продукт АЕ) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт АЕ,г 0,03 55 0,1 н, соляная кислота, ,3 Дистиллированная

вящегося при температуре 230 С,

Спектр ЯМР: 0,65 (dd, 1Н: 5/ii), 2,38 (d, 1Н: 50, ), 2,3-2,8 (m, 8Н:

-S-CH-jCH NC JJ I )i 3,15 (dd, Ш:

); 3,35 (dd, 1Н: -)} 5,01 (dd, 1Н: 5,), 7,81 (dd, 1НХ X 0,9: I HJ, первый изомер); 7,90 (dd, 1Н X 0,1 : 1 Нв второй изомер).

вода, смДо 0,4

20

Ссылочный пример 21, По методу, описанному в ссыпочном примере 16, но исходя из 3 г 5 -метиленпристина

-MO

15

й

мицина 1д и 0,97 г 1-метил-4-меркап- топиперидина, после очистки методом flash хроматографии (злюент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему) и ко 1центрирования досуха фракций 10- 16 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 1,1 г (1-метил-4-пиперидил) тиометилпристинамицина 1 в виде белого порошка, плавящегося при температуре . Спектр ЯИР: 0,6 (dd, 1Н: 5/},) i

2 (п), 4Н:

/СНг

);2,20 (S,

СНг20

ЗН:-S

,35 (т, 1Н; 5,);

2,90 (га, 4Н: - S

сн

,30 (т, СН/

5

0

2Н: 5o +4flf); 7,85 (dd, 1Н: I H). Получают 5%-ный водный раствор 5/-(1-метил-4-пиперидил)тиометилпристинамицина 1д (продукт AF) в виде хлоргидрата следующего состава:

Продукт AF, г 0,03 0,1 н. соляная кислота, см

Дистиллированная ,

,3

вода, см0,3 До 0,6

Ссьшочный пример 22, По методу, описанному в ссылочном примере 16, но исходя из 2 г 5 (Г -метиленпристи намицина 1 и 0,66 г 2-диэтиламино- этантиола, получают после очистки методом flash -xpoмaтoгpaфии (элюент: хлороформ-метанол, 95-5 по объему) . и концентрирования досуха фракций 9-18 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С 0,8 г 5 if-(2-цк- этиламиноэтил)тиометилпристинамицина

j порошка бежевого цвета, пла-

j порошка бежевого цвета, п

вящегося при температуре 230 С,

Спектр ЯМР: 0,65 (dd, 1Н: 5/ii), 2,38 (d, 1Н: 50, ), 2,3-2,8 (m, 8Н:

-S-CH-jCH NC JJ I )i 3,15 (dd, Ш:

); 3,35 (dd, 1Н: -)} 5,01 (dd, 1Н: 5,), 7,81 (dd, 1НХ X 0,9: I HJ, первый изомер); 7,90 (dd, 1Н X 0,1 : 1 Нв второй изомер).

21

Получают 5%-ный водный раствор 5cf-(2-AH3THnaMHHO3THn)THOMeTHnnpHCTH- намицяна 1д (продукт AF( ) в В1вде хлор- гидрата следующего состава:

Продукт AF , мг 0,1 н. соляная кислота, см Дистиллированная вода,

30

см

0,29 .До 0,6

Ссылочный пример 23. К раствору 5,5 г 5 с -диметиламинометиленпристи- намицина 1д в 60 см уксусной кислоты

добавляют по каплям 5,3 г 2-диметил- аминоэтиламина так, чтобы температу- is pa не превьппала 25 С. Полученный раствор перемешивают в течение 20 ч при температуре около 20 С, затем его медленно выпивают в насьпденный водный раствор бикарбоната натрия; полученнук д смесь экстрагируют два раза 750 см (общее количество) метиленхлорида. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре , Остаток очищают методом flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 90-10 по объему); фракции 10-12 концентрируют досуха при пониженном зо давлении (2,7 кПа) и температуре

139696822

ния досуха фракций 15-20 при пони- женном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 4,0 г 5сГ-( 1-мeтил- 4-пипepидил)aминoмeтшIeнпpиcтинaми- цинa 1 в виде желтого порошка, плавящегося при температуре .

Спектр ЯМР: 0,40 (га, 4Н: 2);

.СНг

2,0 (га, 4Н:-(N4:2,35 (S, ЗН:

СНг-/

N-CH5); 2,45 (d, 1Н: 5р); 2,90

Нйч

7J-1,3,20 (под массивным, tH:

2

10

сн/

-СН N 3,50 (d, 1H: 5,), 4,85

(под массивным, 1Н: 58,); 6,65 (d, 1Н: CHNH-); 9,70 (dd, 1Нх 0,25: iCH - NH - первый изомер); 10,03 (dd, 1Н X 0,85: CH-NH - второй изомер) .

Получают 10%-ный водный раствор 25 5(/ ж(1-метил-4-пиперидил)амино (R,)

метиленпристинамицина Iд (продукт AT) „в виде хлоргидрата следукицего состава:

Продукт AT, г

0,1 н. соляная кис,-

0,03 0,03

30 с. Получают таким образом 3 г 5(Г- (2-диметиламинозтил) амино (R,) метиленпристинамицина 1у в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около .

Спектр ЯМР: 0,90 (mt, 4Н: ,,), 2,25 (mt, 6Н: -N(CHj)j); 2,50 (mt, ЗН: -С1ЦЫС4- 5,)-, 3,25 (mt, 2Н: -N-Cn -), 3,50 (mt, 2Н; 5 i+3c/ ,) 4,90 (mt, 1Н: )i между 7,15 и

7,4 (m,ni: ); 9,90 (mt, 1Н/ /заменяемый -Ш-).

Получают 1%-ный водный раствор 5с/ -(2-диметиламиноэтш1)аминометилен- пристинамицина 1/ (продукт AG) следующего состава:

Продукт AG, г0 1

Дистиллированная

вода, 10

Ссылочный пример 24, По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 23, но исходя из 13,8 г 5(f- диметиламинометиленпристинамицина 1д и 3,4 г 4-амино-1-метилпиперидина, после очистки методом flash хроматографии (злюент: хлороформ-метанол, 92,5-7,5 по объему) и концентрирова35

лота, смДистиллированная

вода, 0,3

4-Амино-1-мегилпиперидин может быть получен по известному способу.

По методу, описанному в ссылочном примере 23, получают следуницие синер-, гистйны общей формулы (I), которые могут быть присоединены к предлагаемым продуктам (табл.5).

Ссылочный пример 40. К раствору 1,84 г 5е/ -диметиламино (У) метиленпристинамицина Ift в 40 см уксусной кислоты добавляют 2,1 г 2-диметилами- ноэтантиола. Полученный раствор перемешивают в течение 20 ч при температуре около 20 С, затем медленно выливают в насьш1енный водньй раствор бикарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют три раза 400 см (общее количество) метиленхлорида. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном- давлении 55 (2,7 кПа) и температуре 30°С. Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 96-4 по объему); фракции 5 и 6 соединяют и концентрируют досуха

45

50

2

сн/

СН N 3,50 (d, 1H: 5,), 4,85

(под массивным, 1Н: 58,); 6,65 (d, 1Н: CHNH-); 9,70 (dd, 1Нх 0,25: iCH - NH - первый изомер); 10,03 (dd, 1Н X 0,85: CH-NH - второй изомер) .

Получают 10%-ный водный раствор 5(/ ж(1-метил-4-пиперидил)амино (R,)

метиленпристинамицина Iд (продукт AT) в виде хлоргидрата следукицего состава:

Продукт AT, г

0,1 н. соляная кис,-

0,03 0,03

лота, смДистиллированная

вода, 0,3

4-Амино-1-мегилпиперидин может быть получен по известному способу.

По методу, описанному в ссылочном примере 23, получают следуницие синер-, гистйны общей формулы (I), которые могут быть присоединены к предлагаемым продуктам (табл.5).

Ссылочный пример 40. К раствору 1,84 г 5е/ -диметиламино (У) метиленпристинамицина Ift в 40 см уксусной кислоты добавляют 2,1 г 2-диметилами- ноэтантиола. Полученный раствор перемешивают в течение 20 ч при температуре около 20 С, затем медленно выливают в насьш1енный водньй раствор бикарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют три раза 400 см (общее количество) метиленхлорида. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном- давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С. Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элюент: хлороформ-метанол, 96-4 по объему); фракции 5 и 6 соединяют и концентрируют досуха

Ссыпочный пример 56, К раствору хлорида добавляют при температуре 0,87 г 1-(2-меркаптопропил)-4-метнл- около 0,42 см тризтияамина, пиперазина в 50 см этанола, к кото- потом.0,57 г хлорангидрида п-толуол- рому добавлено 0,34 г этилата натрия, сульфокислоты. Затем реакционную добавляют раствор 5,2 г 5 с/ -(4-метил-35 смесь перемешивают в течение 2 ч nprf феншт)сульфонилоксиметиленпристинами- . температуре около .С, потом кон- дана 1 в 50 см метиленхлорида. Ре- центрируют досуха при пониженном акционную смесь перемешивают в тече- давлении (2,7 кПа) и температуре кие 16 ч при температуре около 20°С, - 30 С, полученный остаток очищают ме- затем разбавляют 500 см метиленхло- тодом flash хроматографии (элюент: рида и 100 см« дистиллированной воды, метилен-хлоридметанол, 96-4 по объе- После перемешивания водную фазу экст- После концентрирования досуха рагируют два раза 50 см (общее коли- Фракций 4-6 при пониженном давлении чество) метиленхлорида. Органические температуре получа- фазы соединяют, сушат над сульфатом 45 ют 2,2 г (4-метилфенил)сульфони- магния, фильтруют, затем концентриру- локсиметиленпристинамицина 1 в виде ют досуха при пониженном давлении .белого порошка, плавящегося при тем- (2,7 кПа) и температуре . Остаток пературе около 265 С. очищают методом flash хроматографии Спектр ЯМР: 0,50 (dd, Ш: ). (злюент: хлороформ - метанол, 97,5- ,. , i . 2,5 по объему). Фракции 33-80 соеди- ЗНг-180г- СН5);3,30 (dd, няют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре ЗО С. Получают таким образом 1,25 г (4-метил-1-пиперазинил) 2-пропил тиометиленпристинамицина в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около 195 С.

1Н: 5гг); 5,25 (d, IH: 5о); 5,30 (5d, IH: 5,); 7,35 - 7,90 (система АВ +

н н

V

+ т, 8Н: 4 + 7,85 (dd, 1Н: Гн).

хлорида добавляют при температуре около 0,42 см тризтияамина, потом.0,57 г хлорангидрида п-толуол- сульфокислоты. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч nprf температуре около .С, потом кон- центрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С, полученный остаток очищают ме- тодом flash хроматографии (элюент: метилен-хлоридметанол, 96-4 по объе- После концентрирования досуха Фракций 4-6 при пониженном давлении температуре получа- ют 2,2 г (4-метилфенил)сульфони- локсиметиленпристинамицина 1 в виде белого порошка, плавящегося при тем- пературе около 265 С. Спектр ЯМР: 0,50 (dd, Ш: ). . , i г ЗНг-180г- СН5);3,30 (dd

1Н: 5гг); 5,25 (d, IH: 5о); 5,30 (5d IH: 5,); 7,35 - 7,90 (система АВ +

н н

V

+ т, 8Н: 4 + хлорида добавляют при около 0,42 см потом.0,57 г хлоранги сульфокислоты. Затем смесь перемешивают в температуре около центрируют досуха при давлении (2,7 кПа) и 30 С, полученный оста тодом flash хромато метилен-хлоридметанол После концентрир Фракций 4-6 при пониж температу ют 2,2 г (4-метилф оксиметиленпристинам елого порошка, плавя ературе около 265 С. Спектр ЯМР: 0,50 ( . , г ЗНг-180г-

7,85 (dd, 1Н: Гн).

5 -Oкcимeтилeнпpиcтинaмицин I может быть получен следующим образом.

К 420 см 0,1 н. водного раствора соляной кислоты добавляют при перемешивании 10,6 г 5с -диметиламиномети- ленпристинамицина 1. Затем полученный раствор перемешивают в течение 3 ч при температуре около 20 С, После этого добавляют по каплям 30 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, чтобы получить рН около 4. Выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием, потом промывают 3 раза 30 см (общее количество) дне- тиллированной воды. После сушки при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре около получают 9,5 г 5о-оксиметиленпристинамицина 1, в виде порошка бежевого цвета. Качество этого продукта достаточно для приме- нения его в таком виде -в последующих стадиях. Однако он может быть очищен следующим образом,

9,5 г неочищенного 5(-оксиметиленпристинамицина 1 растворяют в 50 см этилацетата; полученный раствор выпивают на 100 г силикагеля, находящегося в колонке диаметром 2,8 см. Элюируют сначала при помощи 400 см этилацетата и удаляют соответствующий элюат затем элюируют при помощи 1600 см этилацетата и концентрируют соответствуюгщй элюат досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпера- туре , Получают таким образом 6,8 г 5 /-оксиметиленпристинамици на 1д в виде белых кристаллов, плавящихся при 220°С.

Спектр ЯМР: 0,69 (dd, 1Н: 5/ь) , 2,43 (d, 1Н: ) 3,40 (d, 1Н: 5fj)-, 4,04 - 4,2 (m, ЗН: 4 о + 5, + ,+5fl()i 8,15 (S, 1Н: СН - ОН)- ; 11,63 (S широкий, 1Н: СН-ОН).

Ссылочный пример 57. По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 56, получают 1 г (3-диме- тиламино-2-пропил)тиометиленпристи- намицина 1д в виде желтого порошка, плавящегося при .

Получают 5%-ный водный раствор 5(Г-(3-диметиламино-2-пропил)тиомвти- ленпристинамицина I.(продукт ААО) в виде хлор гидрата.

Ссылочный пример 58. По методу, аналогичному описанному в ссылочном примере 56, получают 1,32 г 5 Г-(5- диэтиламино-2-пентил)тиоме тиленррис- тинамицина IA в виде порошка бежевого

цвета, плавящегося при температуре около 185°С.

Получают 10%-ньй водный раствор 5с/ -(5-диэтиламино-2-пeнтил)тиoмeтилe пpиcтинaмиIU нa I/ (продукт ААР) в виде хлоргидрата.

Ссылочный пример 59. Раствор 7,6 5cf (4-метилфенил) сульфонилоксимети- лен пристинамицина 1 в 60 см , тетра гидрофурана бхлаждают до температуры около -10°С. К нему добавляют медленно, поддерживая эту температуру, рас раствор 0,65 г 2-диметиламиноэтанола в 60 см тетрагидрофурана, к котором добавлено 0,35 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. По окончании добавления дают температуре медленно повыситься приблизительно до 20 С, Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при этой температуре, затем разбавляют 500 см метиленхлорида и промывают два раза 50 см насьш енного раствора хлорида аммония, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют.досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 40 С, Полученный остаток очищают методом flash хроматографии (элюент: хлороформ- метанол, 95-5 по объему. Фракции 12-17 соединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 25°С. Получают таким образом 1,5 г (2-ди- метиламиноэтоксиметилен)пристинамицина 1д в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре около (.

Спектр ЯМР: 0,65 (dd, 1Н: 5 А)-, 2,3 (SJ 6Н: - М(СНз),)-, 2,65 (т, 2Н: ), 3,42 (dd, 1Н: 5 f); 4,15 (t, 2Н: -ОСП,-); 5,15 (d, 1Н: 5f,); 7,45 (под ароматическими, 1Н: ) С СНО-); 7,80 (dd, 1Н: 1 н.).

Получают 1%-ный водный раствор 5сГ-(2-диметиламиноэтоксиметилен) пристинамицина I л (продукт ААО) в виде хлоргидрата следующего состав.а:

Продукт ААО, г 0,03

0,1 н. соляная

кислота, см

Дистиллир о ва нная

вода, . До 3

Изобретение относится также к медикаментам, состоящим из продукта общей формулы (1) в свободном виде или, предпочтительно, в виде кисло- тоаддитивной соли с фармацевтически

0,3

приемлемой кислотой в сочетании с известными синергистинами или, предпочтительно, с синергистинами общей формулы, причем в сочетание может, кроме того, входить любой другой фармацевтически совместимый продукт, инертный или физиологически активный Лекарственные вещества согласно изобретению могут быть применены парентерально, орально, ректально или местно.

Стерильные композиции для парентерального введения могут представлять собой водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителей или носителей можно применять воду, пропиленгли- коль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, органические сложные эфиры для инъекций, например этилолеат, или другие подходящие органические растворители. Эти композиции могут содержать также добавки, в частности смачивающие агенты, изотонизирую- щие агенты, эмульгаторы, диспергато- ры и стабилизаторы. Стерилизация может быть осуществлена различными способами, например методом дезинфицирующего фильтрования, путем введения в композицию стерилизующих веществ, путем облучения или нагрева. Они могут быть приготовлены также в виде твердых стерильных композиций, которые можно растворять в момент употребления в стерильной среде для инъекций.

В качестве твердых композиций для орального введения могут быть применены таблетки, пилюли, порошки ;или гранулы. В этих композициях активный предлагаемый продукт(необязательно в сочетании с другим фармацевтически совместимым продуктом) смешан с одним или несколькими инерт ными разбавителями или добавками, например сахарозой, лактозой или крахмалом. Эти композиции могут включать в себя также, помимо разбавите- , другие вещества, например смазывающее вещество, например стеарат магния.

В качестве жидких композиций для орального введения можно применять фармацевтически приемпемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители.

0

5

0

5

-

0

5

0

5

5

например воду или парафиновое масло. Эти композиции могут включать в себя также, помимо разбавителей, другие вещества, например смачивающие вещества, подслащивающие вещества или ароматизирующие вещества.

Композиции для ректального введе- ния представляют собой свечи или ректальные капсулы, которые кроме активного вещества содержат носители, например масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.

Композиции для местного нанесения могут представлять собой, например, кремы, помады, лосьоны, глазные капли, жидкости для полоскания, носовые капли или аэрозоли.

При лечении человека предлагаемые продукты в сочетании с известными синергистинами или, предпочтительно, с синергистинами общей формулы-особенно полезны для лечения инфекций микробного происхождения. Доза зависит от требуемого эффекта и продолжительности лечения; для взрослого она обычно находится в интервале 500- 2000 мг в день при парентеральном введении, в частности при внутривенном введении при медленном перфузии, при этом доза синергистина общей формулы составляет 500-2000 мг в день. .

Обычно врач устанавливает дозу, которую он считает наиболее пригодной в зависимости от возраста, веса и многих других факторов, свойственных подлежащему лечению Субъекту.

Следующие неограничивающие варианты иллюстрируют применение предлагаемых композиций.

Пример А. В соответствии с обычной методикой готовят раствор для инъекций для перфузии, содержащий 5 г/л активной смеси следующего состава:

26 -(2-Диэтиламиноэтил)

тиопристинамицин IIj,г 3

5 (Л-(3-Диметиламинопропил )

тиометилпристинамицин I.j г

0,1 н. воднь1й раствор

соляной кислоты, см

Дистиллированная вода, -см До 1000

Пример В. Готовят раствор для инъекций для перфузии, содержа- . щий 1 г/л активной смеси следующего состава:

26-(4-метил-2-пиперазинил)

пристинамицин 11в,г0,6

г

65

29

5f- 2-(А-Метил-1-пипе- разиннл)этил тиометил- пристйнамицин I /, г 0,1 н, водный раствор соляной кислоты, см- Дистиллированная вода, см

Бактериостатическая активность в пробирке.

К группе пластин, содержащих известный объем (20 см ) соответствующей культурной среды (агар Мюллера- Хинтона), была добавлена 1/10 этого объема группы геометрически возрастающих (коэффициент 2) растворов испытуемого продукта. Пластины засевались многоточечным инокулятором, который давал пятно 104 колониербразую щих единиц микроорганизма в трипти- ческом соевом бульоне, инкубированном в течение 18ч при и разбавленном 1/100 такой же средой.

После засева пластины бьоти инкубированы на 24 ч при 37 С.

Минимальная подавлякщая концентрация - это наименьшая концентрация, при которой подавляется рост (развитие) микроорганизмов.

Действие против брюшной инфекции у мьшей.

Внутрь брюшины мьшей вводилось 0,5 см соответствующей 18-часовой культуры испытуемого микроорганизма, находящегося в среде Brain Heart Infusion (Difсо), соответствующим образом разбавленной 5%-ным свиным муцинрм. Такой засев вызывал смерть контрольных животных в течение 24- 28 ч. Испытуемое соединение вводилось подкожно дважды с интервалом 5 ч в день, причем первая доза вводилась после засева микроорганизмами. Были использованы дозы на единицу веса, составляющие 50 .

50% лечебная доза (CDj) - это доза испытуемого соединения, которая будучи введенной в каждом случае, обеспечивает выживание половины обработанных животных в течение испытательного периода (8 дней).

Результаты приведены в табЛо7,

Токсичность полученных соединений представлена ниже: Пример Токсичность (мьшь) Щ мг/кг

1900

900

1396968

30

5

0

0

5

4

5

6

7

9 и

12

10

650 900 700 400 900 700

5

0

5

5

Соединений, полученнь1х в примерах 8 и 11, недостаточно для определения одновременно и биологической активности, и токсичности. Однако, маловероятно, что оба эти .соединения имеют DL,, (величину токсичности), существенно отличную от аналогичного показателя других соединений, поскольку структуры замещенных цепей очень похожи. Действительно, различие значений токсичности DL соединений, полученных в примерах 1 и 3, и вещества, полученного в примере 8, едва уловимо, так как замечено, что никаких различий в значениях соединений, полученных в примерах 5 и 9, не обнаружено. Замещение второго радикала диметиламина на цепочку соединения, полученного в примере 11, не влечет за собой увеличения токсичности соединения по сравнению с величиной, установленной для соединения, полученного в примере 3.

Предлагаемые вещества сами не обладают или обладают в малой степени биологической активностью. Они синер- гически повышают, биологическую активность пристинамицина 1д,виржиниамици- на S или растворимых производных основной формулы.

Преимущество предлагаемых производных пристинамицина заключается не в превосходстве биологической активности смесей по сравнению с ранее известными, но в возможности назначения этих соединений парентеральньм путем, неосуществимым до сих пор„

Ниже приведены растворимости сое- динеНИИ формулы I по сравнению с растворимостью пристинамицина Ид Соединение примера Растворимость,мг/см

120

2 20

333

450

20

7,05

7

6,90

6,70

6,40

6,50

5,75

5,45

5,25

5

4,75

4,60

4,45

4,40

3,4

3,20

3

3

2,80

2,65

2,35

2,25

2,20

1,60

1,25

0,90

0,50

------- ,,L„-

-N(CHj) -NH(CH) N(CH3)2 Желтый порошок

т. пл. прибл. 180 с

-м(снз)-.

/

рокий)

рокий)

ирокий)

6- 6f

1 H,

1 H,

4tr+ 4

2 NH

18

6o

4o/

5

Ы

2o(

5E,

3o(

3,

(широкий) 3(Г

г

4 СП

3

,S 1 et 4 N(CHj)j (цепь) 5/3, (uenb) -N(CHj) (цепь)

-CH, - (цепь)

hf.iy

J2r

Таблица 3

водный раствор 10%-ный в виде хлоргидрата

Белый порошок Т.пл. 195 С

35

г:

-К(СНз), -ЦН-/ - СНз

-NCCHj), -NHOH

-NCCHj) -N H(CH2)j ОН

-Н -Ш(СН2)з NCCH), Бежевый порошок

Т.пл. прибл.140 10%-ный водный

139696836

Прод олже ние .бл. 3

f

10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок Т.пл. прибл.

3,7%-ньй водный раствор в виде хлоргидрата

Белый порошок, Т.пл. прибл. 70°C

10%-иый водный раствор в виде хлоргидрата

Кремовый порошо Т.пл, прибл.

2%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

Бежевый порошок

Т.пл. прибл.140 С 10%-ный водный

-NH-(CHi)-I NCCjHj) Желтый порошок,

Т.пл. прибл ЗО С

5%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

-NH (CH)jNH,CHjЖелтый порошок,

Т.пл.

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата .27 - -NH(CH,). Ы(СНэ)2

Л Желтый порошок,

Т.пл. приблИЗЗ С

6,6%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

28 - --т- сн - сн,хсн,), ,,,, „„р„„

СНяТ.пл. прибл. 160°С,

О

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

29-. -ШСН.СЙ-ЖСН оранжевый порошок,

Т.пл. прибл.,

СНз

|10%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

30- -Tffl-CH-(СНгШСаНб) R

I з 5/2 Бежевьй порошок,

(д.пл. прибл. ,

О. ,

1%-ный водный раствор

-гш(сн,) -iTl I Желтый порошок,

Т.пл. ,

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

.32 - -Ш1(СН2) Желтый порошок Т.пл. 170°О

1%-ный водный раствор в - виде хлоргидрата

33- - NH(CH2) / Желтый порошок,

- Т.пл. Прибл. ,

1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

34- -NH(CH., -и О Бежевый порошок,

X-/т пл. прибл. ,

1%-ный водный раствор ртт рт1в виде хлоргидрата

i

35 NH Cll5r-p Бежевый порошок,

-- Т.пл. около 160°С

1%-ный водный раствор

хх.в виде хлоргидрата - NH-Г

36 L JБежевый порошок,

Т.пл.

СНа1%-НЫЙ ВОДНЫЙ раствор

в виде хлоргидрата

37Н - lilH-( 11- СНхБежевый порошок,

-/ .Т.пл. прибл. 195°С

-N(CH, V -Ш{СН,),-74 - СНз,,,

5%-ный вор в рата

т.пл,

39 -N(CH,)

3 2

.™(с„4

41

-N-CCHj)

42-«-(СНз

43

44

45

46

-Н

-NCCHj), -N(CHj) -N(CUj)i

-S-(CH)j N()2 Бежевый порошок, Т.пл. прибл.

1%-ный водный раствор в виде хлор- гидрата

-8-(СИ)з N (СН j) Бежевый порошок, Т. пл. прибл.170°С

1%- Ный водный раствор в виде хлор- гидрата

-8(СН)з NCCHj)Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 140°С

10%-ный водный раствор в виде хлор- гидрата

-S-CH -CH-CH NCCHj) Бежевый порошок, Т.пл. 234°С

CHj1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

g (-1JJ - С }Бежевый порошок, Т.пл. прибл., / S/2

СН СН1%-ный водный раствор в виде -хлор гидрата

- S (СН2) I Бежевый порошок, Т.пл. прибл. 180°С

1%-ный водньй раствор в виде хлор- гидрата

СНэ

.Ks

1%-ный водньй раствор в виде хлор- гидрата

47

48

-N(CHj)j ) I Бежевый порошок, Т.пл. прибл.215 С -8-/Т1-СНз

0,6%-ный водный раствор ,в виде хлор гидрата

-N(CH3)j

Желтьй порошок, Т.пл. 170 С,

,,,

5%-ный водный раствор в виде хлоргид- рата

,,,

порошок, т.пл, ,

10%-ный водный раствор в виде хлоргидра- та

Желтый порошок, Т.пл.

10%-ный водный раство в виде хлоргидрата

Таблица 6

1%-ный водньй раствор в виде хлор- гидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл.215 С

0,6%-ный водный раствор ,в виде хлор- гидрата

Бежевый порошок, Т.пл. прибл.215 С

Желтьй порошок, Т.пл. 170 С,

1%-ный водньй раствор в виде хлоргидрата

3

-7-1

49

-N(CH5)j Т Ц

Бежевый порошок, Т.пл. Г1рибл.175 С 1%-ный водный раствор в виде хлоргидгчч гчттрата

СП2СПз

50-Ы(СНз), -5-СН(СНг)Ы-(СН,),Ы{СН)Желтый порошок, Т.пл. прибл.

СПз1%-ный водный раствор в виде хлоргидрата

51-N(CHj)j S (CH5)1 Бежевый порошок, Т.пл. прибл. .

1%-ный водньй раствор в виде хлор- гидрата

52-N(CHj)j-g(CHj- N N-СНз Бежевый порошок, Т.пл. прибл. ,

1%-ный водный раствор в виде хлор- гидрата

53-N(CHj)g(CH2) - N N-СНт Бежевый порошок, Т.пл. прибл.

10%-ный водный раствор в виде хлор- гидрата

54-N(CHj),-S -CH.,-CH-CH,-N(СНЛ.Порошок охрового цвета,

- (if

СН,

©

1%-ный водный раствор в виде хлор- гид ратд

55-NCCHj)-S(CH,)2

mz

44 Продолжение табл.6

1%-ный водный раствор в виде хлор- гид ратд

Желтый порошок, Т.пл. 5%-ный водный раствор

Продукт сравнения Ок. 15 пристинамицина

..-Учитывая нерастворимость природной смеси, назначение этого продукта требует приемов применения, которые вызывают изменения в результатах.