Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

1 540 655

(13)

(51)

МПК

C07D498/14(2000-01-01)

(21) (22)

Заявка

4010148, 1986-01-10

(22)

дата подачи заявки

1986-01-10

(45)

опубликовано

1990-01-30

(72)

авторы

Жан-Клод БаррьерКлод КотрельЖан-Марк Пари

(73)

патентообладатели

Рон-Пуленк Санте

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

Сьютер ИХимия органических соединений серыЧ

Способ получения производных пристинамицина П @ в форме изомеров или их смесей, или аддитивных солей с кислотами Советский патент 1990 года по МПК C07D498/14

Описание патента на изобретение SU1540655A3

досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С, получают твердое вещество светло-желтого цвета, которое перемеиивапт в 10 см3 этилового эфира. Полученное твердое

том сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 40°С. Получают таким образом 33,6 г 26-(2-диизопро- пиламиноэтил)тиопристинамицина Пь

(изомер А) в виде белых кристаллов с

Реферат патента 1990 года Способ получения производных пристинамицина П @ в форме изомеров или их смесей, или аддитивных солей с кислотами

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению замещенных в положении 26 группой SR пристинамицина П_в, где R - метилпиперидинил, /1-метил-2-пирролидинил/метил, 2-пиперидиноэтил, /4-метил-1-пиперазинил/ карбонилоксиэтил или группа C₂-C₄-алкил-NR₂R₃ (она может быть замещена метилом, этилом или бензилом)

R₂ и R₃ - (одинаковые или разные) H, C₁-C₁₀-алкил, циклопентил, циклогексил или NR₂R₃-пирролидиновое, имидазольное или морфолиновое кольцо, N=1 или 2, в виде изомеров, или их смесей, или аддитивных солей с кислотами, которые могут найти применение в медицине. Цель - создание новых активных соединение указанного класса. Синтез ведут окислением сульфидпроизводных пристинамицина П_в м-хлорбензойной кислотой или диоксидом селена с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в случае необходимости разделением на изомеры или выделением в виде кислотно-аддитивных солей. 1 табл.

Формула изобретения SU 1 540 655 A3

вещество отделяют фильтрованием и по- 15 Т.пл. около 122°С.

лучают 0,62 г 26-(2-диизопропиламино- ЯМР-спектр: 1-1,15 (rat, -СН-ь изоэтил)сульфинилпристинамицина Пд (изомер А) в виде желтого порошка с Т.пл. около 155ЧС.

Спектр ЯМР: 0,90-1,15 (mt, -CH5

/СН5 в 32, 31, 30 N - (СНС, ) 1,76

(s, -СНо, в 33); 2,75-3,15 (mt, 7СН2в

сн- 15, -Н4 и -S-CHz-CHj 5 3,81

сп-

(з,СН2в 17); 4,76 (d, 5,51 (d, -H0); 6,20 (d, -Н„); 6,48 (m, NH в 8); 8,13 (s, -H 40).

Фракции 35-45 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С и получают твердое вещество светло- желтого цвета, которое перемешивают в 15 см этилового эфира. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и получают 1,07 г 26-(2-диизо- пропиламиноэтил)сульфинилпристинамипропил); 1,72 (s, -CH3 в 33); 1,80- , 2,20 (mt, -Has, -H«g); 2,50-3 (mt,

СН x -SCHUCH4- NCcfl J (d широкий,

-Наь); 4,74 (s широкий, -H 57); 6,32 (m, -№j); 8,15 (s, -HQO).

2-Диизопропиламиноэтанолтиол может быть получен по известному методу.

25 Пример 2. К раствору 10 г 26-(2-диизопропиламиноэтил)тиопри- стинамицина П & (изомер А) в 300 см- хлороформа добавляют 1,22 г бикарбоната натрия. Охлаждают до -50°С и до30 бавляпт по каплям раствор 2,98 г 98%- нон м-хлорпербензойной кислоты в 100 смэ хлороформа. Смесь перемеиива- ют в течение 2 ч 15 мин при -50 °С, потом добавляют к ней насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 15 мин при 25 С смесь декантируют, затем водную фазу промывают трижды по 200 см3 ди- хлорметана. Органические фазы соеди35

цин П& (изомер Ах 80%, изомер А2.20%)дд няют, сушат над сульфатом магния, в виде порошка светло-желтого цветафильтруют, потом концентрируют досус Т.пл. около 145°С. ха при пониженном давлении (2,7 кПа)

ЯМР-спектр (изомер ): 1,72 (s,,и температуре 30°С и получают 10,62 г

-СН3 в 33); 2,70-3,15 (mt, CH2 в 15, -Н4, -S-CH -N-CP); 3,81 (s, iCH 5в

itI

ОСН

17); 5,26 (d, -Нв7); 6,46 (d, ); 6,15 (d, -нм ); 8,11 (s, -Heo).

26-(2-Диизопропиламиноэтил)тио пристинамицин Пв может быть получен следующим образом.

К раствору 52 г пристинамицина Пд в смеси 260 см дихлорметана и 520 CNT

метанола добавляют по каплям в атмо- ,-, После декантации рП водной фазы допо

сфере азота при температуре -30°С 16 г 2-диизопропиламиноэтантиола, растворенного в 30 смэ дихлорметана. Раствор перемешивают в течение 20 ч

дят до 7-8 путем добавления бикарбоната натрия, потом промывают 300 см дихлорметана. Органические фазы соединяют, промывают дважды

пропил); 1,72 (s, -CH3 в 33); 1,80- 2,20 (mt, -Has, -H«g); 2,50-3 (mt,

СН -SCHUCH4- NCcfl J (d широкий,

-Наь); 4,74 (s широкий, -H 57); 6,32 (m, -№j); 8,15 (s, -HQO).

2-Диизопропиламиноэтанолтиол может быть получен по известному методу.

Пример 2. К раствору 10 г 26-(2-диизопропиламиноэтил)тиопри- стинамицина П & (изомер А) в 300 см- хлороформа добавляют 1,22 г бикарбоната натрия. Охлаждают до -50°С и добавляпт по каплям раствор 2,98 г 98%- нон м-хлорпербензойной кислоты в 100 смэ хлороформа. Смесь перемеиива- ют в течение 2 ч 15 мин при -50 °С, потом добавляют к ней насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После перемешивания в течение 15 мин при 25 С смесь декантируют, затем водную фазу промывают трижды по 200 см3 ди- хлорметана. Органические фазы соеди

продукта в виде беловатого безе. Его растворяют в 400 см этилацетата,

потом обрабатывают 140 см1 0,1 н.водного раствора соляной кислоты. После этого рН водного раствора доводят до 4,2 путем добавления 400 буферно- го раствора с рН 4,2. Водную фазу декантируют, органическую фазу промывают 400 смь буферного раствора с рН 4,2. Водные фазы соединяют и промывают дважды 150 см1 этилацетлта.

200 см буферного раствора с рН 7,5. Водную фазу промывают 50 см дихлор- метана, потом органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С, получают 8,04 г светло-желтого твердого вещества, которое перемешивают в 100 смг этилового эфи- ра, отделяют фильтрованием, потом сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 40 с. Получают таким образом 7,5 г 2б-(2-диизопропиламино- этил)сульфинилпристинамицина ПЕ (изо- мер А) в виде желтого порошка с Т.пл. около ЯМР характеристики идентичны характеристикам, приведенным в примере 1.

Пример 3. Реакцию проводят по методике, описанной в примере , но исходя из 53,2 г 26-(2 диэтилами- ноэтил)тиопристинамицина Пв, 6,25 см трифторуксусной кислоты, 16,4 г /ч- хлорбензойной кислоты. Выполняют три последовательные очистки методом импульсной хроматографии (элюент : хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и ,отбирают фракции 40 см по следующей схеме.

Схема очистки

Часть А (68 г)

Импульсная хроматография 35 часть В 55 г (фракции 21-60) импульсная хроматография, часть С часть С&

(фракции 25-35) (фракции 36-60)

10 г18,8 г 40

импулънаяЬхромато- импульсная,хромаграфиятография

часть Dчасть Е

(5,58 г)(11,5 г)

амицин Пе может быть получен следу- юцим образом.

К суспензли 13,1 г пристчнамицина Пд в 150 см метанола добавляют раствор 3,7 г диэтиламиноэтантиол в 15 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре около 20 С, затем выливают в 1500 см дистиллированной воды; полученную смесь экстрагируют трижды 1000 см3 (общее количество) метиленхлорида. Органические фазы со(фракции 18-30)

(фракции 18-45)45 единяют, сушат над сульфатом магния,

фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Полученный остаток считают методом импульсной хроматографии (элюентгхпороформ-метанол, 90-10 по объему); фракции 5-23 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С и получают 12,4 г 26-(2-диэтиламино- этил)тиопристинамицина П& в виде желтого порошка с Т.пл. около 105°С.

Во всех случаях полученные фракции концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С. Часть D перемешивают в 60 смэ этилового эфира.sПолученное твердое щество отделяют фильтрованием. Получают 5 г 2.6-(2-диэтиламиноэтил)суль- финилпристинамицина Пь (изомер AQ) в виде желтого порошка с Т.пл. около .55

Спектр ЯМР: 1,00-1,14 (mt, -CH3 в 32 + СНЭ цепи); 1,75 (s, -СНъеЗЗ); 2,55-3,20 (пЈ,СНг в 15, -К4,

ю 15

0655

-СН0 О

); 3,82 ( 17);

СН.2

4,81 (d, -Н,7); 5,51 (d, -Н,ъ); 6,19 (d, -Н4); 6,46 (dd, iNH в 8); 8,13 (s, -H.

Часть Е перемешивают в 10 см5 этилового эфира. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием. Получают 10,9 г 26-(2-диэтиламиноэтил) сульфинилпристинамицина Па (изомер А2 60%, изомер AI 15%, изомер В„ 12%, изомер В 13%).

Спектр ЯМР: 1,00-1,14 (mt, -CF ъ в

32и .гСИзЭА,, и Ае); 1,54 (s, -СН«, в 33 В, и В-г); 1 ,68 (s, -СН 3 в

33А4); 1,75 (s, -СН3 в 33 Аа); 2,65- 2,95 (rat, -5(0) СП2СНеКС и НЧА«); 2,55-3,20 (mtjT-CH B 15, -Н, и

-8(0)СНеСНгК А«); 3,77 (АВ предел, СпЧв 17 АО; 3,82 (s, в 17 Аа) ; 4,81 (d, -H/i7 A%); 5,24 и 5,25 (2d,

5 -Н27 А и В,); 5,41 (d И,3 А,); 5,51 (d, -Hrt А2); 5,99 и 6 (2d, -H6 В, и Hfe Eg); 6,11 (d, -Н„ А,); 6,19 (d, Нн А); 6,46 (dd, NH в 8 А2); 6,79 (dd,NH в 8 А,); 7,82 (s, -H2Q

0 В, и Вг)5 8,12 (s, -Hjp A,); 8,13 (s, -%o Аг).

26-(2-Диэтиламиноэтил)тиопристинамицин Пе может быть получен следу- юцим образом.

Спектр ЯМР: 1,05 О, -N(CHЈH3)Z + +-H#); 1,70 (с; -НН)5 1,85-2,15 (ш,

-Н25, -Р2); 2,60 (q, -N(CH2CH$)2);

2,75 (s, -S-CH2CH2-); 2,9 (dd, система ЛВХ, -H,5 ); 3,10 (dd, система АВХ, -Hi5 ); 3,40 (ddd, -Hae); 3,80 (s, -H,7); 4,75 (d, -H21); 5,50(d, -Нй); 6,15 (d, -Ни ); 6,60 (s широкий, /NH в 8); 8,10 (s, -H4C).

Пример 4. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 5,5 г 26-(2- -диметиламиноэтил)тиопристинамицина Пв, 0,67 см3 трифторуксусной кислоты, 1,8 г (U-хлорпербензойной кислоты, по- {сле очистки методом импульсной хрома- ,тографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 30 см и концентрирования досуха фракций 23-40 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 0,4 г 26-(2-метиламиноэтил)сульфи- нилпристинамицина П (изомер А2 70%, изомер Л( 15%, изомер В, 77,, изомер В 8%) в виде желтого порошка с т.пл. около 150°С.

Спектр ЯНР (изомер А2): 1,77 (s, -СН3 в 33); 2,41 (s, -М(СН,)г); 2,703,20 (mf, -SCH2CH2N , СН2 в 15 и О

); 3,82 (s, ;снг в 17); 4,84 (mt, -Н, и -Нг7); 5,52 (d, -Н ,% ); 6,19 (d, -Н„ ); 6,42 (m, Ш в 8); 8,14 (s, Н20).

26-(2-Длметиламиноэтил)тиопристин- амицин П« может быть получен следующим образом.

По методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, по исходя из 2,7 г пристинамицина Пд и 0,58 г 2-диметиламиноэтанолтиола после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 11-17 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,1 г 26-(2-диметиламииоэтил)тио- пристинамицина П в виде желтого порошка с Т.пл. около 100°С.

Спектр ЯМР: 2,35 (s, 6Н: -N(CH,)g) 2,80 (и, 4И: -S-CH CIl -N); 3,40 (ddd, 1Н: -HЈfc); 4,75 (d, 1Н: -Н ); 8,10 (s, in: -HM).

Пример 5 По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 4,7 г 26-( тил-Г1-этил-2-аминоэтил)тиопристина- мицина nfr (изомеры Л 90%, В 10%), 1,22 г бикарбоната натрия, 1,41 г М-хлорпербенэойной кислоты (98%),

5 0

после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:дихлорметан-мета- нол, 90-10 по объему), отбора фракций 20 см и концентрации досуха фракций 44-52 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30° С получают 2,47 г твердого вещества желтого цвета, которое перемешивают в 50 см3 этилового эфира, отделяют фильтрованием, сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 40 С. Таким образом, получают 2,3 г 26-(N- -метил-К-этил-2-аминоэтил)сульфинил- пристинамицина П$ ( изомер А) в виде желтого порошка с Т.пл. около 145°С.

Спектр ЯМР: 1,09 (t, N-CH2 CH,); 1,76 (s, -СИ, в 33); 2,31 (s, 2,54 (mf, ,); 2,80 (mf, - -H4); 2,70-3,10 (mf, -S-CH2-CH2NQ;

2,92-3,12 (2dd, CF2 в 15); 3,24 (mf, -H26); 3,82 (s, -C% в 17); 4,82 (s, -P2r); 5,51 (d, -H,, ); 6,40 (dd, -NH в 8); 8,13 (s, -Fao).

26-(N-Meтил-N-этил-2-aминoэтил) тиопристинамицин П (изомеры А 90%, В 10%) может быть получен по методи- ке, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из Д,11 г пристинамицина ПА н 3,2 г Н-метил-П- -этил-2-аминоэтантиола. После перемешивания в течение 4 сут при -20 С и очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол,90-1 О по объему),отбора фракций 80 см и концентрации досуха фракций 25-48 при пониженном давлении(2,7 кП) и температуре 30 С получают 4,75 г твердого вещества елтого цвета, которое сушат при пониженном давлении (90 кПа) и температуре 40аС. аот таким образом 4,7 г 26-(К-метил-Г1- -этил-2-аминоэтил)тнопристинамицчна П& (изомеры А 90%, В 10%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 140°С.

Спектр ЯМР: 1,1 (mf, ,); 1,73 (s, CH в 33); 2,30 (s,N-CH,); 2,45- 2,6 (mf, N-CH2CHj); 2,68-2,78 (2mf, -S-CH2CH2NC); 2,78 (mf, -H+); 2,90 n 3,12 (2dd, -CH4- в 15); 3,40 (d, -Hzj 3,83 (s, -CH2- в 17); 4,76 (s, -ц2,); 5,48 (d, -Fn); 6,14 (d, -Hu ); b,V (mf, NH в 8); 8,11 (s, -H20).

Н-Метил-К-этил-2-аминоэтлнтнол может быть получен по известному мегоду, исходя из 25 г М-метпл-Ц-этилл-ч-;- на и 43,7 г этилеНтиокарбонпта. Посчо

111540655

дистилляции получают 1,3 г N-метил-

дистилляции получают 1,J г N-метил- 7 801

-№-этил-2-аминоэтантиола в виде бес- нгт каждого изомера); Q JQJ (2 s,

цветной жидкости, т.кип, (6,7 кПа),н. . каждого ИЗОмеРа).

52°С.

Пример 6. По методике, анаПример 7. По методике, аналогичной методике, описанной в при- логичной методике, описанной в при- мере , по исходя из р (26-2-ди- мере 1, но исходя из 9,8 г 26-(3-диэтиламинопропил)тиопристинамицина П„, 0,72 см трифторуксусной кислоты и

этиламинопропил)тиопристинамицина П„, 0,72 см трифторуксусной кислоты и

метиламинопропил)тиопристинамицина Пд

(изомеры А/В 50:50), 1,18 см3 три- ,0 ,9 г щ-хпорпербензойной кислоты пофторуксусной кислоты, 3,1 г гы-хлорпербензойной кислоты, после очистки

методом импульсной хроматографии

(элюент:хлороформ-метанол, 80-20 по

еле очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций

. „ „ 260 см и концентрации досуха фракций

объему), отбора фракции 15 см и кон-15 д при пониженном давлении (2,7 кПа)

центрации досуха фракции 53-75 прии температуре получают 0,99 г

пониженном давлении (2,7 кПа) и тем-26-(2-диэтиламинопропил)сульфинилприпературе 30 С получают 1,6 г 26-(3-стинамицина Пй (изомер Аа) в виде -диметиламинопропил)сульфшшлпристина- желтого порошка с Т.пл. около 150QC.

мицина Ilg ( смесь изомеров) в виде жел-20 i

того порошка с Т.пл. около 165°С.Спектр ЯМР: 1,03-1,20 (mf,

Спектр ЯМР (смесь изомеров типа СН2-СН(СН)N(CH2CH3) и СН3 в 32);

, В2 35% и В а 1,53 (а, -СН3 в 33 В4 и В,); 1,75 (s, -CP в 33 Ае)| 2,26, 2,28 и 2,32 (3 s, NCH3 3 изомеров); 3,82 (s, CF2 в 17 Аг); 3,70 и 3,88 (2d, CH2 в 17 В,); 3,69 и 3,91 (2 d, CH4 в 17 В2); 4,76 (d, ,); 5,25 (dy -H27 В,);

1,76 (s, -CF в 33); 3,82 (s,

;сн„

в 17); 4,79 (m -H27 ); 5,53 (d, -H4-); 25 6,20 (d, -Н„); 6,42 (m,NH в 8); 8,13 (s, ).

После концентрации досуха фракций 23-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получа5,50 (d, -Н, Аг); 7,63 (mf, NH в 30 ют 0,64 г 26-(2-диэтиламинопропил) 8 Вя); 7,74 (mf, Ш В 8 В ); 7,82сульфинилпристинамицина Н8 (изомер

(з, -Нго Вг и В,); 8,14 (s, -Нго А4). 26-(3-Диметиламинопропил)тиоприА) в виде желтого порошка с Т.пл. около 160-170°С.

Спектр ЯМР: 1,14 (mf , -N(CH4CF) ; дующим образом.1,24 (d широкий, CH -CH-tO; 1,73

По методике, аналогичной методике, i(s, -CF5 в 33); 3,81 (АИ предел, описанной в примере 3, но исходя изРСН в 17); 5,28 (d, 5,43

5,25 г пристинамицина Пд и 1,3 r (d, -Н ); 6,15 (d, -Н„ ); 6,88 (т,

3-диметиламинопропантиола, после очи- щ в о); 8,10 (и, Н-0). стки методом импульсной хроматографии 4Q26-(2-Диэтиламинопротш)тиопри(элюент:хлороформ-метанол,90-10 по . стинамицин П0 мокет быть получен сле- объему) и концентрации досуха фракций дующим образом, 6-29 при пониженном давлении (2,7 кПа)По методике, аналогичной методике,

стинамицин Пр может быть получен слеи температуре 30 С получают 3,3 г

приведенной в примере 3, но исходя

2б-(3-диметиламинопропил)тиопристина- 4j из 3,15 г пристинамицина П. и 1,8 г мицина П в виде желтого порошка с2-диэтиламинопропантиола, после очиТ.пл. около 100 С,стки импульсной хроматографией (элюСпектр ЯМР: 1,50 (s, ЗЦхО,5: -Н ент:метиленхлорид-метакол, 90-10 по

1-й изомер); 1,70 (s, 3HxO,5: -Н объему), отбора фракций 20 см и кон2-й изомер) 1,80 (m, 2H: -5CHfCH2- 50 центрации досуха фракций 3-5 при по- : 2,20 (s, 6HxO,5:ндасенном давлении (2,7 кПа) и темпе-N(CH) 1-й изомер); 2,25 (s, 6HxO,5: ратуре 30°С получают 1,4 г 26-(2-ди- -N(CH) 2-й изомер); 2,40 (m, 2H:этиламинопропил)тиопристинлмицина П

в виде желтого порошка с Т.пл. около

-СНЈ-СН2-СН.Ю ; 2,70 (m, 2H:в

. п г-155

3 35 -СНг-СН -СНгКО; 3 45J 2 т Hs И

казт дого изомера); /, 7ПГ (2 d, 1H:

9Н; -Н„Спектр ЯМР: 1 (п, -N(CF2CHj)2 ); 2,50 (m, 6F: -S-CЈ1.-CH-N(Q42CH)i); 3,30 (m, IH:

Пример 7. По методике, аналогичной методике, описанной в при- мере , по исходя из р (26-2-ди-

этиламинопропил)тиопристинамицина П„, 0,72 см трифторуксусной кислоты и

,9 г щ-хпорпербензойной кислоты по СН2-СН(СН)N(CH2CH3) и СН3 в 32);

1,76 (s, -CF в 33); 3,82 (s,

;сн„

в 17); 4,79 (m -H27 ); 5,53 (d, -H4-); 6,20 (d, -Н„); 6,42 (m,NH в 8); 8,13 (s, ).

После концентрации досуха фракций 23-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 0,64 г 26-(2-диэтиламинопропил) сульфинилпристинамицина Н8 (изомер

приведенной в примере 3, но исходя

9Н; -Н„Спектр ЯМР: 1 (п, -N(CF2CHj)2 ); 2,50 (m, 6F: -S-CЈ1.-CH-N(Q42CH)i); 3,30 (m, IH:

-Н24); 4,70 (d, 1H: -И27); 8,12 (s, 1И: -Hto.

2-Диэтиламинопропантиол может быть получен следующим образом.с

К раствору 29,5 г дйхлоргидрата в-З-изотиоуреидо-2-диэтиламинопропа- на в 150 см дистиллированной воды добавляют 25 см 10 н ..водного раствора едкого натра. Смесь нагревают при ю 100 С в течение 1 ч, охлаждают до 20 С, доводят рН до 9 путем добавления 8 см 12 н.водного раствора соляной кислоты, затем экстрагируют

гот при 200°С раствор 66 г этил-2-ди этиламинопропионата в 330 см этило вого эфира. Реакцию поддерживают пр 35°С в течение 5 ч, затем температу ру понижают до О С. После этого добавляют по каплям при ОС 12,4 см воды, перемешивают в течение 30 ми затем смесь фильтруют через пористо стекло и промывают этиловым эфиром Эфирную фазу сушат над карбонатом калия, фильтруют, потом концентриру досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Полу

трижды 100 смэ этилового эфира. Эфир (5 ют 43,8 г желтой жидкости, которую

ные фазы соединяют, сушат над карбонатом калия, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С. Смесь очищают дистилляцией. Получают 5,8 г 2-диэтиламино-1-пропантиола в виде бесцветной жидкости. Т.кип. (2,7 кПа) 78°С.

Дихлоргидрат s-1-изотиуреидо-2-ди- этиламинопропана может быть получен следующим образом.

К раствору 41 г хлоргидрата 1- -хлор-2-диэтиламинопропана в 200 см диметилформамида прибавляют 16,7 г тиомочевины. Смесь нагревают при 100 С в течение 30 мин, затем охлаждают до 20°С. Образовавшийся белый осадок отделяют фильтрованием, промывают трижд ы 20 см диметилформамида, потом трижды 20 CMJ этилового эфира. Получают 29,6 г дихлоргидрата а-1- -изотиоуреидо-2-диэтиламинопропана в виде белых кристаллов с Т.пл. 247 - 249° С.

растворяют в 200 смэ ацетона, пото добавляют 78 см 4,5 н.раствора га образного хлористого водорода в эт ловом эфире. Кристаллизуется хлорг рат 2-диэтиламинопропанола. После фильтрования получают 45,2 г белых кристаллов с Т.пл. 97-100 С.

Пример 8. По методике, а логичной методике, описанной в при ре 2, но исходя из 4 г 26-(2-диэти аминопропил)тиопристинамицина П„(и мер А , 1,16 г 98%-ной Ш-хлорпербе зойной кислоты и 1 г твердого бика боната натрия, после очистки метод импульсной хроматографии (элюентгх роформ-метанол 93-7 по объему), ко центрации досуха фракции 21-48 при пониженном давленги (2,7 кПа) и те пературе и отбора фракций 25 получают 2,69 г 26-(2-диэтиламиноп пил)сульфинилпристинамицина П (из меры Лг) в виде желтого порошка с рактеристиками, идентичными характ ристикам продукта, полученного в п мере 7.

Хлоргидрат 1-хлор-2-диэтиламино- пропана может быть получен следующим образом.

К 100 см тионилхлорида добавляют в течение 15 мин 45,2 г хлоргидрата 2-диэтиламипопропанола, затем нагревают до 80 С. После перемешивания в течение 2 ч избыток тионилхлорида отгоняют и остаток растворяют в 200 см этилового эфира. Кристаллизуется хлоргидрат 1-хлор-2-диэтиламино- пропана. После фильтрования получают 48,2 г белых кристаллов с Т.пл. П2°С.

Хлоргидрат 2-диэтиламинопропанола- может быть получен следующим образом.

В атмосфере азота к суспензии 10,6 г литийалюминиевого гидрата в 1 л этилового эфира медленно добавля

гот при 200°С раствор 66 г этил-2-ди- этиламинопропионата в 330 см этилового эфира. Реакцию поддерживают при 35°С в течение 5 ч, затем температуру понижают до О С. После этого добавляют по каплям при ОС 12,4 см воды, перемешивают в течение 30 мин, затем смесь фильтруют через пористое стекло и промывают этиловым эфиром. Эфирную фазу сушат над карбонатом калия, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Получают 43,8 г желтой жидкости, которую

5 ют 43,8 г желтой жидкости, которую

растворяют в 200 смэ ацетона, потом добавляют 78 см 4,5 н.раствора газообразного хлористого водорода в этиловом эфире. Кристаллизуется хлоргидрат 2-диэтиламинопропанола. После фильтрования получают 45,2 г белых кристаллов с Т.пл. 97-100 С.

Пример 8. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 4 г 26-(2-диэтил- аминопропил)тиопристинамицина П„(изомер А , 1,16 г 98%-ной Ш-хлорпербен- зойной кислоты и 1 г твердого бикарбоната натрия, после очистки методом импульсной хроматографии (элюентгхло- роформ-метанол 93-7 по объему), концентрации досуха фракции 21-48 при пониженном давленги (2,7 кПа) и температуре и отбора фракций 25 см получают 2,69 г 26-(2-диэтиламинопро- пил)сульфинилпристинамицина П (изомеры Лг) в виде желтого порошка с характеристиками, идентичными характеристикам продукта, полученного в примере 7.

26-(2-Диэтиламинопропил)тиопристи- намицин П (изомер А) может быть получен по методике, аналогичной мето- - дике, описанной в примере 1, чо исхо- 5 дя из 15 г пристинамицина Нд и 4,62 г 2-диэтиламинопропантиола. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), концентрации досуха фракций 27-52 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С и отбора

фракций 40 см3 получают 60 см этилового эфира, фильтруют, затем сушат Получают 8,2 г 26-(2-диэтиламинопро- пил)тиопристинамицина П& (изомер А) в виде светло-желтого порошка с Т.пл. около 122°С,

Спектр ЯМР:.1-1,15 (mf, -СН3 этил + + CHS- pK-N(CftHe)i); 5,70 (s, -СИ, в

-СН&-СНе 33); 2,35-2,60 (mf, - N

2,50-3,10 (mf, -SCR4CH-); 2,75 (mf, -H4); 2,89 и 3,05 (2 dd1

2,92 и 3,08 (2 ddj :СНг в 15) 3,30 (mf

3,37 (mf

4,69

4,71

6,13

6J4

t ji

t .

d d)H

(dj

H,.); 3,80 (s, -CH2 в 17

гч); 5,45 (d, -H,$ ); 6,4-6,0 (mf, NH

(dd| -V (S

}

2-Диэтиламинопропантиол может быть получен по способу, описанному в примере 7.

Пример 9. По методике, ана20 торое кристаллизуют из 30 см ацетонитрила. После фильтрования и сушки получают 5,91 г 26-(I-диэтиламино-2- -пропил)тиопристинамицина П. (изоме-ры А) в виде белых кристаллов с Т.пл.

логичной методике, описанной в приме- j$ 1Чб°г

ре 2, исходя из 4,58 г 26-(1-диэтил- амино-2-пропил)тиопристинамицина П (изомеры А), 1,29 г ft-хлорпербензой- ной кислоты (98%-най) и 1,14 г твердого бикарбоната натрия после очистки

Спектр ЯМР: -К(СНгСН,)г);

сн3-сн-сн21гО;

0,9-1,10 (mf, 1,33-1,37 (2 d,

методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 97-3 по объему), отбора фракций 20 см8 и концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С соответственно фракций 59-77 и 79-97 получают из фракций 79-97 1,47 г 26- -(1-диэтиламино-2-пропил)сульфш1ил- пристинамицин П первый изомер) в виде твердого вещества светло-желтого цвета с Т.пл. около 132°С.

Спектр ЯМР: 1,02 (t, -ОТз этил); 1,34 (d, CH3-CH-CH2N(C2HS)4); 1,72 (в, -CHS в 33); 2,5-2,7 (mf,

СН4- -CHa-N ); 2,77 (mf, -H4);

2,4-2,65 (mf,

1,7 (s, -CH в 33);

)J 2,76

-CHt-снг40

ш2,97

2,87 и 3,09 (2 dd,CH2 в 15); (mf, -S-СНО; 3,72 (mf, -Hw)j

3,80 (s,CH2 в 17); 4,92 (mf, ); 5,43 (d, -Н„); 6,15 (d, -Н„ ); 6,72 (dd,NH в 8); 8,06 (s, -Нго).

Из фракций 59-77 получают 1,07 г 26-(1-диэтиламино-2-пропил)сульфинил- пристинамицин П (второй изомер) в виде светло-желтого твердого вещества с Т.пл. 128°С.

(mf, -1Ц); 3 (mf, -S-CHi); 2,9 и 3,1

(2 dd, tsCHj, в 15); 3,52 (mf, -HM);

3,81 (s. 17); 4,78 (d, -Ht7);

35 5,46 (d, -H2,); 6,14 (d, -HH); 6,40

(mf, NH в 8); 8,09 и 8,10 (2 s, -H-J . I

1-Диэтиламино-2-пропантиол может быть получен по известной методике.

Пример iO. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 1,7 г -диметиламинобутил-2 (R)J тиопристи- нимицина Па (изомер А), 0,50 г би- .г карбоната натрия и 0,45 г 98%-ной (ll-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол} 85-15 по объему) и концентрации до- го суха фракций 35-58 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают i,1 г твердого вещества белого цвета,которое перемешивают в 30 смэ этилового эфира. После фильтрования и сушки получают 0,95 г 26- - 2-диметиламинобутил-2(Е) сульфинил- пристинамицина П. (изомер А2) в виде твердого вещества бепого цвета с Т.пл. около 126 С.

Спектр ЯМР: 1,72 (s, СИ, в 33); 3,4 (mf, -Н); 3,79 (s.CH в 17); 4,74 (mf, -H21); 5,48 (d, -H«); 6,18,

5 (d, -Ни ); 6,80 (mf, в 8); 8,09 (s, -HM).

26-(1-Диэтиламино-2-пропил)тиопри- стинамицин П (изомеры А) может быть получен по методике, аналогичной мето Ю Дике, приведенной в примере 1, но исходя из 13 г пристинамицина П. и 4 г 1-диэтиламино-2-пропантиола. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол,

15 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 46-55 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30еС с отбором фракций 50 см получают 8 г бледно-желтого твердого вещества, ко20 торое кристаллизуют из 30 см ацетоСпектр ЯМР: -К(СНгСН,)г);

сн3-сн-сн21гО;

0,9-1,10 (mf, 1,33-1,37 (2 d,

2,4-2,65 (mf,

1,7 (s, -CH в 33);

)J 2,76

-CHt-снг0

(mf, -1Ц); 3 (mf, -S-CHi); 2,9 и 3,1

(2 dd, tsCHj, в 15); 3,52 (mf, -HM);

3,81 (s. 17); 4,78 (d, -Ht7);

5 5,46 (d, -H2,); 6,14 (d, -HH); 6,40

(mf, NH в 8); 8,09 и 8,10 (2 s, -H-J . I

1-Диэтиламино-2-пропантиол может быть получен по известной методике.

Пример iO. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 1,7 г -диметиламинобутил-2 (R)J тиопристи- нимицина Па (изомер А), 0,50 г би- г карбоната натрия и 0,45 г 98%-ной (ll-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол} 85-15 по объему) и концентрации до- о суха фракций 35-58 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают i,1 г твердого вещества белого цвета,которое перемешивают в 30 смэ этилового эфира. После фильтрования и сушки получают 0,95 г 26- - 2-диметиламинобутил-2(Е) сульфинил- пристинамицина П. (изомер А2) в виде твердого вещества бепого цвета с Т.пл. около 126 С.

Спектр ЯМР: 1 (mf, N-pH-CH2-CH,)5 1,45-1,75 (mf, N-CH-CHjiCH, ); 1,78 (s, -CH, в 33); 2,50-3,05 (mf, -S-CP2-CHC и -Н4); 2,93 и 3,14

(2 dd,CH2 в 15); 3,31 (mf, -Htt); 3,84 (s,CH2 в 17); 4,84 (d, -H2, ); 5,51 (d, -Н„); 6,19 (d, -н„ ); 6,30 (dd,NH в 8); 8,15 (s, -И).

26- 2-Диметиламинобутил-2-(К)1 тио- пристинамицин П(, (изомер А) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 8 г пристинамицина Пд и 2,3 г 2-диметиламинобутантиола-2(R). После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:дихлорметан-мета- нол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 36-55 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30еС получают 3 г 26-Ј2-диметиламинобутил- -2(К)}тиопристинамицина П (изомер А) в виде светло-желтого вещества с Т.пл около .

После кристаллизации 0,9 г этого продукта из 5 см ацетонитрила получают, после отделения Фильтрованием, 0,2 г 26- 2-диметиламинобутил-2 (Р) тиопристипамицина Пв (изомер А) в ви де белых кристаллов с Т.пл. 122°С.

Спектр ЯМР: 1 (nf, N-CH-CHj-CF,); 1,4-1,7 (mf, N-CH-CFgCITj); 1,72 (s, -CH3 в 33); 3,20 (s, -N(CH,)t); 2,5-2,85 (mf, -5-СН2-СНП и H4); 2,93 и 3,10 (2 dd, CF2 в 15); 3,34 (d широкий, -Нгб); 3,83 (s,CP2 в 17); 4,76 (s пирокий, -Нгт); 5,48 (d, -И„); 6,14 (d, -н„ ); 6,26 (dd, NH в 3); 8,13 (s, -Нм).

2-Диметиламинобутандиол-(К) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной ниже в примере 11 исходя из 52,4 г трифенилфосфина, 40 см диизопропилзодикарбоксилата, 12 г 2-диметиламинобутанола (R) и 15,2 см тиолуксусной кислоты (в этом случае промежуточный триэфир гидроли- зуется непосредственно во время хроматографии на силикагеле).

После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:дихлорметан - 1000 см , затем дихлорметан-метанол, 85-15 по объему , - 2000 см, потом дихлорметан-метанол, 80-20 по объему- 4000 смэ), отбора фракций 100 см и концентрации досуха при пониженном давлении фракций 42-60 получают 14 г

,10

- й - ) .25

;

лселтого масла, которое очицают дистилляцией. Получают таким образом 2,4 г 2-диметиламинобутандиола (R) в виде бесцветной жидкости. Т.кип. (4 кПа) 70-75°С.

Пример 11. По методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но с применением 2,67 г -диметиламино-3 фенилпропил-2-(зУ тио- пристинамицина Пр (изомер А), 0,7 г бикарбоната натрия и 0,7 г 98%-ной М-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 20 см и концентрации досуха фракций 19-23 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 1,3 г светло- желтого твердого вещества, которое перемешивают в 50 см этилового эфира, отделяют фильтрованием и получают 1,18 г 26- 2-диметиламино-З-фенилпро- пил-2(з) сульфинилпристинамицина П (изомер А.,) в виде светло-желтого

твердого вещества с Т.пл. около 150 С. Спектр ЯМР (400 МГц, CDC1,): 1,73

(s, -СИ, в 33); 2,4-2,6 (mfl 2,8-3,15 (mfj

- S - CRjC ); 2,44 (s, -N(CH,)

О Нг

2,77 (mf, -H4); 2,89 и 3,1 (2 dd, CH2 в 15); 3,18 (mf, -H2S); 3,82

(s,CHaB 17); 4,68 (d, -H2t); 5,51

(d, -Ho); 6,19 (d, -HM); 6,50 (dd, NH в 8); 7,18 (d, -H в 0-фенила); 7,23 (t, -H в Л-фенила); 7,3 (t, -H

в |Vi-фенила); 8,13 (s, -Нт.0 ).

Получают 1%-ный водный раствор 26- 2-диметиламино-3-фенилпропил-2(8) сульфинилпристннамицина П {изомер А) из следующих ингредиентов: продукт 30 мг; 0,1 н.соляная кислота 0,45 см, дистиллированная вода до 3 см .

26- 2-Диметиламино-3-6енилпропил -2(s)J тиопристинамицин П& (изомер А) может быть получен по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1 для получения исходного веиества но из 7,13 г пристинамицина Пд и ,2,65 г 2-диметиламино-З-фенилпропан- тиола (s), и после очистки методом .импульсной хроматографии (элюент:этил- ,ацетат-метанол, 80-20 по объему), отбора фракций 60 см и концентрации досуха фракций 33-43 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С

получают 4,6 г светло-желтого твердого вещества, которое перемешивают в 50 см этилового эфира, фильтруют, потом сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 45 С. Получают таким образом 3,6 г 26-|,2-диметил- амино-3-фенилпропан 2(8)}тиопристина- мицина П в (изомер А) в виде бледно- желтого порошка с Т.пл. около IЮ°С. Спектр ЯМР: 1,69 (s, -CH, в 33); 2,38 (з, -МСН,); 2,35-3,05 (mf,

Н -8СНг-С-С%); 2,73 (mt, -H4); 2,89

и 3,10 (2 dd, в 15); 3,26 (о широкий, -Н); 3,81 (д,СНг в 17); 4,68 (s широкий, -Нэт); 5,47 (d, -Нв); 6,12 (d, -H4, ); 6,27 (mf,NH в 8); 7,18 (d, -Н в 0-фенила); 7,21 (t, -H в п-фенила); 7,30 (t, -H в М-фенила); 8,11 (s, -Hto)

2-Диметиламино-2-фенилпропантиол (s) может быть получен следующим образом.

К раствору 20 г 2-диметиламино-3- -фенилпропантиолацетата (s) (неочи- щенного) в 50 см метанола добавляют в атмосфере азота 0,2 г метилата натрия и нагревают с рефлюкеом в течение 2 ч. Затем смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30° С и получают жидкость, которую очищают дистилляцией. Получают 2,4 г 2-диметилами- но-3-фенилпропантиола (s) в виде бесцветной жидкости, т.кип. (14 Па) 95 C которую используют как таковую для следующей реакции.

2-Диметиламино-З-фенилпропантиол- ацетат (s) может быть получен следующим образом.

В атмосфере азота при О С добавляют 41,97 г трифенилфосфина к 310 см тетрагидрофурана, затем добавляют по каплям 31,5 см диизопропилаэодикар- боксилата и перемешивают в течение 30 мин при 0°С. К полученной белой суспензии добавляют по каплям смесь 15 г 2-диметиламино-З-фенилпропанола (з) и 11,44 см тиолуксусной кислоту, растворенной в 160 см тетрагидрофурана. После перемешивания в течение ,1 ч при 0°С и в течение 1 ч 30 мин при 25еС смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и

о 5

0 Q

температуре . К полученному маслу добавляют 190 см метанола, выпадающее в осадок твердое вещество белого цвета отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Затем остаток перемешивают с 200 см изопропидококсида, выпадающее в осадок твердое вещество белого цвета снова отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют, получают 45 г желтого масла, которое очищают методом импульсной хроматографии (элюентгдихлорметан-метанол, 90-10 по объему), и собирают фракции 100 см . После концентрации досуха фракций 37-55 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30еС получают 10,4 г 2-диметиламино-З-фенилпро- пантиолацетата (s) в виде масла желто-оранжевого цвета (содержащего три- фенилфосфиноксид).

Пример 12. Применяя методику, аналогичную методике, описанной в примере 1, но исходя из 12,5 г 26- (1-пирролидинил)этил тиопристина- мицина Пй (изомер А 90%), 1,47 см трифторуксусиой кислоты, 3,86 гы- хлорпербензонной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 85-15 по объему), отбора фракций 30 см и концентрации досуха фракций 18-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 3,9 г -(1-пирролидинилэтил сульфинилпристи - намицина П&(изомеры А 60%, Аг 25%, В 15%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 175ЙС.Спектр ЯМР (изомер А ) : 1,74 (s,

СН20

-СН,в 33); 2,62 (mf, -N

);

-сн42,70-3,20 (mf,:sCHa в 15, -S-CHaCHtN:T, -H4); 3,81 (8 СНав17);

5,28 (s широкий, -Н27); 5,45 (d, - -Н ); 6,14 (d, -H(, ); 6,58 (mf.NH в 8); 8,12 (s, -Htt).

После концентрации досуха фракций 26-43 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 4,36 г (1-пирролидинил)этил сульфинилпристинамицина П6 (изомер А4

75%, изомер А, 5%, изомер В, изомер Вг 10%) с Т.пл. около

виде желтого 45°С.

10%, порошка

Спектр ЯМР (изомер Лг): 1,76 (s, -СН, в 33); 1,82 (m,CH2 в -3 и -4 пирролйдинила); 3,63 (mf -N-CH2-)

СН2-

2,85-3,20 (mt, -S-CU -CH и СНг в 15); 3,82 (s, в 17); 4,84 (dd, -Н3 + d, -H27); 5,51 (d, -H13); 6,18 (d, -Н„ ); 6,47 (nf.HH в 8); 8,13 О, -Нм).

(1-Пирролидинил)этил тиопри- стииамицин Пв может быть получен следующим образом.

Применяя методику, аналогичную ме- тодике, описанной в примере 3, но исходя из 5,25 г пристинамицина Пд и 1,7 г 2-(1-пирролидинилэтантиола), после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 95-5 по объему) и концентрации досуха фракций 19-60 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 3,9 г 26- 2-(1-пирролиди- iнил)этил тиопристинамицина П. в виде желтого порошка с Т.пл. около .

Спектр ЯМР: 1,90 (mf, 4Н:

-tf

снг

СН,

2,50-2,80 (п, 611:

н,с

-s-cH2cH2n jг );

3,40 (d, 1H: -Н); 4,75 (d, 1H: -Нгт); 8,10 (s, 1H: H2o).

Пример 13. Применяя методику, аналогичную методике, описанной в примере 1, но исходя из 6 г 26-(2- -пиперидиноэтил)тиогфистинамицина П (изомер Л), 0,69 см трис торуксусной кислоты и 1,82 г 85%-ной Ц| -хлорпер- бензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элю- еит:хлороформ-метанол, 85-15 по объему), отбора фракций 20 см и концентрации досуха фракций 52-105 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 4,7 г твердого вещества желтого цвета, которое снова очищают методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформметаяол, 85-15 по объему) и отбирают фракции

5 см . После концентрации фракций 9299 при пониженном давлении(2,7 кПа и температуре 30 С получают 1,83 г твердого вещества желтого цвета, которое перемещают в 20 см3 этилового

эфира, отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 30 С. Получают таким образом 1,51 г 26-(2-пиперидиноэтил) тиопристннамицина П. (изомеры А4 90%, А 10%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 162°С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDC1,): 1,52

(tnf.);

/-СН2 v -V )

ч-ш, /

СН2 ч 1,78

сн.

2,64 (mf, -N

; 2,80 (mf,

СН

2025

-Н4); 2,85-3,25 (mf: -S-CI -CH -N - );

2, и 3,15 (2 dd,CH2 в 15); 3,20 (mf, -Нг6); 3,83 (в,СНг в 17); 4,92 (d, -Н„); 5,54 (d, -Hn ); 6,24 (d, -Н„); 6,70 (mf.NH в 8); 8, 14 (s, -H2(j)«

После концентрации досуха Лракций 100-140 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 309С получают 2,11 г твердого вещества желтого цвета, которое перемешивают в 20 см этилового эфира, отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 30 С. Получают 1,75 г 26-(2-пнперидиноэтил) иопристинамииина П (изомеры А 50%, А 50%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 152е С.

Спектр ЯМР: 1,74 (s, -CH в 33 изомер А,,); 1,78 (s, -С1Ц в 33 изомер А); 3,20 (mf, Н24 изомер А); 3,46- (mf, HjЈ изомер А.); 3,82 (АВ предел, :СНг в 17 изомер А,); 3,83 (з,СЕг в 17 изомер А4); 4,90 (d, -H изомер Аг); 5,30 (s, -Н47 изомер А,); 5,52 (d, -Н,} изомер А«); 5,54 (d, -Hw изомер А); 6,60 (dd, -H5 изомер А4); 6,70 (dd, -Es изомер А(); 8,14 (s, -Hjo изомеров Ag и А. ).

26-(2-Пиперидиноэткл)тиопристннами- цин П (изомер А) может быть получен следующим образом.

fleficTBvn по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 11,8 г пристинамицина П и 3,58 г 2-пиперндиноэтантиола, после очистки методом импульсной хромп23154065524

тографии (элюент:хлороформ-метанол, 2СНг в 17); 4,53 (dd, - CF4);

,4,77 (d, -Н„); 5,52 (d, -H,3)5 6,16

(d, -H,( ); 6,46 (dd.SKH в 8); 7,12 5 (s, -y - - N ); 7,69 (s, - CH N-); 8,16 (s, -H,).

85-15 по объему), отбора фракций 60 см и концентрации досуха фракций 24-31 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30еС получают 8,3 г 26-(2-пиперидиноэтил)тиопристи- намицина Ilg ( изомер А) в виде светло- желтого порошка с Т.ПГЕ, около 120°С. k Спектр ЯМР: 1,08 (d, -C1I., в 32);

1,40-1,60 (mf, 1,60ftfO i

26-12-(1-Имидазолил)этил тиопри- стинамицин Пц может быть получен спо собом, аналогичным способу, описанно- Ю му в примере 3, но исходя из 14,35 г пристинамицина Пд и 3,5 г 2-(I-имида золил )этантиола. После перемешивания в течение 18 ч при 20 С, очистки методом импульсной хроматографии (элю- $ 15 ент:этилацетат-метанол, 80-20 по объему) и концентрации досуха фракций 34-59 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают твердое вещество желтого цвета, кото(mf, N

Cll

у ); 1,73 (s, -CH

Clb

в 33); 2,45-2,90 (mf, -8-СНг-СН, снг- N , ); 3,43 (mf, -Н26)5

си,

26-12-(1-Имидазолил)этил тиопри- стинамицин Пц может быть получен способом, аналогичным способу, описанно- Ю му в примере 3, но исходя из 14,35 г пристинамицина Пд и 3,5 г 2-(I-имидазолил )этантиола. После перемешивания в течение 18 ч при 20 С, очистки методом импульсной хроматографии (элю- $ 15 ент:этилацетат-метанол, 80-20 по объему) и концентрации досуха фракций 34-59 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают твердое вещество желтого цвета, кото3,82 (s, .СН в 17)5 4,71 (s широкий, 20 рое перемешивают в 60 см3 этилового Hi ) t 5,50 (d, -Hij) (d, ). эфира, затем отделяют Аильтрованием

Пример 14. Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 3,2 г

и получают 10,9 г 26- 2-(1-имидазолил) этил тиопристинамицина П (изомер ... , , - А 85%, В 15%) в виде твердого вещее т26- 2-(1-имидазолил)этил тиопристина- 25 ва желтого цвета с Т.пл. около 160°С.

мицина П (изомеры А 85%, В 15%), 1 г Спектр ЯМР: 1,53 (s, -СНг в 33 В);

бикарбоната натрия и 0,93 г Щ-хлорпер- 1,73 (s, -CH, в 33 А); 2,74 (mf,

бензойной кислоты (98%-ной),. после -Н4 А); 2 ,86 и 3, 14 (2 dd-CH4 в 15 А);

очистки методом импульсной хроматогра-

2,85-3,05 (mf, -CH,-);

лг 3,11

(mf,

фии { элюент:хлороформ-метанол, 90-10 30 -Н4 А); 3 S32 (mf, -Н46 В) ; 3,82 (предел

АВ, СН2 в 17 А); 4,15 - 4,30 (mf, -CiyiO; 4,58 (d, -Н„ В); 4,68 (d обуженный, -Н47 А); 5,44 (d, -H А); 6,16 (d, -HH А); 6,83 (dd, в 8 А); 6,97 и 7,08 (2 s, В); 7,01 и 7,10 (2 s,N-CH CNHCA); 7,54 (s, ); 7,61 (s,); 7,64 (mf, в 8 7,82 (s, -Нго В); 8,09 (s, -H2o Л).

2-(1-Имидазолил)этантиол может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 11 для получения исходного вещества, но исходя из 21 г 2-(1-имидазолил)этан- д5 диолацетата и 0,5 г метилата натрия. После очистки дистилляций получают 2,3 г 2-(1-имидазолил)этантиола в виде масла (т.кип. (20 Па) 99,).

по объему), отбора фракций 25 см и концентрации досуха фракций 29-49 при пониженном давлении (2,7 кПа) и , температуре 30е С получают 1,4 г желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество снова очищают методом импульсной хроматографии (элюент :хлороформ-метанол, 90-10 по объему) , отбирая фракции по 10 см . После концентрации досуха фракций 47-55 При пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 0,62 г светло-желтого твердого вещества, которое перемешивают в 20 см этилового эфира, отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре . Получают таким образом 0,6 г (1-имидазолил )этил сульфинилпристинамицина П. (изомер А«) в виде твердого вещества желтого цвета с Т.пл. около 170 С.

Спектр ЯМР (400 МГц, CDC1)s 1,80 (s, -СИ3 в 33); 2,72 (mf, H4); 2,97- 3,09 (2 dd,CH4 в 15); 3,0 (mf, -H2& и один Н -S- СНг-); 3,48 (mf,

О другой Н -S- СНг-); 3,82 (предел АВ,

2-(1-Нмидазолил)этантиолацетат может быть получен по способу, аналогичному способу, описанному в примере 11 для получения полупродукта, но исходя из 15 г 2-(1-имидаяолил) этанола, 70,2 г трифенилфосфина, 55,8 см диизопропилазодикарбоксила- та и 21 см тиолуксусной кислоты. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:метиленхлорид

(d, -H,( ); 6,46 (dd.SKH в 8); 7,12 5 (s, -y - - N ); 7,69 (s, - CH N-); 8,16 (s, -H,).

ftfO i

26-12-(1-Имидазолил)этил тиопри- стинамицин Пц может быть получен способом, аналогичным способу, описанно- Ю му в примере 3, но исходя из 14,35 г пристинамицина Пд и 3,5 г 2-(I-имидазолил )этантиола. После перемешивания в течение 18 ч при 20 С, очистки методом импульсной хроматографии (элю- 15 ент:этилацетат-метанол, 80-20 по объему) и концентрации досуха фракций 34-59 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают твердое вещество желтого цвета, кото20 рое перемешивают в 60 см3 этилового эфира, затем отделяют Аильтрованием

-Н4 А); 2 ,86 и 3, 14 (2 dd-CH4 в 15 А);

2,85-3,05 (mf, -CH,-);

лг 3,11

(mf,

-Н4 А); 3 S32 (mf, -Н46 В) ; 3,82 (преде

1500 см , затем этилацетат-метанол, 80-20 по объему), отбора фракций 100 см и концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30° С фракций 21-35 получают 21,14 г 2-(1-имидазолил)этилтиоаце- тата в виде желто-оранжевого масла, которое применяют далее без дополнительной очистки.

Пример 15. Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 5,5 г 26-(2-морфолиноэтил)тиопристинамици- на Пц (изомер Л), 1,3 г бикарбоната натрия, 1,4 г fM-хлорпербензойной кислоты (98%-ной) получают после экстракции реакционной смеси, сугаки органической фазы над сульфатом магния, фильтрования и концентрации досуха при пониженном давлении (2,7кПа) и температуре 30 С твердое вещество светло-желтого цвета, которое переме

цвета,

шивают в 100 см нзопронилоксида, отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении ( 00 Па) и температуре 35 С. Получают таким образом 4,8 г 26-(2-мор6о шноэтил)суль- финилпристинамицина П (изомер А) в виде твердого вещества свет ю-желто- го цвета с Т.пл. около .

Спектр ЯМР: 1,77 (s, -Cll в 33);

cnt

2,6-3,1 (mf, -S-CH,-CH,N

-И); 2,85 и 3,13 (2 в 15); 3,20 (mf, -Hw); 3,78 (mf, -CP O-CHf

3,81 (s, ;гСНг в 17); 4,85 (mf, -Н„); 5,53 (d, -Н„ ); 6,20 (d, -Н„ ); 6,53 (mf, NH в 8); 8,14 (s, -HM ).

26-(2-Морфолиноэтил)тиопристинами- цин П§ (изомер А) может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, но исходя из 15 г пристинамицина IIд и 6,3 г 2-морфоли- (ноэтантиола. После очистки методом импульсной хроматограйии (элюент:этил75-25 по объему) с

ацетат-метанол,

отбором фракций 30 см и концентрации досуха фракций 35-49 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 11 г твердого вешества бежевого цвета, которое кристаллизуют из 120 см ацетонитрила. Получают

СН,

17); 5,26 (d, -H,7); 5,44

- - -

таким образом 5,7 г 26-(2-морйолино-„ : „ Я,Д , Г

этил)тиопристинамицина Hi (изомер b u td ) ° 0/ ипг

в виде белых кристаллов с Т.пл. 132 С. ,в 8); 8,10 (s, -Нго).

Спектр ЯМР: 2,50 (mf, -N

1,73 (s, -СИ, в 33); -CҐt); 2,6-2,9 (mf,

снг-Н4); 2,64 (mf, N-CH4-); 2,79 (mf, -SCfy-); 2,91 и 3,11 (2 dd,CH2B 15); 3,37 (d широкий, HU); 3,74

-снг CR ); 3,83 (s,CHft в

10 (mf, 0

17); 4,74 (s широкий, ); 5,45 (d -Н„); 6,13 (d, -H,4); 6,28 (mf, NH в 8); 8,13 (s, -Hw).

Пример 16, Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 5,8 г 26-(2-бутиламиноэтил)тиоприетинами- цина П (изомер А 80%, изомер В 20%), 0,68 см трнфторуксусной кислоты, 1,8 г/U-хлорпербензойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 5 15 см и концентрации досуха фракций 9-15 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,7 г 26-(2-бутиламиноэтил)сульфинилпристи- намицина Hg (изомер А$ 70%, изомер В

15%, изомер В 15%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 140е С.

Спектр ЯМР (изомер А): 0,85-1,00 (mf, -СИ, в 31 и 30 + -CHj цепи); 1,34 (mf, -CHjCT,); 1,48 (mf, -CHjCHjCHjC); 1,75 (s, -CH, в 33); 5 2,50-3,30 (mf, -H16 , в 2, -S-CH4-CH2- -CH -H4); 3,80 (s,

0 -СИ/

„ 17); 4,80 (d, -H., ); 5,50 о (d, -Н„ ); 6,17 (d, -Н„); 6,40 (dd, NH в Г); 8,12 (s, -HM).

После конце)1трации досуха фракций 18-2А при пониженном даваении (2,7 кПа) и температуре получают 5 0,5 г 26-(2-бутиламиноэтил)сульфинил- пристннамицина Пв (изомер А 85%, изо

виде желтого 1704.

порошка

Спектр ЯМР (mf, -CHj в 3

(изомер А ,): 0,85-,00 30 и -СН, цепи); 1,33

(mf, -CH2CH3); 1,47 (mt, -СНгСРаСН2СН) 1,71 (s7 -СН, в 33); 2,50-3,25 (mf, -S-CHtCHjN-i. и -Н4), 3,79 (АВ предел,

СН,

17); 5,26 (d, -H,7); 5,44 (d,

- - - ;МН

„ : „ Я,Д , Г

b u td ) ° 0/ ипг

2,35 г (к -хлорпербенэойной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему); отбора фракций 40 см и концентрации досуха фракций 12-15 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 1,5 г 26-(2-дециламиноэтил)суль26-(2-Бутиламиноэтил)тиопристина- мицин П (изомер А 80%, изомер В 20% может быть получен так, как описано ниже в примере 17.

Пример 17. Действуя по ме- лп -- тодике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 3,15 г 26-(2-бутиламиноэтил)тиопристинамицина Пв (изомер В), 0,37 см трифторук- ю финилпристинамицина П8 (изомер )/ сусной кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии ( элюент: хло- роформ-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 15 см и концентрации досуха фракций 18-35 при пониженном 15 давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 1,18 г 26-(2-бутилами- ноэтил)сульфинилпристинамицина П (изомер В 65%, изомер В4 35%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 140°С. 20

Спектр ЯМР: .0,90-1,05 (inf, -CHj в 30 и 31 и -СН, цепи В, и Вг); 1,40 (mf, -CHZCH В, и В2); 1,50 (mf, -СНаСНг.СНгСНэ В, и Ве); 1,57 (s, -С1Ц в 33 В, и Вг); 2,63 (t,: 25 В1 и Вг); 2,65-3,30 (mf, -S-CHjjCHjN

О ум в- 15, -Н4 В и В4); 3,74 и 3,92

(2 d,-CH4 в 17 В,); 3,73 и 3,94 (2 d,:CH2 в 17 В); 4,78 (d, -Н4ТН2); 4,75-4,90 (mf, -Н j, и -11 В, и Вг); 5,27 (mf, -Нг1 В,); 5,70 (2 d, -Н,4 В, и Ве) ; 7,69 (dd , Ш в 8 Б z) ; 7,69 (dd,NH в 8 В,); 7,84 (s, - -Нго Вг); 6,85 (s, -Нг„ В4).

Действуя по методике s аналогичной методике, описанной в примере 3, но исходя из 25 г пристинамицина Пд и 6,34 г 2-бутиламиноэтантиола, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол 90-Ю по объему), отбора фракций 60 см и концентрации досуха фракций 12-15 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 3,15 г 26-(2-бутиламиноэтил)тио- пристинамицина Л в виде желтого порошка с Т.пл. около ПО С. После концентрации досуха фракций 15-25 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 5,89 г 26-(2- -бутиламиноэтил)тиопристинамицина П (изомер А 80%, изомер В 20%).

Пример 18. Действуя по ме- -тодике, мере

аналогичной описанной в при- 1, но исходя из 8,6 г 26-(2-де55

в виде желтого порошка с Т.пл. около 128°С.

Спектр ЯМР: 0,88 (с, -(СН4), - СН) ; 1,30 (т, (СН4)Э); 1,50 (т, ). ); 1,77 (d, -СР, в 33); 4,81 d, -И„ ); 5,51 (d, -Hf ); 6,19 (d, -H(, ); 6,53 (mf,NH в 8); 8,13 (s, -H40).

После концентрации досуха фракций 15 - 19 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 2,51 г 26-(2-дециламиноэтил)сульфи- ннлпристинамицина Па ( изомеров) в виде желтого поропка с Т.пл. около 124° С.

Спектр ЯМР (смесь изомеров типа At 50%, А, 15%, В, 20% и Вг 15%); 1,54 (s, -CHj в 33 В и Вг); 3,72 и 3,88 (2 d.CH в 17 В,); 3,70 и 3,92 (2 d, в 17 Вг); 4,75 (о, -Н Вг); 5,25 (о, -Нг7 В,); 7,67 (dd, в 8 вг); 7,77 (dd,NH в 8 В); 7,81 (s, -Нго В и В) (характеристические пики изомеров А4 и А идентичны пикам, упомянутым выше и ниже).

Получают 1%-ный водный раствор 26- (2-дециламиноэтил)сульфинилпристина- мицина П« в виде хлоргидрата из следующих ингредиентов: 26-(-децилами- нозтил)сульфинилпристинамицин DJ 15 мг 0,1 н.соляная кислота 0,20 дистиллированная вода до 1,5 см .

После концентрации досуха фракций 20 - 24 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 1,12 г 26-(2-дециламиноэтил)сульФи- нилпристинамицина П (изомеры А 60%, А 20%, В 20%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 136еС.

Спектр ЯМР (изомер А) : 2,50-3,20 ( в 15, -Н4 и8-С}12СНг-К-СН4-);

Г)

3,82 (предел АВ, СН. в 17); 5,27 (d, -Ht7); 5,46 (d, ); 6,15 (ds -H,, ); 6,62 (mf, zm в 8); 8,12 (a, -Hja).

26-(2-Дециламиноэтил)тиопристинами- цин П$ может быть получен следующим образом.

,циламиноэтил)тиопристинамицина П, 0,9 смг трифторуксусной кислоты,

финилпристинамицина П8 (изомер )/

финилпристинамицина П8 (изомер )/ 5 0

в виде желтого порошка с Т.пл. около 128°С.

Спектр ЯМР: 0,88 (с, -(СН4), - СН) ; 1,30 (т, (СН4)Э); 1,50 (т, ). ); 1,77 (d, -СР, в 33); 4,81 d, -И„ ); 5,51 (d, -Hf ); 6,19 (d, -H(, ); 6,53 (mf,NH в 8); 8,13 (s, -H40).

После концентрации досуха фракций 20 - 24 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре получают 1,12 г 26-(2-дециламиноэтил)сульФи- 1 нилпристинамицина П (изомеры А 60%, А 20%, В 20%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 136еС.

Спектр ЯМР (изомер А) : 2,50-3,20 ( в 15, -Н4 и8-С}12СНг-К-СН4-);

Г)

3,82 (предел АВ, СН. в 17); 5,27 (d, -Ht7); 5,46 (d, ); 6,15 (ds -H,, ); 6,62 (mf, zm в 8); 8,12 (a, -Hja).

26-(2-Дециламиноэтил)тиопристинами- цин П$ может быть получен следующим образом.

Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исходя из 5,25 г пристинамицина П и 3,26 г 2-дециламиноэтантиола после с очистки методом импульсной хроматографии (элюент:метиленхлорид-метанол, 95-5 по объему) и концентрации досуха фракций 20-43 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С 10 получают 1,2 г 26-(2-дециламиноэтил) тиопристинамицина Л в виде желтого порошка с Т.пл. около .

Спектр ЯМР (смесь изомеров 70-30 А

93-7 по объему) и концентрации досуха фракций 7-18 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,7 г 26-(2-циклогексиламиноэтил)тиопристинамицина П в виде порошка бежевого цвета с Т.пл. около 120 С.

Спектр ЯМР: 1-1,4 (mf, цик- логексила (частично)); 1,54 (s, -С1Ц в 33 изомера В); 1,73 (s, -СН в 33 изомера А); 1,6-2 (тЈ,СН4 циклогек;КСН.-);

сила (частично)); 2,80 (mf, 2,93 (t, -SCHZ-); 3,36 (d, -H йзоме- Npa В); 4,64 (d, J 3 Гц, -H27 изомеи B):0,88(t, -СНО;1 30 -ГСН -1 -15 ра В) J 472 (s Н2Т изоме- vc, btij;,53jimt, (СН2)8), ра А); 6,50 (mf, -NH изомера Л);

1,54 (s, -СИ, в 33 В); 1,72 (s, -CH, /,-,.,,- ,. „ч . , „ , в 33 А); 2,6-3 (mf , -CH2CH2-N-CH4-); 3,38 (d широкий, -Наь Л); 3,50 (mf, -Н20 В); 4,64 (d, J - 3,5 Гц,-н,., В); 20 4,72 (s широкий, -Нгт А); 7,80

(mf, -NHe изомера В); 7,80 (s,

-НгР изомера В); 8,12 (s, из°иё ра А).

(s, -Нго В); 8,12 (s, -Hfto A).

Пример 19. Действуя по метоПример 20. Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 5 г 26-(Ы-циклогексил-Л-метил-2-аминодике, аналогичной методике, описанной этил)тиопристинамицина Пв (изомеры А

в примере 1, но исходя из 4,4 г 26-(2- -циклогексиламиноэтил)сульфинилпри- стиламипина П. ( изомеры А 80%, В 20 0,5 см трифторуксусной кислоты, 1,15 г (U -пербензойной кислоты после очистки методом импульсной хроматографии (элпент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и отбора Аракций 40 см и концентрации досуха Аракций 24 - 29 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 35 0,39 г 26-(2-циклогекснламиноэтил) сульфинилпристинамицина П(изомер Аг 902) в виде светло-,.елтого порошка с Т.пл. около 166 С.

Спектр ЯМР: 1,05-1,35 (mf, СНг циклогексила (частично)); 1,77 (s, -СН,

33); 1,55-2,25 (mf ,СН4 к

25, Нг, и :СН2 циклогексилл (частично)); 2,45-J,35 (mf, llu , CH2 в 15,

:СН„

-Н4 и -S-CH CI- N-CH); 3,32 (s,

в 17); 4,82 (d, -Нм); 5,52 (d, -Н „); b,19 (d, -Н„ ); b,38 (dd,OT в 8); 8,14 (s, -HЈD),50

26-(2-Циклогексиламиноэтил)тиопри- стинамшши П& мо-кет быть получен следующим образом.

Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исходя из 5,25 г пристинамицина П и 3,6 г 2-циклогексиламиноэтантиола после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол,

80%, В 20%), 1,17 г бикарбоната натрия, 1,2 г (и -хлорпербензойной кислоты (98%-ной) после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:ди- хлорметан-метанол, 80-20 по объему) и отбора фракций 30 см и концентрации досуха фракций 40-60 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 3,5 г твердого вещества 7-селтого цвети, которое снова очищают методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол, 80-20 по объема) и отбирают фракции 25 см , После концентрации досуха Фракций 11 18 при пониженном давлении(2,7 кПа 40 и температуре получают 1,2 г твердого вещества желтого цвета, которое перемешивают в 30 см этиловог эЛира, отделяют Фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па и температуре 35 С. Получают таким образом 1,1 г 26-(Н-цнклогексил-Н-ме тил-2-ачиноэтил)сульфинилпристинамицина Пд (изомер А) в виде РЛТОГО по рошка с Т.пл. около 126 С.

Спектр 1,10-2 (nf.CH циклогексила); 1,76 (s, -CH в 33); 2,34 (s, - СН,); 2,45 (mf, 2,7-3,15 (mf, - S - C%-CHaN -H4);

2,93 и 3,14 (2 dd.Clij, в 15); 3,25 (ddd,CH2 в 17); 4,82 (d, -Ha7 5,52 (d, -К,-); 6,18 (d, -H,4); 6,43 ( в 8); 8,13 (s, ).

сила (частично)); 2,80 (mf, 2,93 (t, -SCHZ-); 3,36 (d, -H йзоме- pa В); 4,64 (d, J 3 Гц, -H27 изомера В) J 472 (s Н2Т изоме- ра А); 6,50 (mf, -NH изомера Л);

,-,.,,- ,. „ч . , „ ,

(mf, -NHe изомера В); 7,80 (s,

-НгР изомера В); 8,12 (s, из°иё ра А).

,-,.,,- ,. „ч . , „ ,

Пример 20. Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 2, но исходя из 5 г 26-(Ы-циклогексил-Л-метил-2-аминоэтил)тиопристинамицина Пв (изомеры А

80%, В 20%), 1,17 г бикарбоната натрия, 1,2 г (и -хлорпербензойной кислоты (98%-ной) после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:ди- хлорметан-метанол, 80-20 по объему) и отбора фракций 30 см и концентрации досуха фракций 40-60 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 3,5 г твердого вещества 7-селтого цвети, которое снова очищают методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-метанол, 80-20 по объема) и отбирают фракции 25 см , После концентрации досуха Фракций 11 - 18 при пониженном давлении(2,7 кПа 0 и температуре получают 1,2 г твердого вещества желтого цвета, которое перемешивают в 30 см этилового эЛира, отделяют Фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 35 С. Получают таким образом 1,1 г 26-(Н-цнклогексил-Н-ме- тил-2-ачиноэтил)сульфинилпристинамицина Пд (изомер А) в виде РЛТОГО порошка с Т.пл. около 126 С.

Спектр 1,10-2 (nf.CH циклогексила); 1,76 (s, -CH в 33); 2,34 (s, - СН,); 2,45 (mf, 2,7-3,15 (mf, - S - C%-CHaN -H4);

2,93 и 3,14 (2 dd.Clij, в 15); , 3,25 (ddd,CH2 в 17); 4,82 (d, -Ha7); 5,52 (d, -К,-); 6,18 (d, -H,4); 6,43 ( в 8); 8,13 (s, ).

26-(Н-Циклогексил-М-метил-2-амино- этил)тиопристинамицин Ilg (изомер А 80%, В 20%) может быть получен способом, аналогичным способу, описанному в примере 3 для получения полупродукта, но исходя из 10,5 г пристинамици- на Пд и 4 г циклогексил-К-метил-2- -аминоэтантиола. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент: этилацетат-метанол, 80-20 по объему), отбора фракций 30 см3 и концентрации досуха фракций 42-96 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают твердое вещество желтого цвета, которое перемешивают в 80 см изопропилоксида, отделяют Фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 35°С. Получают таким образом 7,9 г 26-(N- -циклогексил-1Т-метил-2-аминоэтил)тио- пристинамицина Hg (изомеры Л 80% и В 20%) в виде желтого порошка с Т.пл. около 1 I 6° С.

Спектр ЯМР (смесь 80/20 двух изо- меров А и В); 1,25 и 1,6-1,9 (mf, 11ГСНг циклогексила для А и В); 1,56 (s, -СН в 33 В); 1,73 (s, -СН3 в 33 А); 2,25-2,5 (mf, CH- циклогексила для А и В); 2,32 (в, №-СН, В); 2,35 (з, N-CH, А); 2,6-2,8 (mf, -Н4 А и В); 2,78 (предел ЛВ, А и В); 2,9 и.3,14 (2 dd,CH2 в 15 А); 3,41 (d широкий, -Нг6 А); 3,73 и 3,91 (2 d,:CH2 в 15 А); 3,83 (s, CH2 в 17 А); 4,65 (d, -II„ В); 4,76 (s широкий, А); 5,49 (d, -Hf} A); 6,16 (d, -Н„ A); 6,3b (mf,p:NH в 8 А); 7,73 (mf. в 8 В); 7,82 (s, -Нм В); 8,13 (s, -H20 А).

Ы-Циклогексшг №-метил-2-аминоэтан- тиол может быть получен следующим образом.

К 20 г дихлоргидрата з-(№-цикло- гексил-К-метил-2-аминоэтил) изотиоуро- ния добавляют в атмосфере азота 23 см 6 н.водного раствора едкого натра. После перемешивания в течение 2 ч при 100й С смесь охлаждают до , затем к ней добавляют концентрирован- ньй раствор соляной кислоты до рН 9. Раствор промывают трижды 50 см ди- хлорметана, затем органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре ЗОвС и получают масло, которое очишают дистилляцией при пониженном давлении (130 Па).

Получают 4,3 г М-циклогексил-Ы-метил- -2-аминоэтантиола в виде бесцветной жидкости, Т.кип. (130 Па) 68°С.

Дихлоргидрат Н-циклогексил-К-ме- тил-2-аминоэтантиоурония может быть получен следующим образом.

К 30 г хлоргидрата N-циклогекеил- 1 -метил-2-амино- -хлорэтана в 300 см этанола добавляют 10,7 г тиомочевины. Полученный раствор нагревают при 78°С в течение 18 ч. После охлаждения фильтруют полученное белое вещество, затем промывают его этанолом. Получают таким образом 21,5 г дихлоргидрата К-циклогексил-№-метил-2-аминоэтан- тиоурония в виде белого твердого вещества с Т. пл. 24 С.

Хлоргидрат 2-(К-циклогексил-М-ме- тиламино)- -хлорэтана может быть получен следующим образом.

К I20 г тионилхлорида добавляют по каплям 25 г 1 -циклогексил-М-метил-2- -аминоэтанола, затем смесь нагревают при 70 С в течение 24 ч. После дистилляции избытка тионилхлорида полученное оранжевое масло перемешивают в 200 см этилового эфира и получают твердое вещество белого цвета, которое отделяют фильтрованием, затем промывают эфиром. Получают 30 г хлоргидрата 2- (11-циклогексил-Н-метиламино- -1-хлорэтана) в виде твердого вещества белого цвета с Т.пл. .

Пример 21. Действуя по методике, аналогичной методике, приведенной в примере 1, но исходя из 4,3 г 26- (4-метил-1-пиперазинил)-2-карбо- нилоксиэтил тиопристинамицина П (изомер А), 0,45 см трисЪторуксусной кислоты, 1,2 г м-хлорпербензойной кислоты после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ- -метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 30 см и концентрации досуха фракций 42-56 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,2 г 26-Г(4-метил-1-пипераэинил)-2- -карбонилоксиэтил сульфинилпристина- |мицина Пд (изомер АЈ) в виде светло- желтого порошка с Т.пл. около 135 С.

Спектр ЯМР: 1,78 (s, -СН в 33); 2,32 (s, 7:М-С1Ц); 2,42 (т,

/СН ч

; ,8 (2mf, снг

im,

-$-CH2-) ; 3,54 (r

ХСНгЛ -CO-N.

ICH- /

3,82 (s,CH4 в 17); 4,58 (mf, -CHt-0-C-Ni); 4,82 (d, -H ); 5,50

(d, -H41); 6,20 (d, -HI( ); 6,39 (dd,

NH в 8); 8,14 (s, -H) .

После концентрации досуха фракций 65-95 при пониженном давлении

15 стки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-1 по объему), отбора Фракций 60 см и концентрации досуха фракций 26-36 при пониженном давлении (2,7 кПа) и

(2,7 кПа) и температуре 30°С получают 0,65 г (4-метил-1-пиперазинил)каРбонилоксиэтил сульФинилпристи- 2() температуре получают 2,3 г намицина Пв (изомер А,) в виде светло- 26- 1-метил-2(5)пиРРолидинил метил- желтого порошка с Т.пл. около 140 С. LJ

сульфинилпристинамицина П« (изомер А в виде светло-желтого порошка с Т.пл около 140°С.

Спектр ЯМР: 1,75 (s, -CH, в 33); 2,34 (s,; N-CW}); 2,44 (гп,

СН2

-CO-N N-); 2,90-3,15 (mf. -Ъ.Г

-СН

-S-CH -); 3,55 (m, -CO-N

N-);

Ч ;

3,83 (,B 17); 4,51-4,65 (2 ddd, -CH -O-C-N); 5,28 (d, -H2); 6,19 (d,

К О

-Н.,); b,55 (dd.NH в 8); 8,14 (s, (s, СНд. в 17); 4,81 (d, -11t7);

-Н„).5,52 (d, -н„); 6,20 (d, -н„ );

(4-Метил-1-пипераэинил)кар-6,42 (dd.NH в 8); 8,14 (s, -H20). бонилоксиэтилТтиопристинамицин П, мо- После концентрации досуха фракций

жет быть получен следующим образом.46 - 59 при

пониженном давлении Действуя способом, аналогичным спо-40 (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 1,1 г 26- -метил-2(5)пмрропидиншГ метилсульфинилпристинамицина П ( изомер АЛ в виде светло- елтого порошка с Т.пл. около 1489С.

Спектр ЯМР: 1,73 (s, -CH, в 33);

собу, описанному в примере 3, но исходя из 5,25 г пристинамицина Пд и из 3,76 г 2-(4-метил-1-пиперазинил) карбонилоксиэтантиола, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлоросЬорм-метанол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 10-18 при пониженном давлении (2,7 кПа; и температуре 30°С получают 2,55 г (4-метил-1-пиперази- нил)карбонилокси тиопристинамицина П. в виде порошка бежевого цвета с Т.пл. около .

Спектр ЯМР: 1,54 (s, -СН, в 33 изомера В); 1,73 (s, -CHj в 33 изомера А); 2,3 (s.N-CHj); 2,4 (m,

(m -™C-N C -);

-cjii- снг- ;

1,70-2,50 (mf,

Г,Шг -HZ,):

сн2-сн2

2,41 (s.N-CHj); 2,65-3,25 (mf, CH, в 15, -H в 4, - S -СНг-СНС);

3,82 (предел АВ, CHZ в 17); 5,45 (d. )5); 6,17 (d, -H,,); 8,11 (s,-HM).

26-(1-Метил-2-пирролидинил)MPT и п- тиопристинамицин П может быть norn- чен следующим образом.

3,98 (mf, -СНг-ОСО-); 4,59 (d, J 4 Гц, Нг7 изомера В); 4,69 (s широкий, -Нг изомера А); 7,05 (t.NH

в 8 изомера А); 7,7 (m,NH в 8 изомера В); 7,80 (s, -Нго изомера В); 8,10 (s, -Hj.0 изомера А).

Пример 22. По методике, аналогичной методике, описанной в

O примере 1, но исходя из 7,8 г 26-JJ- -метил-2(8)пирролидинил метилтиопри- стинамицина П (изомер А), 0,91 см трифторуксусной кислоты и 2,4 г /Ц - хлорпербензошюй кислоты, после очи5 стки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему), отбора Фракций 60 см и концентрации досуха фракций 26-36 при пониженном давлении (2,7 кПа) и

() температуре получают 2,3 г 26- 1-метил-2(5)пиРРолидинил метил- LJ

температуре получают 2,3 г 26- 1-метил-2(5)пиРРолидинил метил- LJ

сульфинилпристинамицина П« (изомер А) в виде светло-желтого порошка с Т.пл. около 140°С.

Спектр ЯМР: 1,76 (s, -CH3 в 33); 2,48 (s,NCH); 1,70-2,60 (mf, -Нм

в 25 и

СНГСН2

2,75-3,25 (mf, ,

S-CH2-CH);

(mf,

Г,Шг -HZ,):

сн2-сн2

2,41 (s.N-CHj); 2,65-3,25 (mf, CH, в 15, -H в 4, - S -СНг-СНС);

3,82 (предел АВ, CHZ в 17); 5,45 (d. )5); 6,17 (d, -H,,); 8,11 (s,-HM).

26-(1-Метил-2-пирролидинил)MPT и п- тиопристинамицин П может быть norn- чен следующим образом.

Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исходя из 10,5 г пристинамицина ПА и 3,14 г 1-метил-2-(8)пирролидинил ме- тантиола после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему) и концентрации досуха фракций 20-35 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С получают 7,8 г изомера Л в виде желтого порошка с Т.пл. приблизительно 20°С.

Спектр ЯМР: 1,70 (s, -СН, в 33); 2,38 (s,N-CH,); 1,70-2,50 (mf, -Н4Ч, - °с -Ц

СН2

:HfCH2 )J

Л в 25 и

/и

2,6-3,20 mf, - S-СИл-СНО 5 3,82 (s, CRj в 17); 4,73 (d, -Нг1); 5,45 (d, -Н1}); 6,15 (d, -Ни ); 6,41 (dd, 5NH в 8); 8,11 (s, -Ни ).

К 25 г неочищенного дихлоргидрата s- |1-метил-2(8)пирролидинилметилЗизо- тиоуронйя, растворенного в 100 см дистиллированной воды, добавляют 100 см 4 н.водного раствора едкого натра, затем смесь перемешивают при и атмосфере азота в течение 2 ч. Реакционную смесь-охлаждают до О С, добавляют к ней 25 см 12 н.водного раствора соляной кислоты, затем экстрагируют дважды 200 см метиленхлори- да. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С. Получают таким образом 5,9 г П-метил-2(5) пирролидинщЛметантиола в виде светло-желтого масла, которое применяют для следующей реакции без дополнительной очистки.

Rf 0,15, хроматограЛическая пластинка с силикагелем jэлюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему,.

К 11,9 г хлоргидрата 1-метил-2(8) пирролидинил хлорметанаj растворенного в 50 см этанола, добавляют 10,7 г тиомочевины, затем перемешивают с рефлюксом в течение 48 ч. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) .и температуре 40 С. Остаток растворяют в 100 см горячего этанола, затем фильтруют через активированный древесный уголь. После концентрации фильтрата досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и темпе 1540655

ратуре получают 25 г светло-желтого масла, состоящего из дихлоргидрата s- Јl -метил- 2(8) пирро лидинилметил} изотиоурония и избытка мочевины.

Rf 0,1; хроматографическая пластинка с силикагелем; элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему.

Пример 23. Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 1, но исходя из 2,6 г 26-(1 метил 4-пиперидин)тиопристина- мицина II, 0,3 см трифторуксусной кислоты и 0,8 г (U-хлорпербензойной

кислоты, после очистки методом импульсной хроматографии (элюент:хлоро - форм-метанол, 90-10 по объему), отбора фракций 40 см и концентрации досуха фракции 20-35 при пониженном

давлении (2,7 кПа) и температуре 30 С получают 0,33 г 26-(1-метил-4- -пиперидинил)сульфинилпристинамицина П (изомер AJ) в виде желтого порошка с Т.пл. около 170 С.

, Спектр ЯМР: 1,76 (s, -Cllj. в 33);

(mf,-CH

,сн2-сн2х

СИ 2 СИ 2

2,32 (s,:N-CH); 3,82 (s,CH2 в 17); 4,85 (d, -Н„); 5,50 (d, -Н «); 6,19 (d, -Н„); 6,37 (dd.NH в 8); 8,15 (s, -H-jjj).

26-(1-Метил-4-пиперидинил)тиопристинамицин П может быть получен следующим образом.

Действуя по методике, аналогичной методике, описанной в примере 3, но исходя из 3,15 г пристинамицина П и

1,6 г 2-метил-4-пиперидинтиола, после добавления к реакционной смеси 0,6 г триэтиламина, очистки методом импульсной хроматографии (элюент:мети- ленхлорид-метанол, 92-8 по объему) и

концентрации досуха фракций 4-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30йС получают 0,9 г 26-(1- -метил-4-пиперидинил)тиопристинамицч- на П в виде желтого порошка с Т.пл.

около .

Спектр ЯМР: 2,10 (m, 4H:

сн

2Л

-$-( N-) ; 2,25 (в, ЗН: Г

-З Н-СНз) ; 2,80 (т, 4н:

СН

И,

;N-); 3,55 (га, Ш: -Н);

,4,62 (т, 1Н: -Н); 7,70 (т, 1Н: -Ня 8,10 (s, IH: -И).

Пример 24. К 7,8 г 26-(2- -диэтиламиноэтил)тиопристинамицина П растворенного в 60 см3 метанола, добавляют при О С в атмосфере азота. 0,92 см трифторуксусной кислоты. Псле выдержки при 0°С в течение 15 ми температуру повышают до , затем добавляют 1,7 г диоксида селена. По окончании растворения всего диоксида селена медленно добавляют при температуре ниже 25° с 7 см 30%-ного водного раствора перекиси водорода. После перемешивания в течение 1 ч при 25 С реакционную смесь охлаждают до 10 С, добавляют 50 см насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем экстрагируют четыре раза 50 см метиленхлорида. Органические фазы соединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 к11а) и температуре 30°С. Полученное твердое вещество желтого цвета очищают методом импульсной хрома- тограбии (элюент:хлороформ-метанол, 90-10 по объему) с отбором фракций 40 см . После концентрации досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и температуре 30°С фракций 31-38 получают келтое твердое вещество, которое очищают методом импульсной хроматографии (элюент:этилацетат-мета- нол, 80-20 по объему) с отбором фракций 40 см . После концентрации досуха при пониженном давлении фракций 27-33 получают твердое вещество белого цвета, которое перемешивают в 50 см этилового эфира, отделяют Лилътрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температур 30°С. Получают таким образом 0,5 г 26-(2-диэтиламиноэтил)сульфинилпри- стинамицина П- (изомер А) в виде твердого вещества белого цвета с Т.пл. около 150°С.

Спектр ЯМР: 0,97 (d, -СЩ в 30 и 31 и -СН этила); 1,75 (s, )

2,62 (d, ); 3,00 - 3,40

СНг(mt, -S02CH2CH2NO; 3,82 (s, СНг в 17); 5,34 (d, -H«); 5,43 (d, -H

6,16 (d5 -HH); 6,54 (dd,NH в 8); 8,10 (s, -Нм).

Поступая таким же образом, как в примере 24, получают следующие соединения :

26-(2-Диметиламиноэтил)сульфинил- пристинамицин П, Т.пл. 120-122 С.

Спектр ЯМР: 2,7 - 3,4 (mt -Hff и -S02CF4СР N3 ; 5,40 (d, -Н„);

5.46(d, -н„ ); 6,15 (d, -н„ );

6,45 (dd широкий, -He); 8,12 (s,-H20). 26-(2-Дипропиламнноэтил)сульфинил- пристинамицин Пв, Т.пл. 129-131вС.

Спектр ЯМР: 1,50 (секстет, NCHtCH4CHj); 1,75 (s, -СИ, в позиции ЗЗУ; 2,46 (tj NCRjCPjCH,); 3,07 (mt, -SOaCH4CHzNЈ); 3,27 (t, -SOaGF2CH,NO; 3,57 (mt, -H,); 5,31 (d, -Hr); 5,47 (d, -H,); 6,16 (d, , -H()); fe,47 (t, сшрокий, -Нв); 8,12

(s, -Ню).

26-(2-Дибутиламиноэтил) сульфинил- пристинамицин П, Т.пл. около 90°С.

Спектр ЛОТ: 0,96 (t, -N (); 1,2 - 1,6 (mt, -NlCH CF CH СИ,) ) 1,76 (s, -CH-j в положении 33); 2,48 (t, (CH1)rCH, 3,08 (nt, -SOgCI CH NO; 3,14 (mt, -saCtLCHjNC) 5,31 (d, -Ht7); 6,16 (d, -H0 );

6.47(dd широкий, -He); 8, Ю (s , -Hzo). 26-р-(Н-Метил-Ц-бутиламино) этил

сульфинилпристинамицин П., Т.пл. около 11 8° С.

Спектр ЯМР: 0,98 (t, (CH2) CHj) ; 1,35 (rat, N(CF4)2 СНгСН); 1,47 (mt, .jCHj); 1,78 (s, -CH, в положении 33); 2,31 (s,rNCH3); 2,44 (t,NCHa()CHJ); 2,98 (t, -SOfeCH2CHzN-); 3,31 (t, -SOfcCF CHjNC); 5,37 (d, -H27); 5,45 (d, ); 6,17 (d, -HH); 6,62 (t, широкий, -Нг); 8,10 (s, -H40).

(К-Эгил-и-изопропичамино) этил сульфинилпристинамицин П, Т.пп. 108-110°C.

Спектр ЯМР: 0,9 - 1,1 (d, t, -CFj в положении 30, СТЦ в положении 31, N(CH4)2- NCH2CHj); 1,73 (s, CF в положении 33); 2,54 (q,NCFzCF,); 2,98 (t, -SOaCHaCHzN); 3,23 (t, -SOjCHjCFjNi); 5,32 (d, H2-); 5,44

(d, -н„); 6,16 (d, -н„ ); 6,58 (t,

широкий, -H8); 8,08 (s, -Hift).

26-(2-Морфолиноэтил)сульфинилпристинамицин Hg, Т.пл. около 108 Г.

ЯМР: 1,77 (s, -C% в поло.2

сн--7

2,57 (m,-N

:о)

2,97 (t, ); 3,37 Tt,

-OB.

-SO,CHtCHtNO; 3,74 (т, -flf

-ОБ

5,38 (d, -H4r)5 5,43 (d, -H,});

6,16 (d, -H,,); 6,60 (t, широкий, -lig)

8,11 (s, -HZC)..

26-(2-Пиперидинилэтил)сульфинил- пристинамицин П|, Т.пл. 125-127 С.

Спектр ЯМР: 1,48 и 1,61 (mt,

.Шг-ч ч

-н2сС ;и-);1 75 s -CHSB 2

положении 33); 2,48 (mt,

СНг-. .

));2,94 (t,

CH2

3,34 (t,-soa ,н); 5,36 (а,-нг7); 5,44 (d, -н„ ); 6,17 (d, -ни);

6,60 (t, широкий, -Ht); 8,10 (s, -Нга). з

(1 - Пир рол идшшл) этил суль- финилпристинамицин П, Т.пл. 117°С.

Спектр ЯМР: 1,73 (s, -С1Ц в положении 33); 1,82 (rat широкий,

-1C

2,60 (mt широкий,

v ; 3,06 (t, h

-SOfcCHfcCHaNO; 3,33 (t, -S02CJaCH2NC); 5,38 (d,-Hl7); 5,45 (d, -H4f);45

6,16 (d, -HH ); 6,58 (t, широкий, -Не)

6,08 (s, -Hto).

26-(2-Диэтиламинозтил) сульфинил- пристинамицин П (изомер В), Т.пл. около 98°С.50

Спектр ЯМР: 1,07 (t, -И(СН«СН-)4); 1,56 (s, -CH3 в положении 33); 2,4 - 2,8 (mt, -S02CHzCHaN(CF4CH)z); 3,14 (tnt, -502СНг-); 4,07 (mt, -H); 4,87 (d, -Hi6); 4,87 (d, -И, )5 55

5,28 (dj -н„);; 5,68 (d, -H(f );

7,71 (t, широкий, -He); 7,89 (s, -H2ff). Пример 25. Действуют по методике, аналогичной методике, описанло 5

)

о);

.10

-lig)

B 20

нг7);

га). зо

- .

о,

C); 45

-Не)

л- . 50

4); ,4 - ); 55

H2ff). меанfной в примере 24, но исходя из 6,86 г 26-(2-дииэопропиламиноэтил) тиопристинамицина Пр (изомер А), 0,77 см трифторуксусной кислоты, 1,15 г диоксида селена и 6,33 см3 30%-ного водного раствора перекиси водорода. После очистки методом импульсной хроматографии (элюент:этил- ацетат-метанол, 85-15 по объему) с отбором фракций 30 см , концентрации досуха при пониженном давлении фракций 26-33 получают твердое вешество желтоватого цвета, которое перемешивают в 30 см этилового эфира, отделяют фильтрованием, затем сушат при пониженном давлении (90 Па) и температуре 30°С. Получают 0,7 г 26-(2-ди- изопропиламиноэтил)сульфинилпристина- мицина Пд (изомер А) в виде твердого вещества желтого цвета с Т.пл. около 140°С.

Спектр ЯМР: 1,06 (d, -CHj изопро- пил); 1,75 (s, -СН3 в 33); 2,79 (mf, -H4); 2,92 и 3,1 U (2 dd,CH2 в 15); 2,7-3,30 (mf, -S-CH-CH N(CH)J;

о о

3,52 (d широкий, -Нй); 3,82 (s,CHt в 17); 5,27 (d обух енный, -Н2Т); 5,47 (d, -н« ); 6,17 (d, -Н„ ); 6,42 (mf.Nll в 8); 8,12 (s, -Нг„).

Пример 26. Осуществляют по способу, описанному в примере 2, но исходя из 2,9 г (2-циклопентиламино- этил)-26-тиопристинамицина П (изомер А), 0,72 г бикарбоната натрия и 0,75 г 98%-ной fW-хпорнадбензонной кислоты, при -30 С. После очистки с помошью импульсной хроматографии (элюируюшее средство: метиленхлорид- метанол, 90:10 по объему) собирают фракции по 30 см и концентрируют досуха фракции 25-31 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С, получают 0,7 г твердого вешества желтого цвета, которое снова очищают с помошью импульсной хроматографии (элюируюшее средство: метиленхлорид-метанол в со- соотношении 95:5 по объему), собирая фракции по 20 см. После концентрирования досуха Фракции 78-95 при по- , ниженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,4 г (2-циклопентиламино- этил)-26-сульфииилпристинамицина П (изомер А2) в виде твердого вешества светло-желтого цвета, плавящегося при .

ЯМР-спектр; $ 1,76 (s, CH. в .положении 33); 1,30-2,25 (rat, рСН2 циклопентила); 2,80 (mt, -Нф); 2,85- 3,25 (mt, -80-СН4СНг-Н-СНС; СН4 в положении 15; -Н); 3,82 (s, CHj. в положении 17); А,81 (d, -Hj7); 5,53 (d, -Н„ ); 6,19 (d, -H( ); 6,30 (mt,NH в положении 8); 8,15 (s, -Heo).

(2-Циклопентиламиноэтил)-26-тио- пристинамицин П (изомер А) может быть получен способом, аналогичным описанному в примере 1 для получения исходного продукта, но исходя из 15 г пристинамицина IIg и 4,3 г 2-циклопен тиламиноэтантиола. После выдержки в течение 3 дней при -20е С, очистки с помощью импульсной хроматографии (элюирующее средство:, метиленхлорид- метанол в соотношении 90:10 по объему) , собирая фракции по 30 см, а также после концентрирования досуха фракций 69-91 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С, получают 5,2 г твердого вещества желтого цвета, которое растворяют в смеси 45 см ацетона и 30 см диэтилового эфира. Полученный осадок отделяют путем фильтрации, затем высушивают при пониженном давлении (90 Па) при 35 С с получением 2,9 г (2-циклопентиламино- этил)-26-тиопристинамицина П (изомер А) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, плавящегося при 144 С.

ЯМР-спектр: 5 1,73 (s, -CHj в положении 33); 1,50-2 (тс,СНг циклопентила); 2,78 (мулътиплет, -ЬЦ) 2,88 и 3,18 (2 d,CH- в положении 15

2,85-3,85 (mt, -S-CH2-CH2-Nc); 3,26 (mt,N-CHO; 3,42 (T,u, Hzg ); 3,82 ( в положении 17); 4,70 (d, -Н„); 5,48 (d, -н„ ); 6,18 (d, -Н,(); 6,82 (mt,NH в положении 8); 8,15 (s, -Hto).

Если применяют производное пристинамицина Пп обшей формулы (II) в виде соли, применяют соли, образованные органическими или минеральными кислотами, предпочтительно кислотами трифторуксусной, винной, уксусной, бензойной или соляной.

Если продукт обшей сЬормулы (II) применяют в виде соли или защищенного производного, реакцию целесообразно осуыествлпть при температуре от -40 до 50е С.

Если хотят получить продукт обшей формулы (I), в которой п 1, то не1

- );

54065542

обходимо проводить реакцию исходя из производного пристинамицина П общей формулы (II) в присутствии бикарбона, та щелочного металла (например, бикарбоната натрия) при температуре от -60 до .

Если R содержит заместитель алкил- амино- или циклоалкиламино-, можно

Ю также применять запиленное производное продукта обшей формулы (II), причем последнее может быть защищено любой защищающей амин группой, применение и удаление которой не оказывает

15 действия на остальную часть молекулы; целесообразно применять группу три- фторацетил, которая после проведения реакции может быть удалена путем обработки бикарбонатом щелочного метал20 ла (бикарбонатом натрия или калия) в водном растворе.

В качестве фармацевтичеси приемлемых солей для продуктов обшей формулы (I) можно привести кислотно-адди25 тивные соли, полученные с минеральными кислотами, например хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты, или с органическими кислотами, например ацетаты, пропионаты, сукци30 наты, малеаты, фумараты, метансульфо- наты,л -толуолсульфонаты, изотионаты или замещенные производные этих соединений. В качестве фармацевтически приемлемых солей можно указать также

ic соли с щелочными металлами (например, натриевые и калиевые), с щелочноземельными металлами (например, соли магния), соль аммония и аддитивные соли с азотированными органическими

ДО основаниями (этаноламин, дмэтанол- амин, трнэтаноламин, триэтнламин, метиламин, пропиламин, диичопропиламин, NN-диметилэтаноламин, бенчипамин, ди- бенчиламин, дициклогекеилбенчиламин,

45 К-бензил-|3-&енетиламин, NN-цибензип- этилендиапин, бенчгидриламин, аргинин, лейиин, лизин или N-метилглюкл- мин ) .

Предлагаемые производные пристира- мицин IK п их фармацевтически приемлемые соли проявляет противомнкробные свойства, представтяюнше особый интерес in vitro и in vivo.

In vitro продукты обшей форматы (I) проявили активность по отношению к Staphylococcus aureus Smith в дочлх 4 - 100 мкг/см}, кроме того, гни оказывают снкергическое деистяие на притивомикробное действие пристинамицин 1д в дозах 0,1-10 мкг/см3.

In vivo предлагаемые продукты проявили активность по отношению к экспериментальным инфекциям у мышей, вызванным Staphylococcus aureus Smith в дозах от 40 мг/кг до доз выше 3000 мг/кг при подкожном введении В дозах 8 - 200 мг/кг при подкожном введении они синергизируют противо- микробное действие при сочетании с пристинамицином 1д в интервале соотношений (10-90) - (90-Ю).

Острая токсичность продуктов общей формулы (I), выраженная в DLff0 , находится обычно в интервале от 300 мг/кг до доз более $ г/кг при подкожном введении мышам.

Бактериостатическая активность.

В серию плоских емкостей с объемом 20 см , содержащих соответствующую культуральную среду (агар Муллера- Хинтона), вводят порции объемом 1/10

этого объема методом нескольких раз-25 группы II. Кроме того, вследствие избавлений в геометрической прогрессии вестного синергизма действия для (каждый раз в 2 раза) испытываемого продуктов этого типа все производные вещества. Емкости инокулируют во мно- пристинамицина испытывали отдельно и жественном инокуляторе, где образует- в соединении (60/40 мае.) с пристннася пятно 10 единиц микроорганизмов,30 мицином I., являющимся преобладающим

образуппшх колонию, трипсиновом сое- вом бульоне, инкубируемых в течение 18 ч при 37°С и разбавляемых в отношении 1/100 той же средой.

продуктом группы I.

Из этих испытаний следует, что предлагаемые продукты взятые отдельно или в соединении с пристинамицином

После инокуляции пластины инкубируют в течение 24 ч при 37 С.

Минимальная ингибиторная концентрация (МИК) была самой низкой концентрацией, при которой ингибировалось развитие микроорганизмов.

Активность против внутрибрюшинных инфекций у мышей.

Мышам вводили внутрибрюшинно 0,5 см соответствующей культуры в возрасте 18 ч испытываемого микроорганизма в среде экстракта мозга и сердца (Дифко), соответственно разбавленной 5%-ным муцином борова. Испытываемое вещество вводили подкожно дважды с интервалом 5 ч в день инокуляции, при этом первую дозу вводили 1 ч спустя после инокуляции микроорганизма. Использовали единичные дозы, содержащиеся в объеме 50 см/кг

50%-ной лечебной дозой (CDJO ) была доза испытываемого вещества, которая при каждом вводе внутрь животного помогла половине подопытных жи

вотных выжить в течение испытательного периода (8 дней).

Результаты изложены в таблице.

Природный пристинамицин состоит из 5 компонентов, принадлежащих к двум разным группам. Группа I: при- стинамицнны 1Д,1 , 1С и группа II; пристинамицшш Пд и П&. Среди этих

пяти компонентов два являются преобладающими - пристинамицин 1д (15- 22%) и пристинамицин Пд (45-60%), пропорции других компонентов составляют менее 10%. Особенностью этого

класса продуктов является синергизм действия двух групп компонентов.

Предлагаемые продукты, которые являются производными пристинамицина П, принадлежат к группе II, вследствие этого продукт для сравнения должен обязательно выбираться из группы II, поэтому продукты сравнивали с пристинамицином Пд, который является преобладающим продуктом

продуктом группы I.

Из этих испытаний следует, что предлагаемые продукты взятые отдельно или в соединении с пристинамицином

I , имеют уровень активности, равный уровню активности пристинамицина Пд или уровню активности его соединения с пристинамипином Т д. Кроме того, значительным преимуществом предлагаемых продуктов является их растворимость и возможность введения человеку парентеральным путем, что не является свойственным для пристинамицина П, ни для его соединения с пристинамицином I, которые являются нерастворимыми. В лабораторных испытаниях

эти продукты вводили мышам в виде суспензии, но это ни в коем случае не может относиться к человеку. Формула изобретения Способ получения производных пристинамицина П6 общей йормулы

сн3

, J.

Го™

ОН

„ онЛ.

т о Г Ч

СНз с J

li N

де

- метилпиперидинил, (I-метил-. -2-пирролидинил)метил, 2-пиперидиноэтил, (4-ме- тил-1-пипераэинил)карбонил-ке оксиэтил или группа ,R,

alk - N

/лг

XR,

alk - Сг-С4 алкил, незаме- jg шенный или замешенный метилом, этилом или бензилом, Ra и PJ - одинаковые или разные и означают водород, С -С алкил, циклопентил, цикло- $ гексил или R2 и R3 вместе с соседним атомом азота образуют пирролидиновое, имидазолыюе или морфоли- новое кольцо; п 1 или 2,

Лорме изомеров или их смесей, или ддитивных солей с кислотами, о т 20

4 6 4 4 4 4 4 15 4 8 4 4 4 8 4 4 4 2

60 15 4 4 8 8 8 8

0,25

0,5

0,25

0,5

0,25

0,12

0,25

0,5

0,25

0,12

0,5

0,25

0,12

0,5

0,25

0,12

0,5

0,25

0,5

личающийся тем, что соединение общей формулы ,

где R имеет указанные значения, окисляют fa -хлорбензойнон кислотой или диоксидом селена с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в случае необходимости разделением на изомеры или выделением в виде кислотно - аддитивных солей. I

65 80 65 60 70 90 22

140 44 90 44

130 65

170 65 85 70 70

120

200 40

120

150

300

8 10

10 12 15

6 30

9 10

9 12 10 26

6,5 20 18 18 22 65

20 44 80 28 16

30 8 8 4

0,25 1

0,06

0,12

0,5 0,25 0,12

154065548

, Продолжение таблицы

24 8,5 6,5

15 8,5

1 1

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1990 года SU1540655A3

Сьютер И
Химия органических соединений серы
Ч
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п.	1921	Богач Б.И.	SU3A1

SU 1 540 655 A3

Авторы

Жан-Клод Баррьер

Клод Котрель

Жан-Марк Пари

Даты

1990-01-30—Публикация

1986-01-10—Подача

название	год	авторы	номер документа
Способ получения производных пристинамицина @	1984	Жан-Пьер Корбе Клод Котрель Даниель Фарж Жан-Марк Пари	SU1396968A3
Способ получения производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей	1985	Жан-Пьер Корбе Клод Котрель Даниель Фарж Жан-Марк Пари	SU1456019A3
Способ получения производных пристинамицина	1987	Жан-Клод Баррьер Клод Котрель Жан-Марк Парис	SU1616520A3
Способ получения производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей	1984	Жан-Пьер Корбе Клод Котрель Даниель Фарж Жан-Марк Пари	SU1421260A3
Способ получения производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей	1985	Жан-Пьер Корбе Клод Котрель Даниель Фарж Жан-Марк Пари	SU1445560A3
Способ получения производных пристинамицина П в, или их изомерных форм, или их смесей, или солей	1987	Жан-Клод Баррьер Жан-Пьер Бастарт Жан-Марк Парис	SU1597104A3
Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина	1980	Даниель Фарж Пьер Ле Руа Клод Мутоннье Жан-Франсуа Пейронель	SU965358A3
Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина	1981	Даниель Фарж Пьер Ле Руа Клод Мутоннье Жан-Франсуа Пейронель	SU988193A3
Способ получения производных 3-оксивинилцефалоспорина	1981	Даниель Фарж Пьер Ле Руа Клод Мутоннье Жан-Франсуа Пейронель	SU984411A3
Способ получения 3-тиовинилцефалоспоринов	1981	Даниель Фарж Пьер Ле Руа Клод Мутоннье Жан-Франсуа Пейронель	SU1160936A3

Способ получения производных пристинамицина П @ в форме изомеров или их смесей, или аддитивных солей с кислотами Советский патент 1990 года по МПК C07D498/14

Описание патента на изобретение SU1540655A3

Похожие патенты SU1540655A3

Реферат патента 1990 года Способ получения производных пристинамицина П @ в форме изомеров или их смесей, или аддитивных солей с кислотами

Формула изобретения SU 1 540 655 A3

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1990 года SU1540655A3

SU 1 540 655 A3