Способ получения производных пристинамицина П в, или их изомерных форм, или их смесей, или солей Советский патент 1990 года по МПК C07D498/16 

Изобретение относится к новому способу получения Б оксидных произ водных прнстинамицинаП формулы

°он m

оСНз

СНт 0

Е- л

-и

где R группа СН ,

В/ RZ

R и R водород, метил, этил;

R, « водород или ал кил, содержа

щийГ-З атома углерода; . алкил, содержащий 1 А атома углерода, или циклогексид, или R образует вместе с R;j и с атомами, с которьии они связаны, насьщенный ПЯТИ членный цикл, или R образует с Rj H.vci оценный дяти или шестичленный цикл,

проявляющих а.нтибакте{«альную актив

кость к грамположительлым и грамотри

цательным 5актериям.

Цель изобретения повышение Btiхода сульфииилпроизводных. Изобретение иллюстрируется следующими примерами . . . В спектрах ЯМР продуктов общей формулы (I) все протоны указаны со гласно нумерации, приведенной в сле дующей формуле (А) II э 11 13 он(;А) ,0б ,7д1Т --. : «i3vCf W НзС - v- ЛЕ-КЙ TZ9 о 04 т СИз2 19 ;3а-исключением специального указания все спектры сняты при 250 мГ в дейтерохлороформё; химсдвиги выра жены . по отношению к сигналу тетраметилсилана Сокращения, испол зуемые в дальнейшем, следующие: с сипглет; д дублет; т триплет; мт мультиплет; м массив; дд дублет дублета; дт дублет триплет ддд - дублетный дублет дублета; ДЦДД дублетный дублет дублеТногю дублета , . Различные изомеры классифицирова да .произвольно согласно химсдвигам, наблюдаемз1М в ЯрМй , . Называют изомером А и изомером Ал продуктов общей формулы (I) изо меры, которые имеют характеристики: около 1,7 (с, СНд в 33); около 3,8 (с, СН2. в 17); i5 (д, Н2г)изо-; мер , Ag или- 5 Хд, Н27 ) изомер А,; около 5j50 (уширенный д, , ); -око ло 6,20 (д, Hj); около 6,6 рШ в 8) ; 8 (с, -Нго). Называют изомером В и изомером В« продуктов общей формулы (I) изо меры, которые имеют характеристики: около 1:,5 (с, СНз в 33); около 3,7 И 3,9 (2д, CHj, в 17); около 4,8 (мт, -Н(3 ) ; ,5 :(д, Н27-) изомер В ши 5 , (д, Hj) изомер В,; около 5,70 (АВ ограниченная, РЦ и -Hfo) около 7,:7 (Ш в 8) ; около 7,8 (с, ). Называют изомером А продукта .общей формулы. (II) и.зомер, который имеет ЯМР характеристики, идентич ные таковым, изложенным: вьдае для из неров А и А продуктов .общей форму лы (I), .им.ея в ВИД,У, что Н в положе кии 27 характеризуется: 4,7 (д, Л Гц). Называют изомером В продукта обг- щей .формулы. (II) изомер, который имеет ЯМР характеристики, идентичные таковым, изложенным выше для изоме- ров В и Eg продуктов общей формулы (I), имея.в виде, что Н в положении 27 характеризуется: 4,6 (д,,5 Гц), Под окислителем монопер сульфатом калия понимают смесь, .-содержащую кроме- того сульфат калия и гидрссу.п. фат калия (под-назвалием Окс-он). П р и м е р : 1, К 13 г (2-диэтил амино этил)-26 тио-прис,тинамицина П (изомер А) в виде .суспензии в 170 см дистиллированной воды в течение 15 мин при 0°С добавляют 40 см. в-одного. раствора 8,1 г Оксона® По.пучен иую смесь перемешивают 30 мин при . . , затем добавляют 1,3 .г сажи NORIT SX ULTRA и небольшое.количество тиосульфата натрия После 30 мин пе- ремешивания при 20°С суспензию от- фильтров.ызают на целите, затем промь) вают 50 см дистиллированной в.оды Раствор доводят .до рН 7 путем доба ления твердого биокарбо.ната на.трия, затем-.промьтают. 3 раза по 100 см .дихлорметана. Органические фазы объе диняют, высущ1шают над сульфатом, .Mar ния, отфильтровывают, затемконцентрируют досуха при пониженном давле- 1ШИ (2,7 кПа) при 30°С для получения 9,9 г твердого вещества св.етло-бежевого цвета, содержащего 85% (2-ди- этиламино-этил)-26-сульфинил пристинамицина Пр(изомер А„,), 10% изомера А и 5% (2-диэтила 1ино-зтил)-26-сульфонил-пристицамицина rig Кристаллическая форма (2-диэтил амино-этил)-26-сульфиНИЛ-дристинами- цина П может быть получена следую. щим. образом . . 5 -г твердого вещес.тва, полученно го выше, растворяют в 13 см .ацето- . нитрила После раств.орения .при нагре вании добавляют 10 см эфира и кристаллизацию вызывают путем царапанья палочки о стенку.-стакана. Кристаллы отфильтровывают, промьщают эфиром, затем высушивают при пониженном дазлении (270 Па) при 20.С. Таким обра зом получают 3,9 г (2-диэтиламино- этнл)-26-сульфинил-пристинамицина П (изомер Ag) 85%, изомер А: 15% (в ввде кристаллов белого цвета), плавя ищхся около - ЯМР-спёктр (изомер А): 1,03 (т, -N(CH2CHj)2) ; 1,75 (с, -CHj в 33); 2,05 и 2,55 (2мт,СИ2В 25) 2,452,10 (мт, ,)) 2,70-3,10 (мт, -S С%-СН2-) ; 2,75 (мт, Н в Л . О 2,92-3,10 (мт, СН2. в 15); 3.,22 (.мт Н в 26), 3,82 (с, СН в 17); 4,81 (д., Н в. 27:);. 5,5. (д, Н в 13) 6,19 (д, Н в 1.1); 6,5.0 (дц, :5NH в 8) ; 6,58 (дц, Б в 5)-; 8,12 (с, Н в 20). ЯМР ст1ектр (изомер А): 1,04 (т, -N(CH2:.CHi)2) ; 1.69 (с, -CHj в 33) ; 2-2,3 (мт в 25); 2,60 (мт, :;NCH2-Cb) ; 2,7-2,95 (мт, -8(0).-СН2-СЙ2-Н ;); 2,7 (мт, И в 4); 2,86. и 3,0.4 (2дд, СН .в 15); 3,28 (мт, Н в 2бУ; 3,78 (система АВ, :::еН2 в .17).; 5,25 (д,. в 27); 5,4 (д, Н в 13); 6,15 (д., К в 11); 6.,60 (дд, Н в 5);. 6,83 (дц,Ш.. в 8)-; 8,08;. (с,и в.20. / (2-Диэтиламнно-этил)-26-гйо- пристинамици.н ilg может быть получен как оп.исано в .патенте- США № .459:0004. П р и м е р .2 К 3 г (2-диэтил- ai-шно-этил) -26-тио-пристинамицина 1Ц (изрнер А) в виде суспензии в см.йси из 30 си .Дистиллированной воды и 6 см этанола добавляют за 10 мин при -5°С 1.0 см водного. раствЬра .1,9 г Оксона®. После перемешивания в теченяе .10 мин реакционную, смесь прЬмьгвают 2 раза по: 20 см дихлорметаном Водную фазу даводят до рН добавлением твердого бикарбоната натрия, затем- экстрагируют 4- ра.за п 50 см дихлорметан.ом. Органически.е . фазы объединяют,.сушат над сульфатом мапш.ч,. отфиль-тровывамт,: затем концентрируют досуха- при пониженном давлении (2,7 кЦа) при 40. Таким образом получают 2,4 г ;тв.ердого ве щества б-ел.ог.о цвета, содержащего : 2-Диэт.иламино-этил -26-суль.финил-пристинамицин -llg. (изомер А .88%, изомер А f 6%) и 6% (2-диэтиламинО -э.тил)-26-сульфонил-пристинамицина Sgn ЯМ1-характеристики полученного продукта идентичны таковьц- продуктам npi.iM.epa.: 1. г П- р и м е р :3. К .3,2: г 1 ди gTimaMHHO-2-npOnHjfi(R)j -26-TJ o-npHC тинаницина Fig (изомер А 8.7%; В 13%) в виде раствора в 48 см метанола медленно при , добавляют 1,65 г ОксОна® в виде р.аствор.а в 32 см щстиллированной воды. 46 Спустя 30 мин при -30°С, затем 15 мин при -40° добавляют.30 см дистиллированной водь1, затем 3 г са- жи NORIT S X ULTRA. Смесь .перемешивают в течение 30 мин при , фильтруют .через целит,затем споласкивают 50см дистиллированной воды, Боднуш фазу промывают 2 раза по 100 см этилацетата, затем 5.0 см диэтилового эфира, при доведении рН до 7 добавлением твердого бикарбоната натрия,, затем экстрагируют 2 раза по 250 см ди- хлорме.таном. Органические фазы нро- мывают 50 см дистиллированнойводы, сушат над сульфатом.магния, отфильт-. ровывают, затем ко1|центрируют досуха при пониженном давле.иии , (2., 7 кПа) при 30 С. Таким образом получают 2,4 г пушистой массы светло-желтого цвета, которую встряхивают в 40 см смеси пентана с дизтнловым эфиром (50:50 по об1)ёму). После фильтрации и щ 1сушиваш1Я при п.ониженном давле- или (270На) при 20°С получают 2,2 г L-дчэтилами но-2-пропил(R)J -26-сульфи нид-пристинамицина Пд(нзомер Д 80%) в -виде твердого в.ещества белого цве та, плавящегося при температуре око- ло 140С.. ЯМР-спектр: 1,02 (т, -N(1-011)) 1,34(д, О - CE-li( ; СНз 1,72 (с, -Cllj Н 33); 2,01 н 2,55 (2мт,СН2. в 25); 2,45-2,70 (мт, lit, от (,)2 и N( ОН 2-СИ 3)2); 2,90 (мт, 111 от -CJi -М(СП,СНз).); 2,76 (мт, Н в 4); 2,8 и 3,08 С2дд, di 13 15); 3 (мт, -S-CH -) ; 3,73 (мт, Н в 26):; 3,80 (с, 17);. 4,92 (с, уширенный) Н п 27); 5,42 (д, Н в 13); 6,15 (д, И в 11); 6,55 (дд, Н в 5); 6,70 (лл, :rNIl .в 8) ; 8,06 (с, Н в 20). LI -Диэтиламино-2-пропил (R)j -26- -тио-прнстинамицин .Пд может быть получен следую ццм образом. , К 10,5 г пристинамнцина П.д в виде успензии в 200 см метанола добав.- яют при и атмосфере азота. ,2 см 1-диэтш1акино-2-пропантиоа, (R), После перемешивания в:течеие 18 ч при добавляют 2 см етилакрнлата и перемешивают Г:ч. атем доБавляк т 200 см дистиллироанной воды, Г 1дросульфат калия до /доведеинд рН до 4 при , затем 10 г сажи NDRIT SX. ULTRAо После пере мегоивання в течение ЗОьщп при О С смесь отфильтровывают на делите, затем промывают .-150 см дистиллиро ванной воды. Водную фазу промывают л . - ..ч 100 см этилацетата, затем 100 см диэтилового эфира, после чего довр дят рН до 7 добавлением твердого ,би карбоната натрия После экстракции 200 см дихлорметана органическую фа ЗУ промывают 100 смводы, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают., затем концентрируют досуха при.пони женном давлении (2,7 кПа) при 30:С Полученное твердое вещество порошкуга в 100 см ДИЭТИЛОВОГО:эфира, отфильт ровывают через, стеклянный фильтр, после чего сушат при пониженном дав лепии (270 Па) при 20°С Таким образом получают 3,36 г. 1 диэтйламино - 2 пропил(К)126 тио пристинамици .на Пд(изомер .5%, изомер В 15%) в виде твердого вещества светло-бежевого цвета, плавящегося при 130 С ЯМР-спектр (изомер А): 1,03 (т, -N(CH2CH.5)z) ; 1,32 (д, .V ; S м . . 1,72 (с, -CHj Б 33); 1,88 и 2,10 i (2мт, ::;СН2. в 25); 2,55 (мт, -Ы(СНгСНз)г) ; 2,45 и 2,2,60 (2мт, -СН2-Ы(СН2СЫз)2) ; 2,78 (мт, Н в 4); 2,92 и 3,10 (2дд, в 15); 3 (мт, S-,) ; 3,52 (мт, Н в 26); 3,82 (с, iCH в 17); 4,79 (уширенный с. Ив 27); 5,49 (д, Н в 13); 6,13 (д, Н в 11); 6,32 (м, NH в В); 6,52 (да, Ы в 5); 8,i3 (Н в 20). ИМР-спектр изомер В): 1 (т, Ы:()2.); (д. (c4tCH))t 1,50 (с, CK.j в 33); 2,05 и 2,5 (2мт, iCHg. в 25); 2,5 (мт, N-CHg CHj) 2,44 и 2,55 (2мт, (СН2СН5)г) ; 2,62 (мт, Н в 4); 2,74 и 3,10 (2дд, ::СН в 15); (мт, -S-9H-) ; 3,69 и 3,89 (2д, :::СНг. в 17); 3,74 (мт, Н в 26); 4,01 (д, ,5, Н в 27); 4,80 (система АВ, Н в 13 и Н в 14); 5,65 (д, Н в 11); 6,60 (дд, Н в 5); 7,71 (мт, ::iNH в 8); 7,80 (с, Н в 20). 1 Диэтиламино 2 нррпантйол(11) может быть получен следующим образом К суспензии 34,2 г апюмогидрида лития в 1600 см диэтилового эфира прикапывают в течение 1ч 20 мин 137,5 г Н,НДИэтил 2-меркаптопропион амида (R) в виде раствора в 500 см диэтилового эфира Реакционную смесь затем вьдерживают 2 ч 30 мин при тем. пературе кипения с обратным хододи/хь пиком, затем охлаждают до темпера.ту ры, близкой к 0°Ct. После .этого добав ляют 40 см дистиллированной воды так, чтобы температура смее.и не пре вышала , затем 29,4 см 5 н раство.ра гидроксида натрия, затем 133 см дистиллированной воды Реак ционную смесь отфильтровывают, рН фильтра доводят до 8 добавлением 70 см уксусной кислоты Полученную сме.сь снова фильтруют, промывают 3 раза 300 см диэтипового эфира, затем фильтрат высушивают над сульфа том натрия, отфильтровывают и кон центрируют досуха при пониженном лении (2,6 кПа) при температуре, близкой .к 30°С Получают желтого цвета масло, которое очищают перёгон кой при пониженном давлении (1,3 кПа) Таким образом получают 101 г этилаг- ино 2- пропантиола(К) в виде бесцветного масла (, 1,3 кПа) . loQ -37, 1° (с 4 „8, ). N, №Диэтил2 гмеркаптопропионг амид(Е) может быть получен следукг,щим обрааом .. . К 517 см 5 н раствора гидроксида натрия, поддерживаемого при , н тече1ше 30 мин добавляют 105 г Н,КдИэтил -2-ацетилтиопропионамида (R) в 600 см диэтилового эфира Реакционную, смесь перемешивают 2 ч 30 мин при температуре, близкой, к 20С Водную фазу отделяют декан« тацией рН водной фазы затем доводят до . медленным добавлением 140 -смуксусной кислоты Пйлученну 0 смесь экстрагируют 300 см дихлорметана, затем 200 см дихлорметана, объеди ненные органические фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, затем концентрируют досуха при по ниженном давлении (2,7 кПа) при тем« пературе, бдизкой к Таким об разом получают 78,-6 г И Ы диэтил 2меркаптопропионамида(&) в виде 915 фиолетового цвета масла, Ы; 21,1 (с 3,8 CHjOH). . N,N Диэтил21aцeтилтиo 2 пpoпиoIi амидСК.) может быть получен следующим образом, К суспензии 72,6 г калиевой соли тиолуксусной кислоты в 300 см- эта: иола добавляют 88,3 г Н,М«диэтил 2 зслорпропионамидаСЕ) в виде раствора в 150 смЗ этанола Реакционную смесь затем нагревают в течение 2 ч при температуре, близкой к , после чего .отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении .(130 Па) при температуре, близкой к 50С, Полученный остаток обрабатыва ют и перемешиван)-т в 500 ciM дихлор четана, затем:промывают 300 см ди стиллнрова.н.ной воды, 300 см 10%-иаго водного раствора биха.рбоната натрия, 3атем 300 см дистиллир.ованной воды Органическую фазу декантируют, сушат над су:пьф.атом натрия и I .г сажи 3S, отфильтр99ьшают, затё.м концентрируют, досуха при пониженном давлении (2,6 кПа) при темцературе, близкой к 30.С, Полученный продукт перегоняют при пониженном давлении (17Из), Нолучают таким образом 105.5 г этил2ацетилтиопропионамида(Я) в ви де слегка желтоватого ма.сла, , :105-1р7с./17 Па. М +156°( 18.,1.; СНСЦ). N J Н-Ди-з-тил2 хлор.проино.намид (S ) может быть прлуч.ел следующим образом К раствору 175,2 г 2 хлорп:ро.пио НИЛ(S)хлорида в 900 см хлороформа, поддерживаемойу при , добавляют 480. см диэтиламина в .течение 1 ч, В реакционную смесь добавляют 400 сьг диСтпллиров:анной воды и 300 см ди хлорм:етана Органическую фазу де.кант тируют, затем промывают 300 см . 2н водного раствора соляной .кислоты, : 400 с.м дистиллированной воды Органич2скую фазу сушат надсульфгг том натрия, отфильтровывают, затем . кон.центри.руют при пониженном давле НИИ (2i, 7 кПа) при темп.ературе, близ кой к 30-С. Получений остаток пере гоняют при пониженн.о,м: давлении (17 Па). Таким образом получают 161,9 г Ы,1Ф ди:этил 2 хлорпропионами да(5) в виде бесцветного масла, 83-85 С/17 Па-{сО +ЗЭ, (с 10,4; СНСХз). 4 2ХлОрпропионил(К) и ПрОПИОНИЛ(8) хлориды могут быть ПО лучены согласно известному способу, П р и мер (l-flHSTSin амино2 пропил(8)26тио пристин амицина Пр (изомер А) в виде раствора в 30 см метанола в течение 30 мин при добавляют 20 см водного раствора 1,01 г Оксона®, Полученную суспензию перемешивают 30 мин при , затем 16 ч при /-. 20 С, Затем добавляют 0,2 г Оксана в виде раствора в 5 см воды, затем перемешивают 30 мин при «20ic, Реак ционную смесь разбавляют 100 см во ды, добавляют 0,5 г camii NQRIT SX ULTRA, перемешивают 15 мин, фильтруют через целит, затем споласкивают 3 раза 5 см воды Водную фазу экстрагируют 3 раза по 50 см этилацета та, доводят рИ до 7 добавлеГгием твердого бикарбоната натрия, насыщают хлоридом натрия, после чего промывают 3 раза 50 см дихлорметана. Органические фазы об7зед П1Яют, высушивают.иадсульфатоммагния, отфильтровывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С Т)ким образом получают белого цвета мерингу, кото- рую перемеигпвают в 20 см диэтнлово го эфира. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывают, затем сушат при пониженном давлении (270 Па) при 20°С с получением 1,5. г Г1 -диэтил.амино-2-- про.пил (S ) -26 ;-сульфинил-пристинамицина виде беловатого твердого вещества (иЗо- мер АЛ 90%; изомер А 5%), плавяще.гося около. 130° ,. ЯМР-характеристики которого идентичны таковым продукта, полученного ниже в примере 5 1-Диэтиламино-2--пропил (S)J-26-тио-прнс.тинамидин П(изомер А) может быть получен следующим, образом К 10,5 г пристинамицнна. Пд в виде раствора в 200 см смеси ме.тиленхлО рида с метанолом (ДО: 50 по объему) при 20°С в атмосфере азота доб.авляют 3,2 г I-диэтиламицо-2--пропантио- ла, (S), ПОС-де перемешивания в течение 70 ч при . реакционную смейь концентри.рую.т досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при ,-затем Л. обрабатывают 100 см этилацетата, Полученный раствор промывают 100 cSf 0,-2 к водного раств:орд. гидросуль-фата калия Водную фазу декантируют затем промьшают 3 раза 100 см этил ацетата 6 Органическую фазу промывают 50 см дистиллированной воды, после чего воднье фазы объединяют, доводят рН до 7 добавлением 2 г твердого би карбоната натрия и промывают 100 см затем 2 раза по 50 см дихпорметаном Последние органические фазы объединяют, сушат над сульфатом нат рия, отфильтровывают, затем концент рируют досуха при пониженном давл° 1ШИ- (2,7 кПа). при 30 С« Полученное твердое вещество перемешивают в 150 см диэтилового эфира, отфильтровывают, затем споласкивают 3 раза по 10 см эфиром Таким образом, по лучают 9,2 г твердого вещества беже вого цвета, которое перекристаллизу ют из 20 см ацетонитрила После отфильтровывания, высушивания -при |20°С при пониженном давлении (270 .Па) получают 2,3 г диэтш1 амнио 2- -.пропил (S) I -26 тио присти намицина Пц(изомер А) .в виде белых кристаллов} плавяш,ихся при темпера туре около 128с. , ЯМР спектр: 1,04 (T,-N(CHjCH3)V Г Н . . -1 - kSNr4H(c,H,)Js 1 - . (с, -СНз в 33) ; 1,90 и 2,13 (2мт, СН. в25);2,4-2,7 (мт,-СН2-К( j)2 2,Г8 (мт, Н в 4); 2,93 и, (2дд, ::СН2 в 15); 3,02 (мт, -S-CH-) ; 3,55 . . . Ьн.5 (мт, Н в 26); 3,84 (с, :::СН2 в 17); 4,81 (уширенный с, И в 27); 5,49 (д, Н в 13); 6,15 (д, И в 11); 6,30 (м, NH в 8); 6,53 (дд, Н в 5); 8,13 (с, Н в 20). 1Диэтиламино-2пропантиол (S). МО жет быть получен следующим образом К суспе1 зии 42,6 г алюмогидрида лития в 1500 см диэтилового эфира прикапывают в течение 1 ч 20 мин . Г71 Г Ы,К диэтил 2меркаптопропион амида(8) в виде рдствора в 500 см диэтилового эфира Реакционную, смесь затем вьщерживают ,2,5 ч при темпера туре кипения с обратным холодильником, после чего охлаждают до температуры, .близкой к 0°С Затем добавляют 39,8 см дистиллированной воды так, чтобы температура смеси не превышала 20°С, после чего добавляют 36,6 см 5 Н раствора гидроксида натрия и 166 см дистиллированной , воды Реакционную смесь отфильтровы« вают, рН фйль.трата доводят до 8 до бавлением 70 см уксусной кислоты Получ.енную смесь снова отфильтровывают, фильтрат высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают, затем концентриругот досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре,близкой к Получают желтое масло, которое очищают перегонкой при пониженном давлении (1,3 кПа) Таким образом получают 100 г 1 диэтилам1-шо 2-пропантиола(8) в виде бесцветного масла,;т кип 55 5бс/1,3 кПа; М +39,6 (с 5,5 CHjDH). N, Ы-Дизтил2-меркаптопропионамид (S) может быть получен следующим образом. К 1100 см 5 Н раствора гидрокси да натрня, поддерживаемого при , в течение 30 мин добавляют 223 г Ы,Ы-диэтил-2 ацетилтиопрош10намида($.) в 1000 см диэтилового эфира Реакционную смесь перемешивают.20 ч при температуре, близкой j 20/с Водную фазу отделяют декантацией, затем промывают 3 раза 250 диэтилового эфира рН водной фазы затем доводят до 5 медленным добавлением 280 см уксусной кисдоты Полученную смесь экстрагируют 500 см затем 2 раза по 250 см дихлорметаном, объединенные органические фазы .сушат над фатом натрия в присутствии газовой сажи, отфильтровывают, затем концент- рируют досуха при пониженном давлении (2j7 кПа) при температуре, близ кой к 30°С Таким образом получаю т 171,7 г Н,Н-диэтил-2-мерк.аптопро- пионамида(5) в виде: фиолетового мае ла;. 1V 20,7° (с 3, ).. Н,К-Диэтил-2-ацетилтиопропион a ид(S) может быть получен следующим образом . К суспензии 16 г калиевой соли тиолуксусной кислоты в- 70 см ,- этанола добавляют 20 г К,Н-диэтил-2-хлор.пропионамида(5) в виде раствора в 30 см этанода Реакционную смесь затем нагревают при температуре, близкой к , в течение 2 ч, после чего концентрируют досуха при пониженном давлении (130 Па) при температуре, близкой к Полученный остаток порошкуют с 300 см дихлорметана, затем промывают 200 см дистиллированной воды. Органическую фазу декан тируют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, затем, концентрируют досу ха при пониженном давлении (2,6 кПа) при температуре, близкой . .Полу ченньш остаток перегоняют при пони женном давлении (17 Па) Таким обра зом получают 22 г К,Н диэтил 2аце тилтиопропионамида,(5) в виде слегка желтоватого масла, . 105 107°С/17-Па; с/ 169(с 10, CHClj), N,NДиэтил 2 xлopпpoпиoнaмид(R) мОчсет быть получен, следующим обра зом, . К раствору, поддерживаемому при 20С, 87,7 г 2 хлорпропионилхлори да(К) в 600 см хлороформа в течение 1 ч добавляют 53 г / 1зтиламйна. Реакционную смесь промываю-т 500 см дистиллированной воды, 3 раза по 500 см 1н, водным раствором соляноГ затем 500 см дистиллирриан кислоты, ной воды. Органическую фачу BwcyiriH вают над сульфатом натрия, отфильт ровы.вают, затем ко.ццентрирумт досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре, близкой к 30°С, .Ио лученный остаток перегоняют гфи пониженном давлении (17 Па), Таким об разом получают 43 г Н,Ы-диэ-пил 2 Хлорпропионамин,а(К) в виде бесцвет ного масла, т.ки:п., 75-80°с717 Па; dT - 43,3°, (с .10; C1JC1,). Пример 5i К су..сне.н-иш 63 г пристинамищрда Пд:в.6.30 см метанола при 38°С в .атмосфере азот;; и в те чение 30 мин добавляют 17., 6 г этиламино 2-проплнти:ола(5).. -После перемешивания в течение 20 ч добав ляют при 38°С 150 см ди.стиллирован ной воды, зат.ем в течение 30 мин 410 см водного раствора 33,6 г Ок сона® , Полученную суспензию перемег шивают 1 ч при 38°С, добавляют 1,2 г тиосульфата натрия, отфильтро вывают при 20°С на стекл.янном фильт р.е, затем промывают 3 раза по 200 см дистиллированной водой, К водной фа зе добавляют 20 г сажи NORIT .SX ULTRA, перемешивают 30 мин, затем фильтруют через целит., промывая фидь рат 3 раза 200 см дистиллированн.ой воды. Раствор доводят рН до 7 добав лением твердого бикарбоната натрия, затем промывают 3 раза 500 см- Д1Г хлорметана. Органические фазы объеди няют, сушат над сульфатом, натрия, отфильтровьшают, затем концентрируют досуха при нонихсенном давлении (2,7 кПа) при 30°С, Получают 55 г бежевого цвета меренги, которую пере мешивают в 500 см диэтиловогр эфира. После фильтрации, промывки 3 раза 50 см диэтилового эфира, затем . супшвают под частичным вакуумом (270 Па) при 20с, получают 46,6 г твердого вещества белого цвета, кото рое растворяют в 150 см смеси ди хлорметана с метанолом ( по объему), затем добавляют 4 см уксусной кИслоты, Этот раствор очи щают импульсной хроматографией (элюант: дихлормет.чн метанол, 98-2 по объему), собирая фракции по 100 см. После концентр.ирования при пони женном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 36 г твердого вещества, которое растворяют в 400 см днстил лированной воды с добавлением 6,5 г 1ндросульфата калии. Раствор промы вают 4 раза 500 см этилацетата, до водят рП до 7 .добавлением 5 г твеРДО го бикарбоната натрия, затем экстра гируют 200 см, затем 2 раза по 150 см дйхлорметаном. Органические фазы объединяют, сушат над сульфа том iaгuия, о.тфилътррвьгоают, затем концент1)ируют досуха при пониженном давлении (2,6 кПа) при .с полу чением 33,8 г бежевого меренги, котО рую перемешивают в 300 см диэтилово го эфира. После фильтрадии выделяют 29,3 .г р диэтиламино 2 нропил(5) 26 сульфинил.-1ристинамицина Пр (изомер Ag) в виде бледно желтого плавяп;егося при тем цвета nopoiiiKa, пературе около 140:С. ЯМР спектр (изомер Ag): 1,05 (т, АО Ъ -N(CH,cu,),; 1,27 (дЯ (У) 1,74 (с, СИз .в 33); 2,10 (мт, 1Н в 25); 2,45-72 70 (мт 1Н от iCHe в 25, 1Н от CH,-N()2; -К(СН2СНз)з);: 2,80 мт, Н в 4); 2,88 (мт, 1И от:;СН.2К(СНгСНд)г,) ; 2,90 и 3,15 (2дд, СНг в 15); 3,06 (мт, ); 3,41 (ыт, Н в 26); 3,83 О СНэ (, в 17); 4,77 (уширенный с. Н 8 27); 5,50 (д, К. в 13)} 6,20(д, Н в 11); 6,55 ( в 8); (дд, Н в 5); 8,11 (с, Н в 20). П р и м е р ;.6, К 50 г (2диэтил амино-этил)26 тиопристннамицина П в виде раствора в 200 см дихпорметана и 250 см дистиллированной во ды при 0°С в течение 20 мин д6бавля ют 30,7 г Окйона® в виде раствора в 140 см дистиллированной воды После перемешивания в течение 10 мин органическую фазу декантируют, водную фазу npOMbipajoT 100 см дихлорметана, затем доводят рН до 7 добавлением. 120 см насыщенного раствора бикар брната натрия. Водную фазу промывают 5 раз 100 см дихлорметана, доводят рН до 7 при каждой промь вке путем добавления бикарбоната натрия. Орга нические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при , Таким образом получают 31 г ( э тиламино -э тил ) 26cyльфинилr пpиc тинaмицинa Пп (изомер Ag 85%; изо А4 10%) в виде порошка светлобежевого цвета, характеристики которого идентичны таковым продукта, полученного в примере:1 Пример 7. К 2 г -диэтил- амино-2(8) пропил тио 26-пристина № цинаПр (изомер А), растворенного в 30 см этанола и 20 см воды, медленно добавляют при 0,08 см концентрированной серной кислоты, з тем 0,9 г Оксона® в растворе в 10 с дистиллированной .воДы Полученный раствор перемешивают В течение 4ч при Затем добавляют твердьш бикарбонат натрия до рН 4 и оставляют при перемешивании 2 дня при 20°С, В этом случае добавляют 25 см дистиллированной воды 2 г черного NORIT SX ULTBA. Смесь фильтруют на целите, промывают 20 см дихлормета на, затем доводят до рН 7 посредст вом твердого бикарбоната натрия. Водную фазу декантируют, затем промьшают 2 раза 25 см дихлорметан Органические фазы сушат над сульфа том магния, фильтруют, затем концен рируют досуха при пониженном давле НИИ (2,7 кПа) при , Таким ббразом получают 1,6 г бе жевого твердого вещества, содержаще го 80% р-диэтилами1Ю-2(5)пропил сульфинил-26-пристннамицина Пв (изо мер Aj), 10% изомера А и 10% исход- . ного сульфида с характеристиками, идентичными характеристикам, описан- , ным в примере:4. Пример :8. К 6 г 1-диэтил амино-2 (S) пропил тио-26 пристинамицина Пр (изомер А), растворенного в . 20 см дистиллированной воды и 90 см метанола, при до-бавляют 0,24 cji концентрированной серной кислоты, затем медленно 2,7 гОксона растворенного в 10 см дистиллированной воды Полученный мутный раствор перемешивают при в течение 1.ч За тем добавляют 0,6 г сажи NORIT SX ULTRA., полученную смесь фильтруют на целите Фильтрат доводят до рН 7 пу тем добавки твердого бикарбоната , натрия, затем промывают 3 раза 50 см дихлорметана Органические фазы србИ рают, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем: концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при Полученное твердое вещество перемешивают со смесью 20 см зтилацетата и 70 см этилового эфира, фильтруют, затем промывают 50 смэ. врго эфира Таким образом, получают 4,6 г светло-бежевого твердого вещества, которое очищают по.средством импульсной хроматографии (элюант: этилацетат - метанол, 90-10 Объем), собирая фракции в 15 см После кон центрации досуха фракций при пониженном давлении (2,7 кПа) при получают 1,7 г 1-дизтиламино- . -2(8) пропил сул ьфинйл-26.прис тинамицина 110 (изомер Ag), содержащего 10% исходного сульфида, с характеристика ми, идентичными характеристикам продукта, описанного в примере.4; П р и м е р :9 К 25,5 г 2-Диэтиламино-(28)пропшГ|тио-26 Пристинамицина ng, растворенного в 350 см этанола, добавляют при -30°Q 200 см дистиллированной воды, затем медлен- но 15,1 г Оксана®в растворе в 70 см дистиллированной воды После Г ч 30 мин перемешивания при , добавляют 3,7 г тиосульфата натрия в растворе в 20 см воды Затем реак ционнуэд смесь выпивают в 400 см дистиллированной воды и 200 см дихлорметана, доводят до рН 7 посредством дикарбоната натрия Органическую фазу декантируют, -а водную фазу про- мываюТ 3 раза 200 см дихлорметана

Органические фазы объединяют, высу шивают над сульфатом магния, фильт руют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при Таким образом получают 24 г светло-желтого твердого вещества, которое очищают посредством имнульс ной хром;атографии (элюанг: хлороформ метанол. объем) После кощентрации досуха при пониженном давлении(2,7кПа) при фракции 2328 (объем 40 см) получают ве щество в виде желтой .воздушной мае сы, которое смешивают с 100 см эти лового эфира, фильтруют, затем высу щивают при пониженном давлении . (90 Па) при 20С Таким образом получают М г 2-диэтиламино-(28)прО пил1сульфинил 2, пристинамицина Пр (изомер АЯ) в виде светло-желтого порошка, ш1авящегося при IZSC Спектр ЯМР: I, I (мт, , и

д н ,)

г.

СГ СН5

1,77 (с, -СИ- в 33) ; 2 (мт, Н нз в 25); .2,30-2,7 (мт, 1Н из -СН

.СН .

в 25, -N . 1Н из -OS-CH J ;

,

2,97 (мт, Гн из -SO-CHg -) ; 2,78

(мт, :Н- В А); 2,92 и 3,10 (2дд,

Г 15); 3, (мт, jrgi- в 26);

3,50 (мт,::: сн-); з, 81 (с, - сн г «

,17); 4,77 (д, :::СТ- в 27); 5,52 (д, «СН- в 13);. 6,18 (д, СН- в И); 6,48 (мт, -NH- в 8); 6,57 (дд, СН- в 5); 8,12 (с, -СН- в 20).

| 2-Диэтиламинр-(25)1трюпилЗТИО 26-пристинамищ1н Л g (изомер А) мо жет быть получен .с.педуюп имобразом«

К 31,5 г пристинамицина П,1, раст воренного в 230 см метанола и 70 ей хлороформа, в атмосферу аз.ота до бавляют при -40с. 10 г 2-дизтиламино пропантиола(5), растворенного в ,50 см хлороформа. После 4 дней пере ;мешивания при смесь концеит рируют досуха при пониженном давле НИИ (2,7 кПа) при , затем полученное твердое вещество смешивают с. 500 см этилового эфира, фильтруит, затем снова смешивают с 300 см даэтилового эфира После фильтрования твердое вещество высушивают (90 Па) при 20°С, затем очищают посредством импу;1ьсной хроматографии (элюат:

хлороформ - метанол, 90-10 объем), собирая фракции в 100 см. После концентрации досуха при пониженном давлений (2,7 кПа) при фракций 18-30 получают 26,6 г 2-диэтиламинo-(2S)пpoпилJ-тиo-26.-пpиcтииaмици на Пр (изомер А) в виде светло- жёлтго твердого вещества, плавящегося при ПОс

Спектр ЯМР: 1,05 (мт, СНд-Ш - и

H/N( )2, -Э-СН -С-е -1,72 (с,

CHj -сн в 33) ; ,ГО (мт, 8

СН-СН, 25); 2,50 (мт, -N ) :2,60,

,

2,87 и 3,04 (мт, S- H -CHO; 2,77 (мт, СН- в 4); 2,9 и 3,10 (2дд, -CHj в 15); Зг,35 (мт, в 26); 3,82 (с, в 17); 4,7 (д, ::::СНв 27); 5,47 (д, СН- в 3); 6,15 (д, СН- в II); 6,46 (м, ); 6,54 (дд, СН- в 5).

2-Диэтиламинрпропанэтил(5) может быть получен следующим образом

К 39 г дихлоргидрата 2-диэтиламинопропилизотиоурония(8) в 140 см этилового эфира добавляют 59,4 см 5н водного раствора едкого натра После 30 мин перемешивания в атмосфере азота водную фазу декантир уют затем промывамт 3 раза 150 см этилового эфира Оргаш1чески€ фазы собирают, высушивают над сул1 фатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при Полученную жидкость дистиллируют при при 2,7 кПа, получая 10,6 г 2-днэтиламинопропа11этиопа(8) в виде бесцвет ной жидкости, содержащей 6% l-viH-

этиламинопропанэтиола сЗ +32+ +0,6° (с 0,943; этанол).

ni .-----.-

Дихлоргидрат 2-диэтиламинопропил изотиоурония(5) может быть получен следующим образом

К 18,2 г тиомочевины, растворен ной в 80 см К,Ы-днметнлформамида, добавляют при раствор 45 г хлоргидрата 2-диэтиламино- -хлорпропана (S) в 150 см М,М-диметнпформамида Раствор охлаждают через 5 мин при 130;С Полученные кристаллы фильтруют, промывают этиловым эфиром, затем высушивают при пониженном давлении (90 Па) при Таким образом получают 39 г дихлоргидрата 2 днэт1шами,нопропилизотиоурония ( S) в виде бельЕХ кристаллов, 1тав5щихся при 209с,Ир. 2,6° (с 1; этанол).. , Хлоргидрат 2диэтнламина 1-хлор пропаиа(5) может быть получен еле дующим образом К 110 см тконилхлорида добавляют при 2°С 50 г-хлоргидрата 2-диэтилрми нопропанола(8) небольшими фракциями. Затем полученный раствор нагревают при 60°С в течение 4 ч« Избыток хлорида тионила удаляют дистилляцией при пониженном давлении (90 кПа), затем в полученный остаток добавляют 250 см этилового эфира Полученное ; твердое вещество фильтруют, промыва ют 300 см этилового эфира, затем осуществляют рекристаллизацию в 150 см. метилизобутилкетона. После фильтрования, промывания этиловым эфиром получают 45,6 г хлоргидрата 2 диэтилзмино 1хлорпропана(8) в ви де белых кристаллов, плавящихся при , .0° (с - 0,7 этанол). Хлоргидрат 2 диэтиламинопропано ла(8) может быть получен следующим абразон, В суснензггю 18,23 г гидрида лития и .ния в; 2000 см тетрагидрофурана добавляют за 20 мин 48,66 г К адеткл МЭ Tt 2 aMHHonponaHo.ria (S) растворенного в 300 см тетрагидро фурапа Затем реар:ционную tfMetlb вы держивают 4 ч при температуре кипе НИЛ с, обратным холодильником, затем охлажцают при 0°С Затем медленно- . добавляют 22 см дистиллированной воды 1& смЗ 5:н« водного едкого натра, затем 72 см дистиллирован ной воды. После 1 ч перемешивания пр 20;°С смесь .фильтруют на целите Фильт рат концен.трируют досуха при понижен ном давле.пии (2,7 кПа) при 30°С, обрабатывают. 300 см дихлорметана} вы сушиваш-т над .сульфатом магния, фильт руют, затем концентрируют досуха при понизсенном давлении. (2,7 кПа) при 30°С.ддя получения 42,45, г светло желтой жидк.ости, которую дистиллирую припониженном давлеш и Таким обра.-зом получают 26,56 г 2- диэтиламино пропанола(8) в виде бесцветной жид кости :Т«кип 55,5°С/1 кИа - , . Получают 31,4 г хлоргидрата этиламинопропанола(8) в виде белого твердого, вещества, плавящегося при 15 20 после фильтрования полученных кристаллов, после добавления 40,5 см раствора (4,94) хлористоводородной кислоты в этиловом эфире в получен ный выше продукт, раствореиньш в 136 см ацетона | :3 +20,7 (с 1; этанол). Н Ацетш1 К этил-2 аминопропа нол(З) может быть получен следующим образом Добавляют к 9,15 г N-2-этиламинопропанола(8) в растворе в 100 см дихлорметана, 13,7 см триэтиламина при , затем за 45 мин добавляют 7,1 см ацетилхлорида После окончания добавки оставляют смесь до повышения температуры до 20С Реакционную смесь разбавляют 100 см воды, доводят рН до 9 путем добавки карбоната натрия, затем промывают 2 раза 200 см дихлорметана Органические фазы собирают, высушивают над сультфатом магния, фильтруют, затем кон- центрируют досуха при пониженном давлении (-2,7 кЦа) при для получе ния 9,54 г желтой жидкости, которую дистиллируют при С при понижен ном давлении (26,3 Па) Таким образом получают 6 г бесцветной жидкости, содержащей около 80% Ы ацётиЛ-Ы-этил- -2 аминопропанола(8) и 20% соответствующ.его диацетилированного производного (использующегося при последую Щем синтезе), К-2 Этидаминопропанол(5) .может быть получен следующим образом В суспензию У1 г гидрида лИтия и алюминия в 4000 см тетрагидро.фурана добавляют при . за 45 мин 227 г 2-ацетиламинопропионата этила(8)в 800 см тетрагидрофурана После окон чания добавки поднимают температуру до 20°G, затем нагреваютсмесь в ре флюксе в Течение 5:ч После охлаждения до медленно добавляют 97 см . дистиллированной воды, затем 72 см 5 н водного раствора едкого натра, затем наконец, 320 см дистиллированной воды Смесь фильтруют при на целите Фильтрат концентрируют досуха при .пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С, обрабатывают 500 ск дихлорметана, высутпивают над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при по1шженном давлении (2j7 кПа) при ЗОс для получения 143 г желтой жидкоста После дистилляции при приведенном давлении (460 Па) при , получают 90,8 г Н 2 этиламинопропанола(3) в виде бес цветной жидкости. fpC : +45,4° (с 1,48; этанол). П р и м е р 10. Действуя аналолгично примеру 9, но исходя из 9,1 г ГН метил «Н 1 о тек силамин 2г (S )- пропил тио26 пристина№1цина Па (изо мер А) и 5,1 г Оксона®, получают 8,3. г бежевого твердого вещества, которое очидают хроматографией flash (элюант: этилметааопацетат, об собирая фракции 20 см . После сухого обогащения при приведенном давлении (2,7 кПа) при фракций 32-70 и последующего перемешивания полученного твердого вещества р этиловом эфире получают 3,4 г М-метил-Ы цикло.гекс:иламин 2(8) пропил сульфи нил 26 пристин.а.мицина Пп (изомер А) в риде бледно желтого. твердого вег . щества, плавящегося при Спектр ЯМР (400 мГц): 11,3 и 1,.,85 (2мт, СНд циклогексила); ,27 (д, ЧЭ: о - - СНаСИ, /1,76 (с, гСН в 33); 2,09 и 2,55 ( 2мт, VfJi в 25 ) ; 2,31 (с, СН ; 2,37 (мт, СН циклогек.сил); 2,55 и 2,90 (2дд,::НгСН2-) ; 2,78 (мт, Н в 4); 2,92 и 3,16 (2дд, С% в 15); 3 (мт, - &- СН С) ; 3.,41 (щирокое д, Н , р 26); 3,83(с,Ь;СН2 в 17); 4,78 (суН в 27); 5,48 (д, Н в 13); 6,18 (д, Н в 11); 6,53 (дд, Н в 8); 6,60 (дд, Н; в 5); 8, ГО (с, И в 20). Ы-мет1Ш Ы-1-циклргексиламйн 2(8) пропил тио-Зб-пристинамицин П (изо мёр А) может быть.. получен следующим образом. .А.налогично примеру 4 для получе кия р диэтйламин -2(8)пропилД-тир -26пристин:амицина П Сизоме;р А), но действуя в. смеси м.етанол-хлороформа (7030 об.) и исходя из 15 г пристинамицина Пд и 5,9 г М-метил -ЫН цИКлогексиламин-ЗХЗ пропачтирла, по лучают после 481 ч при ЗОР С 10,6 Г Ги метиЛ-М-1 циклогексиламин 2(5) , пропилТгтио 26 пристинамицина Пр (изомер А) в виде бежевого твердого веще.ства, плавящегося при Спектр ЯМР: 1-1,35 (мт, цик логексила); 1,,85 (мт, ХСНг. цик логексила); 1,36 (д, -S-CH-SO; бК 3 1,72 (с, 33); 1,90 и 2,10 (2мт, ::СН2 в 25); 2,31 (с, ); 2,40 (мт, циклогексила); 2,,6(2дд, -); 2,77 (мт, -Н в 4); 2,92 м 3,13 (2дд, ЬСН в 15); 3,05 (мт, -SCH-); 3,56 (мт, -Н в 26); 3,82 (с7 в 17); .4,82 (широкий с, -Ив 27); 5,48 (д, Н в 13); 6,17 (д, -Н в И); 6,48 (мт, NH в 8); 6,54 (дд, -И в 5); 8,13 (с, -На 20). Нметил Н 1 циклогексиламин-2(8)- , пропантиол может быть получен сле дующим образом. В суспензию 15,7 г гидрида лития и алюминия в 850 см этилового эфира добавляют по каплям за 1 ч. 20 мин 79,34 г Н метил-Н-2-циклогексилмеркаптспроционамидаХЗ) в растворе в 200 см этилового эфира Реакцион ную смесь вьщерживалот 2 ч в рефлюксе, затем охлаждают при температуре окр ло О С. В этом случае добавляют 45 см дистиллированной воды с тем, чтобы температура смеси, не превьяпала 20 С, затем 45 см 5н. едкого натра и 150 см дистиллированной воды. рН реакционной смеси доводят до 8 путем добавления 40 см- уксусной кислоты, полученную смесь фильтруют, фильтрат декантируют, затем водную фазу про. мывают 4 раза в .400 см этилового эфира. Эфириые фазы .объединя.ют, вы сушивают на сульфате натрия, фильттруют, затем осуществляют сухое обо гащение при приведеннок давлении (2,7 кПа) при температуре около 30.С Получают желтое масло, которое очи щают путем дистилляции при приве денном давлении (1,3 кПа). Таким об разом, получают 37 г Н-метил-М- циклогекеиламинопррпантиол2(5) а ч виде бесцветного масла, т.кип. 110 ,2 кПа, +27,2 (с . 2,4, СНСЦ).; . - - . N Meтил N.l-циклoгeкcиJ мepкaптo ропиопамида(8) моясет быть получен ледующим образом. . В раствор 89,76 г Ы-метил № 2ЦИКЛогексилацетилтиопропионамида(8) 85 см метгнола добавлякпг при в атмосфере азота 80 см 10:н« аствора едкого натра. После 3 ч еремешивания при . осуществляют сухое обогащение смеси при приве денном давлении (.2,7 кПа) , затем растворяют э 200 см дистиллирован ной воды и промывают 2 раза в 200: см этилового эфира После декантации рН водной фазы доводят до 5 путем медленного дрба зления 30 см уксус ной кислоты Полученную смесь 3 ра за экстрагируют 100 см хлороформа Объединенные органические фазы вы сушивают на сульфате натрия, фильт руют, затем концентрируют досуха при .приведенном давде вди (2,7 кПа) нри температуре около Таким образом получают 80,54 г . И метилН 2 Циклогексилмеркапто пропионамида(8) в виде масла, W 2A, 5 ° (с 1., 1 СНС1 j). Ы Мет1щ Н 2Циклогексилацетил тиопропиоиамид(Б) может быть нолу чен следующим образом В суспензию 56,2 г соли калия 200 см этано тиоуксуеной кислоты в, ,ла добавяяют 80 г К метил Ы 2-циклО гексилхло.ропропионамида(Е) в раство ре в 60 см этанола Затем реакцион иую смесь нагревают при температуре около 69°С-в течение. 2 ч 45- мин, за тем коьЩентрируют досуха при приве денно 5 давлении (130. Па) при 40°С. .Получе.нный осадок растирают в поро шок с 300 см фильтрованного дихпор метана, затем промывают 2 раза 300 см дистиллирр.ванной веды, затем 300 см водного раствора KHCOj в со отношении. 10:%, затем 300 см дистил лироранной воды Орга.ническую фазу декантир;9-ют, высушивают на; сульфате натрия, фильтруют, затем концентри« , .руют досуха нри приведенном дав.ле нни (2,7 кПа) нри тем.пературе около TaiaiM образом получают 90,6 г №-мётш1 Н 2-циклогекс:илацетилтионропионамида(8) в виде оранжево - ел того маспа,)С -97,8° (с 1, СНСХз). Ы-Метил №-2 циклогексилхлоропрО пнонамид(К) может быть получен сле дующим образом ; В раствор, выдерживаемый нри тем пературе (-4) (2)°С, 70,7 г хлори да 2ХлорпропиЬнила(К) .в320 см хл ч добавляют 294 см роформа за 1 Ре.акдио №метилК-цикло гексил амина, ную смесь промывают 250 СМ ДИСТИЛ 250 см 1н. лированной воды, 3 раза водного.раствора хлористоводородной кислоть, затем 4 раза 250 см дистил 424 , , лированной воды, Орга:1шч;ескую фазу высушивают на сульфате натрия,фильтруют, затем концентрируют досуха при приведенном давлении (2j7 кПа) при температуре около . Полученный осадок дистиллируют при приведенном давлении (135 Па) Таким образом поглучают 80,46 г N мeтилN -2Циклo гексилхлорпро,пионамидд1(Ю в виде бесцветного масла,т.кип ,13 кЦа iJoTi -р . 34 (без растворителя), Пример 11 и Действуя как в примере 9, но исходя из 14,4 Т из опропиламино2 (S) пропилтиОг26 трнстинамицинэ И (изомер А) и 8,2 г Оксона®, получают 14,1 г бежевого твердого вещества, которое очищают хроматографией flash (элюант: этил метанолацетат, .об«), собирая фракции в 20 см После концентрации досуха при приведенном давлении (2,7 кПа) при 30°G фракций получают желтое тв ердое вещество, ко торое перемещивают в этиловом эфире. После фильтрования и выс:ушивания при при приведенном давлении (270 кПа) получают 9,7 г | 1гдиизо пропиламино 2 (S) пропил сульфинил 26 Прнстинамицина Пр (изомер Ag) в виде желтого твердого веществ:а, плавящегог ся при 20С. Спектр ЯМР: 1 (мт, -СНд изопро пил); 1,24 (д, S-CH-CH2 -NC) ; 1,74 J СНэ (с, -СН} в 33); 2 и 2,53 (2мт, в 25); 2,67 и 2,84 (2мт, ::N-CH -); 2,77 (мт, -Н. в 4); 2,87 (мт, «З-СНО Г 2,,05 (мт, - -CHiD + lH от в 15); 3,15 (дд, Ш OTjiCH в 15); 3,37 (широкий д, Н в 26); 3,81 (с, СН в 17); 4,65 (широкий с, Н в 27); 5,51 (д, -И в 13); 6,20 (д, -Н в П); 6,64. (дд + мт, гН в 5м±гЩ1 в 8); 8,11 (с, Н в 20)о 1Диизопропиламнно 2 (S) пропил ТИО-26 пристинамицин П (изомер А) может быть получен следую.щим образом - Действуя .аналогично примеру 4 для получения 1 диэт11памино 2 (S) пропилдтио-26 пристинамицнна Пц (изомер А), но действуя в смеси.метанол хлоро форм об) и исходя из 20 г .пристинамицина Пд и 8,88 г 1 -дииз О. пропиламино 2(S)пропантиола, получа Н)Т после 4В ч при-ЗОС светло беже вое твердое вещество, которое пернме шивают в 150 см в смеси этилопента нового эфира (50-50 об) После фил рования и высушивания при при приведенном давлении (270 Па) полу чают 16,8 г (1-диизрпропиламино 2-( пропил1тиО-26приетинаьшцииа П (из мер А)- в виде светло-бежевого тверд го вещества, плавя|цего:ся -при Спектр ЯМР (АОО мГц): I (мт, л-СН изопрошш; 1,38 f д, .-S-rCH-CH -N) ; 1,75 (с,-СИ- в 33); 1,93 и 2,15 (2мт, . в 25); 2,.41 и 2,6в (2дд, :: Н-СНг-); 2,82 (мт, -И в 4.); 2,96 (мт, -S-CH); 3 и 3/15 (2дц, .iCHg .В 15); 3,05 (мт, -NX-CHO); 3,57 .(мт, -Н в 26).; 3,88 (с,СН2. в 17); 4,88 (широки-й с, 41 в 27); 5,57 (д, в 13); 6,17 (д. Hi в 11 6,35 (мт, Ш1 D 8); 6,56 (дд, -И в 5); 8,15 (с, в 20). l-Диизoпpoшшa шнo 2(S) пропан этиол может быт-ь получен следующим образом.,г .1 Диизопропил амл11о 2(5) пропан-этиол может быть получен аналогично примеру 10 для получения Ыг-мстил М- «1-циклогексиламиио -2(5)-пропаи- этиола, но исходя и.з 48 г N,N,2(S) диизопропилмерк.иггопрспионамида j 10,16 г гидрида лития и алюминия. После дистилляции при приведенном давлепии (225 Па) получают 24,1 г 1-диизопропил aMHHo-.2(S) про панэтиода в виде бесцветного масла, т.кип Па,. +24, Чс 1,3, снаэ). . N, N-Диизoпpoпилмepкaп C 2 Пpo- .(S) может бы-гь получен аналогично .примеру 10 для получ еНия Ы-метил Н-2 (Б циклогексилмеркапто пропионамида,но исходя из 61,62 г N, N-2 ( S) дии 3 о пропил аце тил ти ооропион амида и 55 см Юн, раствора едког натра Таким образом получают 48 г Ы,(5)диизопропилмеркаптопропи,он амида в виде красного масла, Ь(; 5 « 5,6° (с - 1, СНСЦ), которое ис пользуют в таком виде в слеДУОДей реакции . . N,N-2.(S)ДиизoпpQпилaцeтилтJ«)пpoпиolfaмид может быть получен аца логично примеру 10 для получения К-метил М-2 (5)циклогексил ацетил тео пропионамида, но исходя из 46,8 г соли калия тиолуксусной кислоты и 65,01 г К,Н-2(К)диизопропилхлорпропионамида Таким образом получают 70,53 г Н,Н-2(8)диизопропилацетил тиопротшонамида в виде желтого масла, 91,7 (с 2, CHClj). N,N-2(К)Диизопропилхлорпропио1рт амид может быть получен аналогично примеру 10 для получения Н-метнл -N-2(R)циклогексилхлорпропионамида, но исходя из 73,6 г xлopидa 2(R)xлop пpoпиoиилa в 350 см хлороформа и 166 см диизопропиламина. Таким обра зом получают 64,5 г Н,Ы-2(К)диизо пропилхлорпропионамида в виде бесцвет ной )л(1дкости, т.кип, 7tc/18 Па, уз п (без растворителя). П р и м е Р 12 Действуя аналогич но способу, описанному в примере 2, но исходя из 2,6 г 2 диметиламине , этил 26 тиолристинамицьша П (изомер А) и 1 ,66 г Оксона ; получают твердое вещество бежевого цвета, ко торое очищают импульсной хроматогра фией (элюант: .2.-M.eOH, об,), собирая фракции по 20 см . После концентрадии досуха фракций 25-42 и 1растиранй:я полученного твердого ве щества в эфире получают 0,75 г ( I метиламииоэт1и1) 26 сульфинилпристин амицина П (изомер А2). Спектр ЯМР: 1,77 (с, -СП в 33); 2,4 1 (с, -N(С1Ц)j.); 2,70-3,20 (мт, -SCHgCn N, :::СН2 в. 15 и -Н); 3,82 (с, СН,в 17); 4,84 (, н-Ие.); 5,52 (д, ); 6,19 (д, Ч1„); 6,42 (м, в 8); 8, 14 (с, )Пример 13, Действуя аналогично способу, описанному в примере 2, но исходя из 2,6 г и2(1-пирроли дипил) этил -2в -тиопристим:амицина Ид (изомер А) и 1,64 г Оксона, получают твердое вещество бежевого цвета, которое очищают импульсной хррмато- графией (элюант: .CHgCl b 9010 об,) собирая фракции по 20 см После концентрации досуха .фракций и растирания полученного твердого вещест&а в эфире получают 1,25 г (.олидинил) этил -26 суль4№«нилпркстияа шцина Пр лизо иер Aj). : Спектр ЯМР: 1,76 (с, -СПд в 33); 1,82 (с, СН/г. 3 пирролидини а); 2,63 (мт, -N-CH -); 2,65-3,20 (мт, -5-С%-СН2:;и СН. в15); 3,82 (с, iiCH в 17); 4,84 (мт, , -Hj.); 5,51 (д, i%); 6,18 (д. 6,.7 (м, Ш a 8); -З.ЛЗ (с, -Нго). Прим ер. 14 Действуют акало гично способу, описанному в приме. ре .2, но исходя из 1,8 г (2 бутил аыиноэтид)26 гиоиристина№1цина П„. (изомер А) и 1,14 г Оксона®, полу чаюттв-ердое вещество бежевого, цвет которое очищ.а1от. .импульсной хромато графией. (элюант: CHg.Gl -MeOH, 90 10 об), собирая фракщш по 10 сн После концентрации .досуха фракций и растирания полученного твер дого вещества,-в. эфире получают.. 0,7 ( тил аминр э тил) 2 ьфинил пристипамицнна Пр (изомер А). Спектр.ЯМР: 0,-85гГ,00 (мт; .31 и 30 + 013 цепи); 1,34 (мт, -CHgCHj); 1,48 (мт,. СЫ2.СН,) 1,75 (с,,-СИз.в 33); 2,50-3,30 (мт, -Н2б , ::: еы в 2, .-S-CII -CH -N-CHe-.,-Н4 3,80 (с, СН в 17); 4,80 (д, )} 5.,50(д, 6,17 (д, Ы 6,40 (м. ;Ш1-в 8); 8,12 (с, --Н.р)-, П р и м е р 5 .Действуют ана логично способу описанному в прд мере 2, но исходя из 2,1 г (2 диизог пропиламиноэ 1;ил ) 26 тиопристинамчЩИ на Пр (изомер .А) и 1,27 г Оксона, получают гв ердо е. вещество бежевого цвета, которое -.очищают импульсной . .хроматографией (элюант: CIl2;Cl2;-MeOH, об.), собирая фракции по 20 см После концентрации досуха и растирани.я полученного твердого ве щества-в эфире получают 1,6 г (2ДИ изопропиламиноэтил)26-сульфинил пристинамицина Пg (изомер А) в виде твердого вещества, плавящегося при . : . Спектр ЯМР: 0,90,15 (мт, СП в ,СН5-. . 32,31,30,N(CHv ); 1,76 (с, -CH СП, . CHg в 15, Н в 33); 2,7.5-3,15 (мт. /И. к: )J 3,81 (с, С1-Ь в и -S-CH CH 17); 4,76 (д, -Hzr); 5,5 (д,); 6,20 (д, -Нч,); 6,48 (м, МН в 8); 8,13 (с, -Нго). 16, Действуют аналО П р и. .м е р гично способу. описанному в приме ре 2, но исходя из 2 г ( метил 2 аминоэтил)-26тиопристин амицииа Пр. (изомер А) и 1,29 г ОксО 4 на®,: получают твердое вещество бе жевого цвета, которое очищают им пульсной хроматографие й (элюант: СН,С1.МеОН, об), собирая Фракции по 20 см « После концентра ции досуха, фракций и растирка 1дая полученного твердого Вещества в эфире получ:ают 1,2 г (К-гэтилг-Ы-метил 2-аминоэ тил).26сульфинилпристийами цина По (изомер А) в иде твердого в.ещества, плавящегося при Спектр ЯМЕ: 1,09 (т, М-СИ2 СНз) 5 1,76 (с, -СНз в 33); 2,31 (с, iiN-C%); 2,54 (мт, ЬЫ-С.Н,2.-СНз):; 2,, (MT,H4);2,7073,;0(MT,S ); . О . . 2,9:2-3,12 (2дд, СН в 15); 3,24 (мт, ); 3,82 (с, ±гСНг в 17 ); 4,82 (д, -Нг); 5,5Г.(д, 11,3)1 6,40 (дд, Н в 8); 8,13 (с, Н). Пример 17 Действуют аналог гично способу, р,писа.ннону в: приме ре 2, но исходя из 1 ,3 г 2г-диметил амин.рбутил(2К)| 26 тиопристина.м11ЦИ на Пп (изомер А) и 0,82 г Оксона® получают твердое вещество бежевого цвета, которое очищают импульсной хроматографией Дэлюант: об), собнрая фракции по 20 После концентрации досуха фракций 30-50 и растирания полученного твер дого вещества в эфире .получают 0,78 г Г2 диметил амино бутил (2К.)26 сул:ьФи. нилпристинамицина. П (изомер А) в вещества, плавящегося виде твердото при 126°С Н-СП-СН2.-СНэ); .Спектр ЯМР; 1 (мт, 1,45-1, 75 (мт, Ы-СН-СН.-СНз),78 (с, -СП в 33); 2,50-3,05(мт,. и -К); 2,93-3,14 (2дд, -S-CH -CHC VCH в 15); 3,31 (мт, -Нг. 3,84 (с, ЬСНг. в 17); 4,84.(д, -Н.); 5,51 (д, -Н«); 6,19 (д, -П, ); 6,30 (д, :iNH в 8); 8,15 (с, .) и м е р 18 Действуют ана логично способу, О1Ш.санному в приме ре 2, но исходя из2,-5 г (2 пйпери диноэтил)26 тиопристинамицина П. (изо.мер. А) и-1,5 5 г Оксона®, полу чают твердое вещество бежевого цве та, которое очищают импульсной хро матографи.ей, элюант: CH Cl -lieOH (85 13 об), собирая фракции по 20 см После концентрации досуха фракций и растирания получен ного твердого вещества в эфире полу чают 1,3 г (2-ппперндинозтил)2б-сульфиннлпристинамицнна Пи (изомер А,).... ; V Спектр ЯМР (АОО м1, CDC1-): 1,52 /-Л/-СНг., (MT,-:N CH,)J Ь70 (мт,-Л ) 1,78 (с, СН. в 33); 2,64 (мт, -N ) ); 2,80 (мт, -И,); 2,85-3,25 .-CHj (мт, -S-CH -CH -NO; 2,94-3,15 (2дд, СН2 в 15); 3,20 (мт, ); 3,83 (с, СИг в 17); 4,92 (д,. И); 5,34..(Д, -Н,з); 6,.24 (д, Н,, ); 6,70, (д, ::rNH в 8); 8,14 (с,, ), П р и м е р. 19. Действуя аналсзгично примеру 2, но исходя из 2,1 г (К-циклО ексил Н метиламиноэт1-ш) 2.6-тиопристинамицина П.а (изомер А.) и 1,25 г Оксопа , получает твердое . в.ешество бежевого цвета, которое очищ;шот импульсло.й хроматографией (элюаит: СИ., . 80-20 об), собирая фракции по. 20 см После, концентрации, досуха-фракций и растирания полученного твердого вещества., в. э.фире получают 0,7 г (К-ци,клогекс.ил М метиламиио.э,)26 сульфи.нилпр.истииамицина Il.g (и.эо ме.р Л) в. виде твердого вещества, .плавящегося при 1 26°С... Сцектр ЯМР: 1,1. -(мт, СН-/, цик логексила); 1 , 76. tc СН п 33); 2,34 (с, N-CHg); 2,45 (мт, N-CH); 2, 7-3,15 (мт, -S-CH -CH -NC и О .. 2,93-3,14 (.2дд, iiCHg п 15); 3,25 , (дад, ); 3,82 (е, СПг в 17); 4,82 (д,: Нгт); 5,52 (д, -П,,.); 6,18 (д, -Гц,); 6,43 .(дд, :гЫН в 8); «,13 (с, Луо) : I- . , . Приме р. 20.. Действуют ана логично способу,, описанному в приме .ре 2, НО- исходя из 0,9 г (l MeTHn 2 пирролидинилметил.(5) 26 тиоприс тинами11ина П (изомер А) и 0,57 г. Оксона®, .получают твердое вешество бежевого .цвета,, которое очищают им пульсной хроматографией (элюант: СН,,С1.2 -МеОН,.90-10 об.) , собирая фрак НИИ по 10 см . После концентрации до .суха фракций и растирания пол ченного твердого вещества в эфире ПО 1 4 лучают 0,37 .г .-мет№12 пирролцдикилметил (S).J-26-сульфинпллрисгипакн ципа По (изомер А) в виде твердого вещества, плавящегося при 140 С. Спектр ЯМР: ,,76 (с, ОЦ в 33); 2,48 (с, ); 1,70-2,60 (мт, Н, и СН2. в 25 и Г ,СН2); 2,75-3,25 Шг-Сн, (мт, -S-CHg-CHC); 3,82 (с, ::г СИ, в 1 7); 4,81 (д, Н.2г); 5,.52 (д,Н1з); 6,20 (д, -Hii); .6,42 (дд, в 8); 8,14 (с, ). Полученные по новому способу про- изводиые. пристцна№п;ина П могут быть переведены в соли путем обра- ботки продукта .ки.слотой. водный раствор соли в форме хлоргидрата получают из ,30 мг продукта (общей формул 1 I), 0,42 мл 0,1 ;п. соляной кислоты и дистиллированной воды в ко- личестп.е 1,18мл. Формула и 3 о б р е т е п и .я Способ получеш Я производных пр1Ч.ст.и11амицина П,ч формулы .v СНз-. Clisv t ..Л 0 8„ R 0 .где R - группа К.и llg водород, метгт или этил; R.J водо.род или алкпл, содержа- 1ЩШ 1-3 атома углерода; .Кц, - ал кил,.содержащий 1-4 атома углерода, или циклогексил или Дф.образует вместе с- R. и атомами,с которыми они .связаны,насыще.нный пятичленньпЧ цикл, -или КлОбразует- ( с К,: насыщешшй пяти или шести- членный ци1ш; или их изомерных форм, или пх смесей, или солей путем окисления соединения общей формулы :

31

s:

32.

1597104

с послеяукицим воделением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли, или в изомерной форме, отличающийся , что, с целью увеличения выхода целевого продукта, окисление проводят мрно персульфатом калия

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных пристинамицина П В общей формулы @ , где R=-CHR 1-CHR 2-NR 3R 4

R 1 и R 2 - H, CH 3 или C 2H 5

R 3 - H или C 1-C 3-алкил

R 4-C 1-C 4-алкил, циклогексил или R 4 с R 2 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-ти членный цикл, или R 4 с R 3 образуют насыщенный 5-ти или 6-ти членный цикл, или их изомерных форм, или их смесей, или солей, проявляющих антибактериальную активность к грамположительным и грамотрицательным бактериям. Цель - повышение выхода целевого продукта. Синтез ведут окислением соответствующего тиосодержащего соединения с помощью моноперсульфата калия с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в изомерной форме. Эти условия позволяют значительно увеличить выход целевых веществ.