метил-, 2-циклопентил-этил-или 3-циклопеитеН1И л м ети л пр у п п ы.
Фениленостаток Ph, содержащий группу
А N в положении 2, (предпочтительно в положении 3 и в первую очередь в положении 4, может в соответствующем случае содержать в других положениях один или несколько за1местителей, предпочтительно 1 или 2, которые оданаковы или различ1ны. Та-квми заместителями являются низшие алкилгруппы, свободные, этерифИЦироваиные в простой или сложный эфир oKiCH- или .мерКаптогруппы, как низшие алжоиои-, наприме р метакси-, этокси, н-трапилокси-, изапро/пилокси-, н-бутилакси- или изобутилок снгруп1пы, низшие алкил,мерка1пто-, например метилмеркапто-, или этил-меркаптопруплы, или атомы галогена, ;напри1мер атомы фтора, хлора, брома илИ йода, трифторметилгруппы, нит|рогруппы, аминогруппы, предпочтительно д-и-низшие ал«иламиио-, например диметиламино-, N-этилN-метил-амино-, диэтиламино, ди-н-пропилам.ино, ди-изопропиламин-, ди-н-бут1иламиноили ди-изобутилам1иногруп1пы, низшие алкиденам.ино- или .низш-ие алкениленамйно-, налример пирролидино-, пиперидино-, пирролино- или .п.иперидеинопруп1пы, LMOHoa3a-, LMOHOOKca- 1ИЛИ Мон1отиалкилен-а)мино-, например Пип-еразино-, 4-:ниэщие алкилпипераЗИНО-, морфол но- или тиоморфолиногруппы, или низшие алканоиламино-, например ацетиламино- или пивалоиламиногруппы, далее в соответствующем случае функционально модифи1цирававные «ар1бо1К1С1ИльнЫе -группы, как карбо-ннзшие алкокюи-, на1п;ри1мер карбометокси- или карбатоисигрутпы, замещенные в соответсБвую щем случае, например низшими ал1Килостат1ками, N-замвщенные -карбамоилгруппы, как ди-низшие алкилкарбамоил-, например ди метилка1рба1моилгруппы, или циангруппы, низшие алкилОульфонил-, на1пример -метилСуЛЬфОНИЛ- или ЭТИЛСуЛЬфоНИЛГруОПЫ, ИЛИ Б
соответствующем (случае фуикщионально модифицированные сульфогрушпы, каж в соответствующем случае замещенные сульфамоилгруппы, например ди-низшие алкилсульфамоИЛ-, как димет1ИЛ1сульфамоил1Г(руп1ПЫ. Остаток Ph означает, в частности, 1,3- или 1,4- фенилен-, ((НИЗШИЙ алжил)- 1,3- или 1,4-|фенилен, (низший ал1Кок1си)-1,3- или 1,4-1фвн1Илен-, (моно- или ди(галоген)-1,3- или 1,4-фенилен-, (трифтор(метил)-1,3- или 1,4нфенилен-, (|нитро)-1,3или 1,4-фввилен, (амино)-1,3- или 1,4-фенилен-, (ди-ниаший ал«илами1но)-1,3- или 1,4-фе1Ниленили (низший алкиленамино) - 1,3- или 1,4-фенилангрутпу.
Б и циклической алкениленаминопруппой является (Предпочтительно соответст1вующий, замещенный IB соответствующем случае, например, 1нижеуказа.н.ньш:и группами остаток, содержащий Всегда 5-6 звеньев в кольце и в кзоциклИческой части 1-3 двойные связи. Она представляет соВой, в первую очередь, бензоалкениленад1и;ноостаток или соответствующий (дигидро- или тетрагидро- бензоалкениленаминоостаток, в котором ал;кениленаминочасть содержит 5-б звеньев в .кольце, и который может быть в соответствующем случае замеще« в а(роматической части, например фениленостатке Ph, в частности, ;низшими алкилпруппами, свободными этерифици|рованяыми в простой или сложный эфир о:кси- ИЛИ маркаптогруппами, например, .НИзшими алкокси- или НИЗШ1ИМИ алканоилоксигруппами, а также атомами галогена, и которые могут быть в алифатической части замещены также оксо- или тионогру(п:пами. ТакИ1Ми группами являются,
например, 1-индолинил-, 2-изоиндолинил-, 1,2,3,4-тетрагидро - 1-хинолинил- или 1,2,3,4тет раГ|И1 цро-2-изохинОлинил-, а та(кже 4,5,6,7тенрагидро- - Индолинил-, 4,5,6,7-тетрапидро-2изоиндолинил-4,7-дигиДро-2-изоиндолиНИЛ-, 1,2,
3,4,5,6,7,8-октагидро-1 - хинолииил-, 1,2,3,4,5,6, 7,8-октаГ:Ид:ро-2 - изохинолинил-, 1,2,3,4,5,8-гексагидро-1-хинолинил- или 1,2,3,4,5,8-гексаГИдро-2-изохИНолинил1Груп(Пы, которые IB соответствующем случае могут быть замещены, например, как указано.
Фуекциональными Проиэвод.ныМИ кислоты являются, в частности, фармацевтически при1менимые, нетОКСичНЫе лроизВОдные таких кислот, Предпочтительно И-х слож/ные эфи(ры, Например, (ниЗШий алкиловый или низщий алкенилОВый эфиры, циклоалкиловый, циклоалкениловый, циклоалкил-низший алкиловый или циклоалкенил-низший алкилозый эфдры, где
циклоалифатический остаток содержит 3-7 звеньев в кольце, арил или арИЛ-низший ал(килавый эфиры, где ароматический остаток означает замещенную в Соответствующем случае фенилгруппу, Например, как остаток Ph,
свободные или этерифицкрован-ные в простой эфир окси-низший аЛКил-, например (низший алкокси-низший алкил- или циклоалкоксинизший алкилэфиры, где цИКЛоалкил содерЖит 3-7 звеньев ,в к.ольце, или трег-амИНОнизший алкилэфир, где грет-аминогруппа означает, например, ди-низший алкИЛ-амино-, наПример диметил-аМИно- или диэтилам(иногруп(пу, НИЗШИЙ алкиленамИно-, например ширролйдино- или (пиперИдииолруппу, или моноаза-,
моноокса- или монотиа-низший алкиленамино-, например (пиперазино, 4-ниЗШий алкил- пиперазино-, например, 4-метил-пиперазино- или 4-этилчпиперазино-, морфолияо- или тиоморфолиногруппу. В остатках сложного эфира,
содержащих гетероатомы, (последние отделены друг от Друга И от кислорода карбоксильной группы Минимум двумя, предпочтительно 2-3 атомами углерода.
Дальнейшими функциональными троизводньши кислот формулы I являются, например, замещенные в соответствующем случае амиды ИЛИ тиоамиды, как адоно- или ди-низщий алкил-амйды, арИламиды или арил низший алкил-амиды, где а|роматический остаток представляет собой иреДпочтительно замещенную в соответствующем случае, .например, как остаток Ph, фенилгруп-пу, илИ МОноцихлнческие нлзШИй алкилен-, моноаза-яизший алкилен-, мойоокса-иизш ий алкилен- или (молотиа-низший алкилен- амиды, далее соответствующие тиоамиды, гидроксамювые кислоты или нитрилы. Фу1Нкци0«альнЫМ;н амИН01Произ.вод.ны)М.и являются, например, N-окси или низший алкилилй арил-низщий алкил-четвертичные аммониевые соли, где арил означает предпочтительно замещенную, например, как остаток РЯ, фенилгруппу. Слоями являются, .Например, аммониевые сол,и или соли металлов, а также кислотноаддитивные соли. Предлагаемый способ получения соединений формулы I заключается в том, что соединение формулы Xi-Ph-0-(-OH I где Xi - лервичная а миногруппа, или его функциональное кислотное П.роизводное Подвергают взаимодействию с соединением формулы НО-А-ОН или его реакционнОСпособным производным. В .ка-честве Лроизводных соединений гликоля, гликолев;ой кИслоты или дикарбоковой кислоты формулы III применяют предпочтительно реакциоииоопособный сложный эф,ир, налример, с сильной минеральной кислотой или сульфокислотой, iB частности галогенвадородной кислотой, серяой, низшей алкансульфОНО1ВОЙ или беязолсульфоновой кислотами, например соляной, б1ромистоводородной, метансульфоновой, этансульфонО|ВОй, бензолсульфоновой или Н-ТОЛуОЛСуЛЬфОНОВОЙ кислотами, или ЦИКличеокий лростой эфир оксисоединения форМулы III, а также соответствующее дегидратированное ненасыщенное произ1вод|Ное такого соединения гликоля или гликолевой кислоты. Можно также применять в .качестве исходного Материала формулы И лактан, соеди.нение оксикислоты фо.рМулы III или галогенид, сложный эфИр или ангидрид кислоты этой же формулы. Реакцию ведут шредпочтительно в присутст/вии .воды или кислотосвязывающего средства, как щелочного металла или алкоголята щелочного металла или карбоната последнего, а (Присоединение ненасыщенного соединения предпочтительно в присутствии катализатора как Катализатора имеди, кобальта или молиб дена, и/или кислот «ли основных средств. Полученные соединения можно переводить друг в друга Известным образом. Так, полу ченные свободные кислоты можно этерифлди езать в сложный эфир, ирименяя спирты в рисутствии средств этерификацяи, как сильы:х КИСЛОТ, надримбр хлористоводородной, ерной, бензолсульфоновой Или /г-толуолсульонавой, и дициклогексилкарбодиимида, диаосоедииений, или .переводить их в галогенан.идриды кислоты путем обработки подходяими средства:ми Галогени1р01вания, как тиоИЛпа ло генид а м и, н а.пр и мер, тион и л хл оридом ли галогевидами фосфора или оксигалогениа ми фосфара, например 1.хлоридом или оксихлоридом фоСфора. Полученные сложные эфиры можно гидолиЗОвать в свободные кислоты, например, обработкой подходящими основными средста/ми, как водными ГИдрооКИся: 1и щелочных металлов или переэтериф.ицировать в другие сложные эфиры с помощью апиртов в присутствии кнслых 1ИЛИ щелоч-ных оредств, как Минеральных кислот или ком.плексных кислот тяжелых металлов, а также карбонатов или алкоголятов щелочных металлов. Обработкой аммиакам или соответствующи.ми а.минаМи слоЖНые эфиры можно .превращать в ам.иды. В слож.ные эфиры, галогениды, ангидриды, амиды, тиоаМиды ИЛи нитрилы (смотря по выбору исходных веществ и употреблению реактивов) можно переводить полученные галогенангидриды кислоты с помощью спИртов, а также аммиака или аминов и полученные соли металла или а.ммония с помощью спиртов ил.и Соответствующих галогенидов, например хлоридов ИЛИ бромИдоБ, или соответстаующич хлорСул ьфитов, тион и л га л ore нидов, н а/пр п мер тионилхлорида, пятиокиси, пентасульфида, галогенидов фосфора, на.пример пентахлорида или окси.галогенидов фосфора, например оксихлорида фосфора, или других ацилгалогенидов, например ацилхлоридов. Полученные ам;л(ды .или тиоамицы можно гидролизовать, алкоголизовать или переалшнировать при кислых пли щелочныл условиях, .например обработкой водными минеральными и/или карбоновыми киcлoтa rи, или гидроокисяМИ щелочных металлов, далее их «можно десульфИровать, например, обработкой оки-сыо ртути и (низшвми алкилгалогенида-ми с последующим гидролизом. Полученные .нитрилы можно гидролизовать или алкоголизовать, наглример, с помощью концентрированных водных или спиртовых кислот или щелочных средств, как гидроокисей щелочных металлов, а также щелочной перекиси водорода. Соединения, содержащие оксогруппы, .можно переводить в соответствующие тионосоединения, «апрИмер, обработкой пентасульфидом фосфора. В бициклический остаток , без оксогрупп последние можно вводить путем окисления, папример кислородом (папример, в .виде воздуха) иЛИ других мягких окислителей в содержащую соединяющий атом азота в качестве ч.пена кольца часть, в частности в
одно или оба (положения у циклического атома азота, пр.ичем получают из ами,на соответствующие лактамавые яли ,о.вые соединеиия.
Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых 1Ю меньшей мере одна груниа RI и R2 озлачает водород, можно металлизировать в а-лоложеиии в функционально модифицйрОваННую 1карбо:ксилыную группу, например, обработкой щелочяыми металлами или ,и,х проиЗБодным.и, как ор,ра.ничвск/ими соедияеииями щелочлых металлов, например фениллития или трифенилметилнатрия, или алкоголятамя щелочных металлов, как гидр|Идами, амидами .или ал.коголятами .натрия, и затем подвергать взаимодействию с реакционноспособяым СЛОЖНЫМ Эфиром опи1рта формулы .и/или R2-ОН, как €оответст1вующим галогенидом, я таким образом «водить .в а-ПОложение оргаиическую Ri или R2.
Полученные соединения можно в ароматическом Остатке Ph галогевировать, триме-няя, например, галоген, предпочтительно в присутствии .кислоты Льюиса, например шалогенида железа, галогенйда алюминия, сурьмы, или олова, или средства галогенироваиия, напр;имер, хло|ри.атоводородной 1кислоты в присутств;ии перекиси водорода, или хлората щелочного металла, например, .хлората натрия, .нитрозилгалогенида, например нитрозилхлорида или- бромида, галогенимида, например бромсукцинимида или бромфталимида.
В ароматический остаток Ph можно далее иводить «итрогруппу, иапример, обработкой азотной кислотой или Н1итритными солями лри (мислых условиях, например, в пр.исутствии серной трифторуксусной кислоты, в полученном иитросоеди.нении можно восстанавливать нитрогруину, например, обработкой .каталитически а«тив1И1рОВанным во.доро.дом или химическими восстановителями (образующимся в -момент выделения водородом), получая аминогруппу.
При этих .ИЛ|И других опера.циях восстановления надо следить за тем, чтобы сохранял.ся ненасыщенный алкениланаминоостаток. Полученные соединения, содержащие 1первичную аМИ1Ногруппу, можно подвергать взаимодействию С реакциониоспо.соб.ными .сложными эфирам.и спиртов или гликолей, а также реакционНОСП ОСО бн Ы М и фу Н.КЦИ он а л ЬН Ы М и Пр о и ЗВ О.ДН Ы Мй, как галогенидами, .например хлоридами или ангидридами 1кислот, и таким o6ipa30M преВ|ра.щать в .соединения, содержащ.ие вторичные или третичные аминогруппы или четвертичные, аммониевые группы, а та.кже ацилированные аминогруппы. Если .полученные соединения со свободной амино.группой обрабатывают азот1НОЙ .кислотой, то получают диазониевые соли, которые .согласно реакции За1ндмейера, например гидролизом три Павышенной температуре, .Обработкой галогенидом меди или цнанидо-м меди, или низщим алканолом или низшим аляилмеркаптаном, предпочтительно при нейтр.альны.х или слабо1ки.слых или щелочных услов:и.я., .можно переводить в соответствующие ОКСИ-, галеген-, ц., .низший алкокси- или н,изщий ал.к1ил меркаптосоединения.
В получевных фенольньгх продуктах оксиИЛИ MeipiKanTorpynnbi м.ожно этериф|И|ЦИ1ровать в простой ЭФ.ИР, например, с помощью соответствующих фенолятов металлов, например, фенолятов и тиофенолятов Щелоч1ны.х металлов, обработкой реакционно способными сложными эфирами пизщих алканолов .или циклоалка«ОЛ01В, как .н.изщий ал:кил- ,или циклоалкилталогенидов, -сульфатов или -сульфонатов, а также диазосоеди.нений, как диазо1низщих алканов. Полученные простые фенола можно расщеплять, .напр.имер, .обработкой сильными кислотами .или 1кислыми солями, .как бром.истоводородной и уксусной .кислотами, а также гидрохлор идом пирид.ина. Алифатические о:ксисоедипения можно дегидратировать. Получен.ные ненасыщенные .соедияения мож.но насыщать, например, об .работкой каталитически активированным водородом или хиМическимИ .восстановителями (образующимся в момент выделения водородом), с удале5 нием двойных связей, например, в R2-rpynne и/или группе сложного эф.ира.
В полученных соединениях с отщепляемыми, в соответствующем случае этер.ифицированными в сложный эфи.р оксигруп-пами в остатке А N- можно отщеплять та.кие группы
в соответствующем случае вмеате с водородом, т. е. путем нве.дения двойной связи.
Полученную свобо.дную кислоту можно .превращать в соль известным .сп..ОСобом, напр.имер, .путем взаимодействия со стехиометрическим количеством нодходящего солеобразующего средства, как аммиака, амина или
гидроокиси, карбоната или гидрокарбоната щелочного или щелочноземельного металла.
Получаемые таким образом соли аммония или металла можно переводить .в свободную кислоту, доводя их до требуе.м.ого з.начения рН
обработкой кислотой, напр.имер соляной, серной или уксусной кислотой.
Полученное основное соединение можно переводить в кислотно-аддитивную соль, например, путем .взаимодействия с .неорган;ической .или органической кислотой или анионитом, с последующим выделением образующейся соли. Полученную кислотно-аддитивную соль можно .переводить в свободное соединение обработкой оановащием, например, гидроокисью щелочного металла, аммиаком .или окси.ионообмен.ником. Фармацевтически применяемые, нетоксичные кислотно-а.ддитивные .соли представляют собой, .например, кислотноаддитивные соли с неорганическими к,и.слота1МИ, как .соляной, .бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной или надхлорной кислотой, или органическими кислотами, в частности органичеокими 1кар.бонавыми или сульфокислотами, как муравьиной, уксусной, пропионовой,
я.нтарной, гликолевой, молочной, яблочной.
зинной, лимоаной, асвдрйиновой, малепнозой, оксималеиновой, ;пироаиног,радной, фенилуксуоной, |бе,нзойной, 4-ами;но.бензоЙ1НОЙ, антраниловой, 4-оксибеизойной, салициловой, аминосаЛ(.вой, змбоновой или никотиновой, а та.кже метансульфоно)вой, этайсульфсиовой, оксиэтансульфоновой, этиленсульфоновой, бе«золсульфоновой, галогенбензолсульфоноаой, толуолсульфоновой, .нафталинсульфоновой, сульфаНИЛОвой или циклогексил.сульфаминоВОЙ |КИСЛОТОЙ.
ЭТ|И и другие соли, например тшкраты, можно -применять тажже для очистки, .как и определения свободных соединений. Так, свободные соединения можно превр.ащать в их соли, отделять их от неочищенной смеси и их выделенных солей, затем .получать свободные соединения. Под свободныгми соединениями или -солями следует понимать соответствующие соли или свободные соединения. Полученные смеси изомеров можно разделять на отдельные изо;меры известным образом, .например путем ф:ра1кцио.ни1ро.ва1нной перегонки или кристаллизации и/или хроматографии. Рацемические продукты можно ра.ощвплять на оптические антиподы, например, путем разделения диастероизомер.ных солей, как фракционированной крнсталлизации смесей диастерео зомерных солей, яаадример, d- ,ил,и /-винной кислотой, или rf-а феиилэтиламином, й -а-{1-нафтил)-эт1ила1м.ином -или /-ци хониджюм и, есЛ:11 желательно, (выделения свободных а1нтиподов из солей.
Описанные |реа;кции проводят по известным методам, напр.имер, в присутствии или атсурствии ра3ба.в|ителей, предпочтительно инертных :по отношению « участникам реакции или растваряющих последние разбавителей, если необходимо, в присутствии катализаторов, ко.нденоацЦ1овных иди нейтрализующ;их средств, IB И1не.ртной атмосфе|ре, наириадер атдмо-сфере азота, при охлаждении или нагрева-н1ии и/илИ 1П1ри повышенном давлении.
Приме.р 1. Смесь из 10 г этилового эфира 4-амИ1нофен ил уксусной кислоты, 16,4 г а.а-Дйбром-о-жсилола, 17,8 г карбоната натрия и 250 мл диметилфо-рмамида кипятят в течение 6 час с обратным холодильником. охлаждения разбавляют водой и экстрагируют простым эфиром. Органический экстр.акт промывают водой, высуш.ивают, фильТ1руют ;и упаривают 1И остаток перекристаллизоБывают из простого эфира. В результате ло.лучают этиловый эфир а- 4-{2-изоиндоли1нил)-фенил -ук сус1ной кислоты, который :плав-ится ири 118--120° С.
Исходный материал можно получать следующим СПОСОбОМ.
Смесь из 5000 мл безводного этанола и 1000 г 4-амино;фенИлуксусн ОЙ кислоты обрабатывают в течение 5 час 30 мин при перемешивании и кипении с обратным холо.дильнико.м сухим хлористоводородным газом, перемешизают и л а прев а ют еще 4 час и затем охлаждают в течение 16 час до 10°. Смесь фильтруют, остаток на фильтре .промываюг холодным, безводным этанолом .и растворяют 5 в 8000 мл воды. Прибавлением порций по 50 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси натр1ия раствор дово.дят пр1и перемешивании до основного состояния И продолжают перемешивать в течение часа при комнатной температуре. Полученный остаток отфильт1ровызают и промывают водой. Полученный этилэзый эфир 4-аминофенилуксу.сной кислоты плавится при 47-49° С.
Пример 2. Смесь из 13,2 г пидрохло5 рида этилового эфира а-(4-амиНО-3-хлорфе.н,ил)-прошюновой кислоты, 7,4 г а.нгидрида фталевой кислоты, 10,1 г триэтнламина и 200 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 6 час и упаривают прИ иони0 женном давлении. Остаток растворяют в воде .и водную смесь экстрагируют простым эфиром. Орга.ническпй экстракт высушивают, фильтруют -и упаривают .и остаток перекристалл изовьпвают из простого эф.ира. Таким
5 образом получают этиловый эфир а- 3-хлор4- (1,3-диок1СО-2-изоиндолинил) -фенил - пропионовой кислоты, который плавится при 107-110° С.
Исходный материал можно получать сле0 дующим образом.
К .раствору 52 г этилового эф.Ира 4-.нитрофенилуксусной кислоты .в 350 мл смеси диметилформамида и толуола (1:1) пр.ибавляют по порциям при перемещ 1ванш1 и охлажде5 НИИ 9,5 г 50%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле. После перемешивания в течение 1 час 30 мин при комнатной температуре добавляют по каплям 26 г метилйод-ида .и смесь перемешивают IB течение 16 час
при комнатной температуре. Добавляют осторожно воду и экстрагируют простым эфиром; органический экстракт высушливают, фильтруют И у.паривают. Остаток растворяют в 100 мл этанола, раствор заражают несколькими кристаллами исходного материала и оставляют стоять пр.и Низкой тем пературе. Полученный оса.док отфильтро.вы1вают и фильтрат упа.р.рвают; остаток (представляет собой этиловый эфир а- (4-н.итрофенил)-пропионовой
кислоты. Смесь из 50 г этилового эфира а-(4нитрофенил)-пропионавой каслоты в 200 мл 95%-ного водного этанола гидрируют iB присутствии 0,4 г катализатора - палладия на угле - до тех пор, пака .не прекратится поглощение водорода. Смесь ф1ильтруют я фильтрат упаривают. Таким образом получают этиловый эфир а-(4-аминофвнил)-1П|ропионовой кислоты, тидрохлорид которого плаВится при 37-140° С.
Полученную при перемешива.нии и охлаждении смесь из 25 г этилавого эфира а-(4аминофенил)- пропионовой кислоты и 100 мл ангидрида уксусной кислоты оставляют стоять в течение часа при комнатной температуре и
затем упаривают при пониженном давлении.
И
Остаток 1перекристаллизо вы1вают из простого эфира. Таким о.бразом .получают этилазый эфир а-(4-ацетиламино-фвнил) - проп.ионовой KjHiCvTOTbi с т. :пл. 88-90° С.
Через раствор 25 г энилового эфи-ра а-(4ацетилами Го-феиил)-проиионовой кислоты в 100 мл уксусной кислоты пропускают при пере.маши в ажш л охлаждеиИи газ:оо|5разный хлор, причем ход хлорироващ.ия расоматриВают С помощью толкослойной хроматографии (силикагель : гексан .простой :4). После исчезяования исходного материала смесь упари.вают пр,и пон.ижепном давленаш, остаток растворяют .в 150 мл эталола И пропускают в течение 45 лшн газообраз ный хлор.ИС тый водород. Затем кипятят в течение 15 час с абратным холодильником и упар.ивают; остато,к :пе1рек р1исталл.изо1вывают ,из этанола и простого эфира. Таким образом получают лидрохлорид этилового эфира а-(4-амино-3ХЛОрфеЯ1ИЛ)-ПрО;ПИО|НО:ВОЙ кислоты с т. ТТЛ.
164-16в°С.
Исходный материал можно получать следующим образом.
Через :кипящий с о;братным холодильником раствор 5000 мл -безвадного этанола и 1000 г 4-амино-фенилуксусной кислоты пропускают при перемещивании в течение 5 чйс 30 лшн сухой газообразный хлористый водород; перемешивают и кипятят 4 час. После охлаждения в течение 16 час при 10° смесь фильтруют и остаток на фильтре шромьивают холодным безеодныад этанолом и растворяют в 8000 мл воды. Добавляют 50%-ный водный раствор гидроокиси натрия порциями по 50 мл при перемешивании до тех пор, .пока раствор не становится основ.ныМ и Продолжают перемешивать еще час при Комнатпой температуре. Полученный осадак отфильтровывают и промывают водой. Таким образом получают этиловый эфир 4-айМшо-.фенилуксусиой кислоты с т. ил. 47-49° С.
Раствор из 200 г этилового эфира 4-аминофенилуксуоной кислоты в 250 мл ангидрида уксусной кислоты дают стоять в течение 10 мин, затем выливают при перемешивании на 1500 мл смеси льда и воды. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают этиловый эфир 4-ацетиламино-фенилуксусной кислоты с т. пл. 75-78°С.
RacTiBop 170 г этилового эфира 4-ацетила мино-фенилуксуспой кислоты в 25 мл простого эфира .прибавляют IB течение 25 мин к смеси, состоящей из 20, 38 г натрия, 2000 мл безводного аммиака и нескольких кристаллов нитрата - гидрата железа, перемешивая раствор. Затем добавляют по каплям в течение 20 мин смесь из 120, 28 г метилйодида и 50 мл простого эфира и перемеши вают в течение часа. СМесь обрабатывают 50 г хлористого аммания, затем упаривают, и остаток растворяют IB простом эфире и разбавленном водном растворе гидроокиси натрия. Ос.навной раствор экстрагируют простым эфиром и соединенные органические .фазы упаривают. Получают
12
этиловый эфир а-(4-ацетил-амиио-фенил)-:1ропионавой кислоты с т. пл. 84-86°. Содержащий приблизительно 10% при.месей материал подвергают молекулярной перего.Н1ке и улавли,вают фракцию, кипящую при 170-183°/0,15льи рт. ст. Раствор 72 г этилового эфира а-(4ацетиламино-фенил)-прот1ионо1вой кислоты з 200 мл уксусной кислоты обрабатывают газообразным хлоро.м, который .пропускают через
раствор при перемешивании и та.м.пературе 15-20°. Ход реакции контролируют с .помощью тонкослойной хроматографии, .причем в качестве подщиж1ной фазы .-применяют смесь простого эфира и гексана (4:1), в котором
продукта равно 0,8, исходного материала - 0,51. По окончании хлорирования смесь упаривают и О1статок перегоняют. Кипящая лрп 155-160°/ 0,7 мм рт. ст. фракция представляет собой этиловый э.фир а-(4-ацетиламино-3хлор-фенил)-пропионовой кислоты.
Смесь из 60 г этилового эфира а-(4-ацетила1мино-3-хлор-фенил)-прап1ионовой кислоты в 200 мл этанола насыщ-ают газообразным хлор.истыим во.дородом и кипятят iB течение часа
с обратным холодильников, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в водном растворе гидроокиси натрия и смесь экстрагируют простым эфиром. Ограниченный экстра1кт упаривают и остаток
хроматографируют на окиси алЮ|Миния, п.ричбм элюируют смесь циклогексана и этилового эфира уксусной кислоты (95:5). Получаемый таким образом этиловый эфир а-(4-амино-3хлор-фенил)-;п1ропианавой кислоты плавится
при 168-170° и его можно переводить соглас.но оп.исанно1му способу IB гидрохлорид.
Пример 3. Смесь из 10 г гидрохлорида этилового эфира а-(4-амйнофенил)-пропионовой кислоты, 15 г а,о/-дибром-о-ксилола, 16,5 г
карбоната натрия и 250 мл диметилфор.мамида кипятят с обратным холодильнико.м в течение 5 час при перемешивании. После охлаждения фильтруют; фильтрат концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой
и экстрагируют простым эфи1ром. Органический экстракт промывают щодой, сушат, ф|Ильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Осадок отфильтровывают, -перекристаллизовывают из этанола и растворяют в
-минималыном количестве бензола. Раствор падают на колонку (силикагель) и элюируют бензолом. Первый элюат упаривают и остаток перекрнсталлнзовывают из этанола. Таким образо.м получают этиловый эфир (2-изоиндолинил)-фенил -пропионавой кислоты с т. пл. 111 -113° С.
Пример 4. Смесь из 5 г этилового эфира 4-амино;фенилуксусной кислоты, 4,9 г ангидрида гогмофталевой кислоты, 100 мл толуола и 0,5 мл триэтиламцна кипятят в течение 16 час с 01братным холодильником, причем образующуюся воду улавливают в водоотделителе. Упаривают при пониженном да.влении и остаток кристаллизуют из этанола с п.рименением акти1вного угля. Таким образом получа13
ют этиловый эфир (1,3-д -1Оксо-1,2,3,4-тетра-гидро - 2 - изохинолинил) - фенил -уксусиой кислоты с т. пл. 89-91° С.
П р им е р 5. Смесь из 12 г этило-зого эфира а-(4-амино-3-хлор-фенил)-1Пропион0вой кислоты, 11,6 г а,а-дибрО М-о-,ксилола, 17 г карбоната натрия и 250 мл ди метилформамида кипятят в течение 6 час с обратны:м холодильником в атмосфере азота. После охлаждения реакциоиную смесь фильтруют; фильтрат разбавляют водой и экстрагируют смесь диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают .водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют: кипящая при 190- ,4 мм. рт. ст. фракция дает этиловый эфир а - 3 - хлор - 4-(2-изоиндолинил)-фенил пропионовой кислоты.
Пример 6. Смесь из 22,8 г этилового эфира а-(4-амино-3-хлор-фенил)-пропионовой кислоты, 19,8 г этилового эфира 2-хлорметил-бензойной кислоты, 15 мл триэтиламина и 300 мл этанола оставляют стоять в течение 16 час и медленно упаривают. Остаток растворяют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром; органический экстракт промывают 5%-ной соляной кислотой и водой, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 250 мл этанола; добавляют 100 мл 10%-ного водного раствора карбоната калия и смесь медленно упаривают при пониженном давлении. Остаток, содержащий этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-оксо2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты с т. пл. 111 -113°, растворяют в воде; раствор фильтруют, соляной кислотой доводят фильтрат до рН 4 и смесь экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют. Таким образом получают а- 3хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил) - феиил - пропионовую кислоту с т. пл. 178-180° С. В описываемо.м способе можно вместо этилового эфира 2-хлор-метил-бензойной кислоты применять хлорангидрит 2-хлорметил-бензойной кислоты.
Исходный материал можно получать следующим способом.
4,8 г 50%-ной взвеси гидрида натрия в минеральном масле добавляют при перемешивании в атмосфере азота к 100 мл триамида гексаметилфосфориой кислоты. Добавляют 17,1 г диэтилового эфира а-метилмалоновой кислоты, смесь нагревают медленно до 100° и обрабатывают по каплям раствором 19,2 г 2,4дихлорнитробензола в 20 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты, который добавляют в течение 30 мин. Температуру выдерживают при 100° в течение 7 час. Смесь охлаждают и разбавляют водой, упаривают при пониженiioM давлении, остаток растворяют в воде и экстрагируют бензолом. Органический экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют; кипящая при 147-148°/0,25 мм рт. ст. фракция представляет собой диэтиловый эфир а-(3хлор-4-нитро-фенил) -а-метилмалоновой кисло14
ты. Через раствор 4 г диэтилового эфира и(З-хлор-4-нитрофенил) - а - метил - малоновой кислоты в 50 мл безводного этанола пропускают в течение 5 мин газообразный хлористый водород; затем добавляют 0,5г 10%-ного катализатора - палладия на угле-смесь гидрируют в течение 10 мин при начальном давлении 3 атм и затем фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении; остаток растворяют в 50%-ном водном растворе гидроокиси натрия и экстрагируют диэтиловым эфиро-М. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Получают диэтиловый эфир а-(4-амино-3-хлор-фенил)-аметил-малоновой кислоты, имеющий характерные полосы в ИК-спектре поглощения при 1720, 3370 и 3460 см. Смесь 75 г диэтнлового эфира а-(4-амино-З-хлор-фенил)-а-метилмалоновой кислоты и 150 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия кипятят в течение 16 час с обратным .холодильником, охлаждают, разбавляют водой и промывают диэтиловым эфиром, затем подкисляют концентрированной соляной кислотой. Смесь кипятят
заново в течение 16 час с обратным холодильником и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в безводном растворе хлористого водорода в этаноле; смесь кипятят в течение 6 час с обратным холодильНИКОМ и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфира и получают гидрохлорид этилового эфира а-(4-амино-3-хлор-фен,ил)-пропионовой кислоты с т. пл. 164-168°, который можно пере
водить в свободное соединение пзвестным
способом, например обработкой основным средством, как гидроокисью натрия, и экстрагированием органическим растворителем, как
диэтиловым эфиром.
Пример 7. Аналогичным образом можно
получать при выборе подходящих исходных
веществ и в соответствующем случае после
дополнительного превращения с.тедующие соединения:
(l-OKCO-2-изоиидолинил) -фенил - уксусную кислоту, т. пл. 206-208°;
этиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -уксусной кислоты, т. пл. 111 -114;
метиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты, т. пл. 129-
132°;
этиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой к 1слоты, т. пл. 104- 106°;
П-ПрОПИЛОВЫЙ эфир - 4 - (1-ОКСО-2-ИЗОИНДОлинил)-фенил -пропионовой кислоты, т. пл. 87-89°;
изопропиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты, т. пл. 118-12Г;
изобутиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты, т. пл. 110-113°; этиловый эфир а- 3-хлор-4-(2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты, т. пл. 67- 70° и т. кип. 190-200°/0,4 мм рт. ст.; а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изо.индолинил)-фе11ил масляную кислоту, т. пл. 191 - 193°; этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изонндол,инил)-фенил -масляной кислоты, т. пл. 230-240°/0,35 мм рт. ст.; а- 3-хлор-4-(1-оксо - 2 - изоиндолинил) - фенил -а-циклопропилуксусную кислоту, т. пл. 242-245°; этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил -а-циклопропил-уксусной кислоты, т. кип. 225-235°/0,33 МЛ1. рт. ст.; этиловый эфир (1,3-диоксо-4,5,6,7-тетрахлоро - 2 -изоиндолинил) - фенил - уксусной кислоты, т. пл. 197-199°; а-цИКлопропил-а - 4 . (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -уксусную кислоту, т. пл. 186- 188°; метиловый эф.ир а-циклопропил-а- 4-(1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил -уксусной кислоты, т. пл. 98-101°; этиловый эфир а-циклопропил-а- 4-(1-оксо2 - изоиндолинил - фенил - уксусной кислоты, т. пл. 111 - 113°. Пример 8. Смесь из 1 г этилового эфира а- 3-хлор-4- (2-изоиндолин.ил) -фенил -пропионовой кислоты, 50 мл этанола -я 5 мл 20%-кого водного карбоната калия кипятят в течение часа с обратным холодильником и упаривают при пониженном давлении. Остаток упаривают в воде -и смесь доводят 6 н. соляной кислотой до рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают а- 3-хлор-4 - (2 - изоиндолинил) - фенил пропионовую кислоту, т. пл. 148-150°. П р и м е р 9. Смесь из 4,5 г этилового эфира (1-ОКСО-2-ИЗОИНДОЛ инила) -фенил -пропионовой кислоты и 1,6 г гидроокиси калия в 2 лы воды и 250 мл этанола кипятят с обратным холодильником Б атмосфере азота в течение 2 час и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, промывают хлороформом, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают и упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом (1оксо-2 - изоиндолинил) - фенил . пропионовую кислоту, т. пл. 208-210° с. Пример 10. Смесь из 2,1 г хлорангидрида (1-0;КСо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты, 0,9 г 4-хлоранилина и 1,5 г триэтиламина в 100 мл бензола кипятят в течение часа с обратным холодильником, фильтруют и фильтрат промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают N-(4хлорфенил) - амид - (l-oкco-2-изoиндoлинил)-фeнил -пpoпиoнoвoй кислоты, т. пл. 240- 242° С. Исходный материал можно получать следуюшим образом. Смесь из 2,0 г (1-о.ксо-2-иаонндол Инил)фенил -лропионовой кислоты .и 25 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение получаса в атмосфере азота и упаривают при пониженном давлении. Остаток дважды упаривают досуха, прибавляя бензол. Получаемый таким образом ангидрид (2оксо-2 - изоиндолинил) - фенил - пропионовой кислоты плавится при 129-132° С. Пример И. Смесь из 4,6 г этилового эфира (2-изоиндоливил) -фенил -уксусной кислоты и 80 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, затем охлаждают и разбавляют водой. Смесь подкисляют соляной кислотой, осадок отф.ильтровывают и перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают (2-изоиндолинил)-фенил -уксусную кислоту с т. пл. 237- 239° С. Пример 12. Смесь из 1,8 г этилового эфира (2-изоиндолинил) -фенил -пропионовой кислоты, 5 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия, 25 мл воды и 100 мл этанола кипятят в течение 1 час 30 мин с обратным холодильником и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат разбавляют водой, полученную взвесь доводят 6 н. соляной кислотой до рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты .и получают (2-изоиндолинил)-феЕил -пропионовую кислоту с т. пл. 247-250° С. Пример 13. К раствору 0,5 г этилового эфира (2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты в 50 мл соляной уксусной кислоты прибавляют по каплям 6 мл насышенного раствора хлора в ледяной уксусной кислоте при перемеш.ивании, и смесь затем упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют В .водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют простым эфиром; органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (бензол/гексан-1:1). В качестве основного продукта получают этиловый эфир а- 3хлор-4- (2-изоиндолинил)-фенил - пропионовой кислоты Rf - Q,3Q (исходный материал 0,26) и ,в .качестве второго проду.кта этиловый эфир а-(3,5-дихлар-2-(2-изо ндолинил)фенил -П ро:пио,новой кислоты € 0,395. Пример 14. Если пропускают в течение 2 час при перемешивании воздух через концентр.ированный раствор этилового эфира а-: 3-хлор-4-(2-изоиндолИ;Н,ил)-фенил - пропионовой кислоты в диметилформамиде и выдерживают температуру при 60°, то получают этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты, который выделяют упариванием реакционной смеси при пониженном давлении с последующей перегонкой остатка. Соединение получают в виде кипящей при 200-210°/0,4 мм. рт. ст. фракции. Можно также получать а- 3-хлор-4-(5-хлор1-оксо-2-изоиндол,инил)-фенил - пропионовую кислоту, ее метиловый и этиловый эфиры, или натриевые или калиевые соли, применяя подходящие исходные вещества. Предмет изобретения Способ Получения соединений а-(аминокарбоновых кислот фенил)-алифатических формулы RjO Ml 4jf-Ph.-C-(-OH где группа А N означает бициклическую алкениленамииогруппу с 1-3 двойньШИ связям.и и 5-6 звеньями в каждом кольце; Ph - замещенный в соответствующем случае фенилостаток; RI - водород или низщая алкилгруппа; Rg - водород или низщая алкил-, низщая алкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоал:кил-низшая-ал«ил- или циклоалкенил-низщая алкилгруп.па, или их производных, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы Xi-Ph-C-(i-OH где X, означает первичную аминогруппу,, или его функциональное кислотное производное, подвергают взаимодействию с соединением формулы НО-А-ОН или его реакционноспособным производным с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в функциональное производное или в соль, или разделением полученной изомерной смеси на отдельные изомеоы известнымл приемаМИ. Приоритет по признакам: 18.07.69 - А означает бициклическую алкениленаминогруппу с 1-3 двойными связями и 5-6 звеньями в каждом кольце, которые по .необходимости могут быть за.мещены Низшн.ми алкильными группами, свободными, этерифицированНЫМИ в простой ил-и сложный эфир окоп- лли мерка.пто- или оксогруппами;12.09.69 - .Ov - бицпклическая алкениленаминогруппа с 1-3 двойными связями и 5-6 звеньями в каждом кольце, которые по необходимости МОгут быть замещены тионогруппой.
