Способ получения производных бензодиазепина Советский патент 1975 года по МПК C07D53/06 

Целевой продукт выделяют в свободном со стоянии или Б виде соли известными приема ми. Понятие «алкил, одно или в комбинации как «алкокси, охватывает прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1- 6, предпочтительно с 1-4 углеродными атомами, такие, как метил, этил, изопропил и т. д Понятие «ацил охватывает ацилгруппы как алканоилостатки, например ацетил, пропионил, т/7ег-бутирил и т. д., циклоалканкарбонилостатки как циклопропанкарбонил и т. д Понятие «галоидалкокси охватывает моно-, а также ди- и тригалоидалкоксигруппы как хлорацетил, дихлорацетил и т. д. Понятие «галоид охватывает все 4 галоида, т. е. фтор, хлор, бром,йод. Взаимодействие соединений формулы И с соединением формулы П1 (X и Re означают метилен) проводят в инертном органическом растворителе, таком как углеводород, например бензол, толуол, хлорированный углеводород, например хлороформ, и т. д., и в присутствии кислотного катализатора, такого как ледяная уксусная кислота. Соответствующей температурой реакции является температура между комнатной и 150°С. Реакцию предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе или их смесях, например в углеводородах: бензоле, толуоле и т. д., диметилформамиде, в простых эфирах: диоксане, тетрагидрофуране, спиртах, например трет-бутаноле, при температуре 50-120°С. Вместо X как галоида можно применять любую эквивалентную отщепляемую группу, например мезилокси-, тозилоксигруппу и т. д. Целесообразно превращать соединение формулы Ц перед реакцией обмена с соединением формулы И1 сначала в 1-производное щелочного металла, которое, в свою очередь, можно получить, например, посредством низшего алкоголята щелочного металла, такого как метилат натрия, гидрид щелочного металла, например гидрид натрия, амида щелочного металла, такого как амид натрия. Реакцию обмена соединения формулы И с соединением формулы П1 можно осуществлять также в присутствии основания такого, как гидроокись щелочного металла, например гидроокись натрия, или триэтиламина. Соединения общей формулы I, имеющие основной характер, образуют кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, например хлористоводородной, фосфорной, бромистоводородной, лимонной, серной, уксусной, муравьиной, янтарной, малеиновой, д-толуолсульфоновой кислотой и т. д. Пример 1. 8,1 г (0,15 моль) метилата натрия прибавляют при перемешивании к охлажденному до -15° раствору 28 г (0,1 моль) 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида. Раствор перемешивают в течение 10 мин при температуре от -15 до -10°, затем охлаждают до -50° и при температуре минус 50-40° прибавляют по каплям 12 мл (0,16 моль) простого метилового эфира хлорметила. После этого температуру повышают до -20° в течение 15 мин. Темно-коричневую реакционную смесь выливают на 1 л воды и коагулированный осадок выделяют. Последний поглощают метиленхлоридом, раствор метиленхлорида промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток выкристаллизовывают из эфира и перекристаллизовывают из смеси бензол-спирт. Получают 14,5 г 1,3-дигидро-1-(метоксиметнл) - 7-нитро-5 - фенил - 2Н-1,4-бензоидиазепин-2-она; т. пл. 139-141°. Пример 2. К раствору 13,5 г 7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она в 150 мл диметилформамида после охлаждения до минус 10° прибавляют 4 г метилата натрия. После перемешивания в течение 15 мин при температуре от -10 до 0° в атмосфере азота раствор охлаждают до -40° и прибавляют по каплям 6 мл простого метилового эфира хлорметила. После этого температуру повышают в течение 30 мин до 0°. Реакционную смесь выливают на 1 л воды и затем отделяют выделившуюся смолу. Последнюю поглощают метиленхлоридом, раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на 300 г силикагеля в системе растворителей метиленхлорид-этилацетат 9:1. Полученный в некристаллическом виде хроматографически чистый 7-хлор-1,3-дигидро-1-(метоксиметил)-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он показывает следующие спектроскопические данные. Масс-спектр, М (ш/е): 314. Главные фрагменты при т/е 286 (), 269 (М -СНгОСНз). Строение полученных соединений подтверждено также ЯМР-спектром. Пример 3. По примеру 2 из 7,5 г 7-хлор-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодизепин-2-она и 3,1 г простого метилового эфиа хлорметила получают 8,6 г продукта-сырца. Путем кристаллизации из эфира и перекриталлизации из метанола получают 4,4 г читого 7-хлор-5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро-1 метоксиметил)-2Н-1,4-бензодиазепин - 2-она; . пл. 139-140°. Пример 4. По примеру 2 из 7,9 г 5-(олорфенил)-1,3-дигидро-7-нитро-2Н - 1,4-бенодиазепин-2-она, 2 г метилата натрия и 3,1 г ростого метилового эфира хлорметила в 0 мл диметилформамида получают 9,5 г проукта-сырца. Последний хроматографируют а 200 г силикагеля с 20%-ным этилацетатом метиленхлориде. Единые фракции выкриталлизовывают из эфира и перекристаллизоывают из метанола.

Получают 3,9 г 5-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-1-(метоксиметил)-7 - нитро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 136-137°.

Пример 5. Реакция 7,2 г 7-хлор-5-(офторфенил)-1,3 - дигидро - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с 2 г метилата натрия и 3,1 г простого метилового эфира хлорметила в 50 мл диметилформамида дает по обычной обработке 7,5 г продукта-сырца. Последний хроматографируют на 200 г силикагеля с 20%-ным этилацетатом в метиленхлориде.

Получают 4,4 г индивидуального 7-хлор-1,3дигидро - 5-(о-фторфенил)-l-(мeтoкcимeтил)2H-l,ч-бeнзoдиnзeпин-2-oнa; т. пл. 113-114° (из метанола).

Пример 6. К охлажденному до -20° раствору 14 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида прибавляют 4 г метилата натрия. При перемешивании в течение 10 мин раствор охлаждают до -50° и в течение 5 мин прибавляют по каплям 7 г простого этилового эфира хлорметила. Затем температуру повышают до -20 в течение 30 мин. Реакционную смесь прибавляют при перемешивании к 1 л воды, выпавшую смолу отделяют, растворяют в метиленхлориде и раствор промывают раствором бикарбоната и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток (17 г) хроматографируют иа 300 г силикагеля с 10%пым этилацетатом в метилеихлориде.

Выкристаллизовавшиеся из эфира индивидуальные фракции по перекристаллизации из спирта дают 6,5 г 1-(этоксиметил)-1,3-дигидро-7-нитро - 5-фенил-2П-,4 - бензодиазепин-2она; т. пл. 105-107°.

Пример 7. К раствору 13,5 г 7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида, охлажденному до -10°, прибавляют 5,4 г метилата натрия и перемепшвают в течение 10 мин при температуре от -10° и до 0°. Затем раствор охлаждают до -40° и прибавляют по каплям в течение 5 мин 9,5 г простого метилового эфира 1-хлорэтила. Затем в течение 40 мин темпеpaiypy повышают до 0°. Обычная обработка лает 15.5 г продхкта-сырца, который хроматографируют на 300 г силикагеля с 10%-ным этилацетатом в метнленхлориде. Р1ндивиду.льные фракции выкристаллизовывают из смеси эфир-гексан.

Перекристаллизация из метнленхлорида- гексана дает 7,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-( 1-метоксиэтил)-5-сЬенил-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2оиа; т. пл. 131 -132°.

Пример 8. Раствор 14 г 1,3-дигидро-7птгтро-5-фенил-2П-1,4 - бензодиазепин-2-она в 100 мл диметилформамида охлаждают до -20° и прибавляют к нему 4 г метилата натрия. После 10 мин перемешивания при -10° охлаждают до -50° и в течение 5 мин нрибявляют по каплям 7 г )-хлор-этилметилэфира. Температуру повышают в течение 30 мин до -20° и реакционную смесь обрабатыв;эют обычным убразом,

Полученный 1,3-дигидро-1 - (1 -метоксиэтил) 7-нитро-5-фенил-2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2-он

выкристаллизовывают из эфира {8,5 г) и

дважды перекристаллизовывают из метанола;

т. пл. 189-190°.

Пример 9. По примеру 8 алкилирование 28 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл диметнлформамида при помоши 8 г метилата натрия и 16 г

1-хлорэтил-этилэфира дает 13,5 г продукта; т. нл. 170-173°.

После перекристаллизации из спирта 1-(1этоксиэтил)-1,3-дигидро - 7-нитро-5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-он имеет т. пл. 172-174°.

Пример 10. По примеру 8 путем реакции 28,1 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она в 200 мл диметилформамида с 8 г метоксида натрия и 16,2 г хлорметилпропилэфира, после хроматографической

очистки продукта-сырца на 500 г силикагеля с 5%-ным этилацетатом в метиленхлориде получают 17,1 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1(пропоксиметил)-2Н-1,4- бензодиазепин-2-она; после перекристаллизации из спирта т. ил.

73-76°.

Пример 11. Алкилирование 28,1 г 1,3дигидро-7-нитро - 5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она, растворенного в 200 мл диметилформамида, при помоши 8 г метоксида натрия и 22,6 г хлорметилгексилэфира дает после хроматографии на 600 г силикагеля с 10%ным этилацетатом в метилеихлориде 18,6 г 1,3-дигидро - 1-(гексилоксиметил)-7 - нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазеиин-2-она; после перекристаллизации из эфира т. пл. 108-109°.

Пример 12. Путем реакции 28,1 г 1,3дигидро-7 - нитро - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с 8 г метоксида натрия и 18,6 г хлор-(2-метокси)-этилэфира получают по примеру 8 1,3-дигидро-1-Г (2-метоксиэтокси)-метил -7-нитро-5 - фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин2-он перекристаллизацией из метанола; т. пл. 120-121°. Пример 13. Раствор 28,1 г 1,3-дигидро-7нитро-5-фенил-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл диметилформамида охлаждают до -10° прибавляют к нему 8 г метоксида натрия. После 10 мин перемешивания при -10° охлаждают до -40° и прибавляют по каплям

20.7 г метил-2-хлор-2-метоксиацетата. Температуру повышают в течение 30 мин до -10° и реакционную смесь выливают при перемешивании на 50 мл воды. Коагулированный продукт отсасывают, промывают водой и затем поглощают метиленхлоридом. Раствор метиленхлорида сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают.

После перекристаллизации остатка из метанола получают 17 г 1-(карбометоксиметоксиметил)-,3-дигидро - 7-нитро-5-фенил - 2Н-1,4бензодиазепин-2-она; т. пл. при 157-159° (из метанола).

Пример 14. По примеру 13 из 27,1 р 7-хлор-,3-дигидро-5 - фенил-2Н - 1,4-бензодипзепин-2-она в 400 мл д,иметилформамида,

8 г метоксида натрия и 20,7 г метил-2-хлор-2метоксн-ацетата получают 1-(карбометоксиметоксиметил)-7-хлор - 1,3-дигидро - 5-фенил2Н-1,4-бензодиазепиы-2-он; после перекристаллизации из метанола-метиленхлорида т. пл. 195-196°.

Пример 15. К охлажденному до -20 раствору 28,1 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида прибавляют 8 г метоксида натрия. Перемешивают 5 мин при этой температуре, затем охлаждают до -50° и при температуре минус 50-40° прибавляют по каплям 19,3 г хлорметил-2-хлорэтилэфира. После этого температуру повышают в течение 15 мин до -20°. Затем при перемешивании выливают на 500 мл воды, выпавший осадок отделяют и потощают метиленхлоридом. Раствор метнлепхлорида выпаривают после высушивания над сульфатом натрия и остаток выкристаллизовывают из спирта.

Полученные кристаллы отсасывают, промывают спиртом и эфиром и сушат.

После перекристаллизации из спирта получают 1 - (2-хлорэтокси) -метил -1,3-дигидро-7нитро - 5-фенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он; т. пл. 97-99°.

Пример 16. Путе1М реакции 27,1 г 7-хлор1,3-дигидро-5-фенил-2П-1,4 - бензодиазепин-2она в 300 мл диметилформамида с 8 г метоксида патрия и 19,3 г хлорметил-2-хлорэтилэфира получают по примеру 15 15 г перекристаллизованного из метанола 7-хлор-1- (2хлорэтокси)-метил -1,3 - дигидро-5-фенил-2П1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 96-98°.

Вторая модификация кристаллов имеет т. пл. 128-130°.

Пример 17. Раствор 14,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-5- (о-хлорфенил) -2Н- 1,4-бензодиазепин2-оиа в 50 мл диметилформамида охлаждают до -20° и к нему прибавляют 4 г метоксида натрия. Раствор в течение 5 мин перемешивают при этой температуре и затем охлаждают до -50°. После прибавления по капля.м 7 г хлор.метил-2-хлорэтилэфира температуру в течение 15 мин повышают до -20° и смесь обрабатывают как обычно. Продукт-сырец хроматографируют на 250 г силикагеля при помощи 10%-ного этилацетата в метиленхлориде.

После кристаллизации индивидуальных фракций из эфира получают 8,6 г чистого 7-хлор - 1- (2-хлорэтокси)-метил -5 - (о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин - 2она; т. пл. 92-93°.

Вторая модификация кристаллов имеет т. пл. 131 - 133°.

Пример 18. К охлажденному до -20° раствору 14 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-она в 100 мл диметилформамида прибавляют 4 г метоксида натрия и перемешивают в течение 5 мин. После охлаждения до 50° по каплям прибавляют 9,7 г 1,2-дихлор-1-метоксиэтана. В течение 30 мин температуру повышают до -10°. После обычной обработки продукт-сырец получают путем кристаллизации из метанола.

После перекристаллизации из метилеихлорида-метанола получают чистый 1-(2-хлор1-метокси)-этил -1,3 - дигидро-7-иитро-5 - фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 162- 164°.

Пример 19. По примеру 18 путем реакции 27,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она с 8 г метоксида натрия и 19,5 г 1,2-дихлор-1-метоксиэтана после перекристаллизации из метиленхлорида-метанола получают 17,5 г чистого 7-хлор-1-(2-хлор1-метокси)-этил -1,3 - дигидро-5-фепил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она; т. пл. 152-155°.

Пример 20. К раствору 28,7 г 7-хлор-1,3дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазоиен-2-он4-оксида в 200 мл диметилформамида прибавляют при -20° 8,1 г метоксида натрия и

перемешивают в течение 5 мин. При -20° прибавляют по каплям и при перемешивапии 12 мл хлордиметилэфира, после чего продолжают перемешивать в течение 30 мин без охлаждения. Реакционную смесь выливают в

1 л воды, перерабатывают как обычно.

Путем кристаллизации продукта-сырца при затравлении из метанола-эфира получают 11,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(метоксиметил)-5фенил-2П-1,4 - бензодиазопин - 2-ОН-4 - оксида;

т. пл. 164-166°.

Затравочные кристаллы получают путем хроматографии на силикагеле в системе растворителей метиленхлорид-этилацетат 1:1. Пример 21. 0,8 г суспензии гидрида натрия (50%-ный, в минеральном масле) нрибавляют к охлажденному до -10° раствору 3,42 г 7-хлор-(1,3-дигидро-5 - фенил-2Н-1,4)бензодиазепин-2-он-З-этилового эфира карбоновой кислоты в 30 мл диметилформамида.

После перемешивания при -10° в течение 30 мин охлаждают до -40° и прибавляют 1,3 мл хлордиметилэфира. Температуру оставляют повышаться до -10° в течение 30 мин и реакционную смесь выливают в

100 мл воды и 10 мл 2 н. уксусной кислоты. Вынавщий продукт отделяют, и он поглощается в метиленхлориде. Высушенный раствор метиленхлорида выпаривают и остаток кристаллизуют из простого эфира-метиленхлорида (1,6 г).

Получают 7-хлор-1,3-дигидро-1 - (метоксиметил) -5-фенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин - 2-он-Зэтиловый эфир карбоновой кислоты; т. пл. 161 - 164°.

Пример 22. К охлажденному до -10° раствору 28 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл диметилформамида прибавляют 10,8 г метоксида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин и затем охлаждают до -40°. При этой температуре прибавляют по каплям 29,7 г хлорметилтрихлорэтилэфира. После этого температуру оставляют повышаться до 0° в течение 30 мин и реакционную смесь выливают в 1 л воды. Декантируют от выделенкой смолы. Смола поглощается в метиленхлориде, раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают его. Остаток поглощается в простом эфире, причем, выкристаллизовывается исходный материал. Выпаренный маточный раствор хроматографируют на 500 г силикагеля с 50%-ным уксусным эфиром в метиленхлориде. Путем перекристаллизации однородных фракций из спирта получают 10,6 г 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил1- (2,2,2-трихлорэтокси)-метил -2Н - 1,4-бензодиазепин-2-оиа; т. пл. 113-118°. Пример 23. Смесь 14 г 1,3-дигидро-7нитро-5 - фенил - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-она, 50 мл ледяного уксуса и 20 мл этилвинилового эфира кипят в течение 5 час с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток растворяют в метиленхлориде. Этот раствор промывают 10%ным содовым раствором, сушат и выпаривают его. Кристаллизация остатка из метиленхлорида-простого эфира дает 10 г исходного материала. Маточный раствор выпаривают и остаток хроматографируют на 100 г силикагеля с 20%-ным этиловым эфиром уксусной кислоты в метиленхлориде. Путем кристаллизации из простого эфира получают 0,65 г .(1-этокси)-этил -1,3-дигидро7-иитро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 170-173°. Пример 24. 1,6 г (0,03 моль) метилата натрия перемешиванием прибавляют к охлажденному до -20° раствору 6,4 г (0,02 моль) 1,3-дигидро-7-бром-5-(2-пиридил)2Н-1,4-бензодиазепнн-2-она в 30 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 5 мин при -20° охлаждают до -40° и прибавляют по каплям 2,6 г (0,032 моль) хлорметилметилового эфира. Затем реакционную смесь выливают в воду и взбалтывают, водную фазу отделяют и поглощают в метиленхлориде. Метиленхлоридную фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают ее. Остаток хроматографируют на 200 г силикагеля (метиленхлорид/этилацетат 4 : 1) и получают 1,3дигидро-1-(метоксиметил)-7 - бром-5-(2-пиридил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, который показывает следующие спектроскопические данные. Л1асс-спектр: 359/361, 314/316, 280, 208, 45. ЯМР-спектр: 60 Мгц в СОС1з. Строение полученных соединений подтверждено также ЯМР-спектром. Аналогичным способом получают следующие соединения: 7-хлор-1-(2-хлор-1-метокси)-этил -1,3 - дигидро-5-фенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он-4оксид; т. пл. 214-215° (этилацетат-спирт); 7-хлор - ,3-дигидро-1 -(1-метокси-2-пивалоилоксиэтил)-5-фенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин2-он; т. пл. 101 -103° (этилацетат-гексан); 7-хлор-1,3 - дигидро-1- 1 - метокси-2-(3,4,5триметоксибензоилокси)-этил -5 - фенил-IH1,4-бензодиазепин-2-он; т. пл. 146-148°; 7-хлор-1-(2 - циклопропанкарбонилокси- 1метоксиэтил)-1,3 - дигидро - 5-фенил - 2Н-1,4бензодиазепин-2-она; т. пл. 113-115° (этанол) ; 7-хлор-1,3 - дигидро-1 1 - метокси - 2-(п-метоксифенилацетокси)-этил -5 - фенил-2Н - 1,4бензодиазепин-2-она; т. пл. 95-97° (эфир- гексан); 1- (2-ацетокси - 1-метокси)-этил -7-хлор-1,3дигидро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; т. пл. 110-111° (спирт); 1,3-дигидро - 1 - (метоксиметил)-7 - нитро-5фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-она-4-оксид; т. пл. 212-215° (метиленхлорид-этилацетат). Предмет изобретения Способ получения производных бензодиазепина общей фор.мулы где Ri - галоид- или нитрогруппа; R2 - фенил-, галоидфенил- или пиридилрадикал;Rs - атом водорода, алкил-, ацилоксиалКИЛ-, галоидалкил- или карбалкоксирадикал; R4 - алкокси-, галоидалкокси-, алкоксиалкокси- или алкнлтиорадикал; Rs - атом водорода или карбалкоксирадикал, причем в случае, если Rs - атом водорода, атом азота в положении 4 может нести атом кислорода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы CH-R. И где RI, R2 и RS имеют указанные значения, или его 4М-окись, если Rs - водород, подверают взаимодействию с соединением общей формулы X-СН-Ry де RG - атом водорода, алкил-, галоидалил-, карбалкокси- или ацилоксиалкилрадикал;Rr - алкокси-, галоидалкокси-, алкилтиоли алкоксиалкоксирадикал; R лы И12 X - галоид или X и Re - метилен ив положении 3, с последующим выделением - алкоксирадикал, а соединение форму-целевого продукта в свободном состоянии или II - 4-дезоксисоединение, не замещенноев виде соли известными приемами. 497774