3-циклогексенилгруппы, содержащие до 4, предпочтительно 1 или 2 низший алкил-, в частности метилостатки.
Циклоалкилиизшим алкил- или циклоалкенилнизшим алкилостатком является одна из низших алкилгруип, содержащ,ая предпочтительно до 4 атомов и содержащая в какомиибудь положении, предпочтительно у крайнего атома углерода, одну из вышеуказанных циклоалкил- или циклоалкенилгрупп; такими остатками являются, например циклонропилметил-, 2-циклоиентилэтил-, или 3-циклопентенилметилгруппы.
Фениленостаток Ph, содержащий группу
А К в положении 2, предпочтительно 3, и в
первую очередь в положении 4, может в соответствующем случае содержать в других положениях одии или несколько заместителей, предпочтительно 1 или 2, одинаковых или различных. Такими заместителями являются низшие алкилгрунпы, свободные, этерифицированные в простой или сложный эфир оксиили меркантогруппы, как низший алкокси-, например метокси-, этокси-, н-пропилоксн, изопропилокси, м-бутилокси- или изобутилоксигруппы, низший алкилмеркапто-, например метилмеркапто- или этилмеркаптогруппы, или атомы галогена, например атомы фтора, хлора, брома или йода, трифторметилгруппы, нитрогруппы, аминогруппы, предпочтительно динизший алкиламино-, например диметиламино-, Ы-этил-Ы-метнламино-, диэтилампно-, ди-к-пропиламиио-, диизопропиламино-, ди-нбутиламино- или диизобутиламиногруппы, чизший алкиленамино- или низший алкениленамино-, например пирролидино-, пиперидиI-IO-, пирролино- или пиперидеиногрупны, моноаза-, моноокса- или монотиалкиленамино-, например пиперазино-, 4-низщий алкилпиперазино-, морфолино-, или тиоморфолиногруппы, или низший алканоиламино-, например ацетиламино- или пивалоиламиногруппы, далее в соответствующем случае функционально модифицированные карбоксильные группы, как карбонизший алкокси-, например карбометокси- или карбэтоксигруппы, замещенные в соответствующем случае, например низший алкилостатками, N-замещенные карбамоилгруппы, как динизший алкилкарбамоил-, например диметилкарбамоилгруппы, или циангруппы, низший алкилсульфонил-, например метилсульфонил- или этилсульфонилгруппы, или в соответствующем случае функционально модифицированные сульфогруппы, как в соответствующем случае N-замещенные сульфамоилгруппы, например динизший алкилсульфамоил-, как диметилсульфамоилгруппы. Остаток Ph озпачает, в частности 1,3- или 1,4фенилен-, (низший алкил)-1,3- или -1,4-фенилен-, (низший алкокси)-1,3- или -1,4-фенилен-, (моно- или дигалоген)-1,3- или -1,4-фенилен-, (трифторметил)-1,3- или -1,4-фенилен-, (нитро)-1,3- или -1,4-феиилен-, (амино)-1,3- или -1,4-феннлен-, (динизший алкиламино)-1,3илн -1,4-фенилен-, или (низший алкиленамино)-1,3- или -1,4-фениленгруппу. Бициклической алкениленаминогруппой является предпочтительно замещенный в соответствующем случае остаток, содержащий всегда 5-6 звеньев в кольце и в изоциклической части 1-3 двойные связи. Она представляет собой в первую очередь бензоалкениленаминоостаток или соответствующий дигидронли тетрагидробензоалкениленампноостаток, в котором алкениленаминочасть содержит 5-6 звеньев в кольце, и который может быть
в соответствующем случае замещен в ароматической части, например фениленостатке Ph, в частности низшими алкилгрунпами, свободными, этерифицированными в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруипами,
например низший алкокси- или низшими алканоилоксигруппами, а также атомами галогена, и которые могут быть в алифатической части замещены также оксо- или тионогруппами. Такими группами являются, например,
1-ИИДОЛИНИЛ-, 2-ИЗОИНДОЛИНИЛ-, 1,2,3,4-тетрагидро-1-хииолинил- или 1,2,3,4-тетрагидро-2ИЗОХИНОЛИНИЛ-, а также 4,5,6,7-тетрагидро-Ь ИНДОЛИНИЛ-, 4,5,6,7-тетрагидро-2-изоиндолиНИЛ-, 4,7-дигидро-1-индолинил-, 4,7-дигидро-2ИЗОИНДОЛИНИЛ-, 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1-хииоЛИНИЛ-, 1,2,3,4,4,6,7,8-октагидро-2-изохинолиНИЛ-, 1,2,3,4,5,8-гексагидро-1-хинолинил- или 1,2,3,4,5,8-гексагидро - 2-изохннолинилгруппы, которые в соответствующем случае могут
быть замещены.
Функциональными производными кислоты являются предпочтительно их сложные эфиры, например низший алкиловый или низший
алкениловый; циклоалкиловый, циклоалкениловый, циклоалкилнизший алкиловый или циклоалкенилнизший алкиловый, где циклоалифатический остаток содержит 3-7 звеньев в кольце; арил- или арилнизший алкиловый, где ароматический остаток означает замещенную в соответствующем случае фенилгруппу, например остаток Ph; свободные или этерифицированные в рростой эфир оксинизший алкил-, например низший алкоксинизший
алкил- или циклоалкоксинизший алкилэфиры, где циклоалкил содержит 3-7 звеньев в кольце, или грег-аминонизший алкилэфир, где г/зет-аминогруппа означает, например, динизший алкиламино-, например диметиламиноили диэтиламиногрунпу, низший алкиленамино-, напрмер пирролидино- или ниперидиногруппу, или моноаза-, моноокса- или монотианизший алкиленамино-, например пиперазино-, 4-низший алкилииперазино-, например 4-метилпиперазнно- нли 4-этилпиперазино-, морфолино- или тиоморфолиногруппу. В остатках сложного эфира, содержащих гетероатомы, последние отделены друг от друга и от кислорода карбоксильной группы минимум двумя
предпочтительно 2-3, атомами углерода. Дальнейшими функциональными производными кислот формулы I являются замещенные в соответствующем случае амиды или тиоамиды, как моно- пли динизщие алкиламиды, ариламиды или арилнпзщие алкиламиды, где ароматический остаток представляет собой предпочтительно замещенную в соответствуюн ем случае, например, как остаток Ph, фенилгрунпу, или моноциклическпе низшие алкилен-, моноазанизший алкилен-, монооксаннзший алкилен- или монотианизшие алкиленамиды, далее соответствующие тноамиды, гидроксамовые кислоты или нитрилы. Функннональными аминонроизводными являются N-окиси или низшие алкил- или арилнизшие алкилчетвертнчные аммониевые соли, где арил означает предпочтительно замещенную, например, как остаток Ph, феннлгруппу. Солями являются аммониевые или соли металлов, а также кислотно-аддитивные соли. Предлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формулы II - Tv-ph-x, где Х означает группу формулы -C(R,)(R2)-Yi, где YI означает металлическую группировку, подвергают взаимодействию с реакционноспособным, свободным от металла производным угольной нли муравьиной кислоты. Металлической группировкой Y является, например, атом щелочного металла, как атом лития, или замещенный атом щелочноземельного металла, цинка или кадмия, как галогенмагнийгрупиа, и низший алкилцинк- или низший алкилкадмий-, например хлор-, бром- или йодмагнийгруппа, а также метил-, или этилцинк-, далее метил- или этилкадмийгрунпа. Соединение металла нли Гриньяра формулы II подвергают взаимодействию с подходящим свободным от металла производиым угольной или муравьиной кислоты, нредпочтительно с двуокисью углерода, или сероуглеродом, но также с соответствуюншм карбоиатом нли сложным эфиром галогенмуравьиной кислоты, например диэтилкарбонатом или диэтилтиокарбонатом, низшим алкиловым эфиром ортомуравьнной кислоты, как ее этиловым или пропиловым эфиром, низшим алкиловым эфиром галогенмуравьиной кислоты, ее фенил-, или фенилнизшим алкиловым эфиром, где низший алкилфенил- или феннлнизший алкилгруппы могут быть в соответствующем случае замещены, как этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, ее т/9ег-бутиловый эфир, аллиловый эфир, 2-метоксиэтиловый. феииловый или бензиловый эфиры, или галогенциан или карбамоилгалогенид, например бромциан или диэтилкарбамоилхлорид. Полученные соединения можно переводить друг в друга известным образом. Так, например, полученные свободные кислоты можно этерифицировать в сложный эфир, применяя спирты в присутствии средств этерификации, как сильных кислот, например хлористоводоподной, серной, бензолсульфоновой или п-толуолсульфоновой, и днциклогексилкарбодиимида, диазосоединений, или иереводить их в галогенангидриды кислоты путем обработки подходящими средствами галогенирования, тионилгалогенидами, напрпмер тноннлхлорндом или галогенндами фосфора, или оксигалогенидами фосфора, например хлоридом, или оксихлорндом фосфора. Получениые сложные эфиры можно гр1дролизовать в свободные кислоты, например, обработкой подходящими основными средствами, как водными гидроокисями И1,елочных металлов или переэтерифицировать в другие сложные эфиры с помоп1ью спиртов в присутствии кислых или щелочных средств, как минеральных кислот или комплекспых кислот тяжелых металлов, а также карбонатов или алкоголятов щелочных металлов. Обработкой аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры можно превран1,ать в амиды. В сложные эфиры, галогениды, ангидриды, амиды, тиоамиды или нитрнлы, смотря по выбору исходных веществ и унотреблению реактивов, можно нереводить нолученные галогенангидриды кислоты с помощью спиртов, а также аммиака или аминов, и полученные соли металла или аммония с помощью спиртов или соответствующих галогенидов, например хлоридов НЛП бромидов, или соответствующих хлорсульфитов, тионилгалогенидов, например тионилхлорида, иятиокиси фосфора, пентасульфида фосфора, галогенидов фосфора, например пеитахлорнда фосфора, или оксигалогенидов фосфора, например оксихлорида фосфора, или других ацилгалогенидов, например ацилхлоридов. Полученные амиды или тиоамиды можно гидролизовать, алкоголизовать или нереамннировать при кислых или щелочных условиях, напрнмер, обработкой водными минеральными и(или) карбоновыми кислотами, или гидроокисями щелочных металлов, далее их можно десульфировать, напрнмер, обработкой окисью ртути (II) и низшими алкилгалогенидами, с носледующим гидролизом. Полученные нитрилы можно гндролизовать или алкоголизовать с помощью концентрнрованных водных нли спиртовых кислот нли щелочных средств гидроокисей щелочных металлов, а также щелочной перекиси водорода. Соедпнення. содержащие оксогруппы, можно нереводить в соответствующие тионосоедннения, например, обработкой пентасул гс м фосфора. В бициклический остато без оксогрупп последние можно вводить пу
тем окисления, например, кислородом или другими мягкими окислителями в содержащую соединяющий атом азота в качестве члена кольца часть, в частности, в одно или оба иоложения у циклического атома азота, причем получают из амина соответствугоилие лактамовые или имидовые соединения.
Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых по меньшей мере одна группа Ri и R2 означает водород, можно металлизировать в а-положении в функционально модифицированную карбоксильную группу, например обработкой щелочными металлами или их производными - органическими соединениями щелочных металлов, например фениллития или трифенилметилнатрия, или алкоголятами щелочных металлов, как гидридами, амидами или алкоголятами натрия, и затем подвергать взаимодействию с реакционноспособным сложным эфиром спирта формулы RI-ОН и (или) R2-ОН как соответствущим галогенидом и таким образом вводить в «-положение органическую группу Ri или R2. Полученные соединения можно в ароматическом остатке Ph галогенировать, применяя, например, галоген, предпочтительно в присутствии кислоты Льюиса-галогенида железа (III), галогенида алюминия, сурьмы (III) или олова (IV), или средства галогенирования хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлората щелочного металла, например хлората натрия, ннтрозилгалогенида-нитрозилхлорида, или -бромида, галогенида-бромсукцинимида или бромфталимида.
В ароматический остаток Ph можно далее вводить нитрогруппу обработкой азотной кислотой или нитратными солями при кислых условиях в присутствии серной пли трифторуксусной кислоты, в полученном нитросоединении можно восстанавливать нитрогруппу обработкой каталитически активированным водородом или химическими восстановителями (образующимся в момент выделения водорода), получая аминогруппу.
При этих или других операциях восстановления надо следить за тем, чтобы сохранялся ненасыщенный алкениленаминоостаток.
Полученные соединения, содержащие первичную аминогруппу, можно подвергать взаимодействию с реакционноспособными сложными эфирами спиртов или гликолей, а также реакционноспособнымифункциональными
производными, как галогенидами хлоридами или ангидридами кислот и таким образом превращать в соединения, содержащие вторичные или третичные аминогруппы или четвертичные аммониевые группы, а также ацилированные аминогруппы. Если полученные соединения со свободной аминогруппой обрабатывают азотной кислотой, то получают диазониевые соли, которые согласно реакции Зандмейера, например, гидролизом при повышенной температуре, обработкой галогенидом меди (II) или цианидом меди (П), или низщим алканолом или низщим алкилмеркаитаном, предпочтительно при нейтральных или слабокислых или щелочных условиях, можно переводить в соответствующие окси-, галоген-,
циан, низщий avTKOKCH- или низщий алкил меркаптосоединения.
В полученных продуктах фенолические окси- или меркаитогруппы можно этерифицировать в простой эфир с помощь о соответствующих фенолятов металлов-фенолятов и тиофенолятов щелочных металлов, обработкой реакционносиособными сложными эфирами низщих алканолов или циклоалканолов, как низщий алкил- или циклоалкилгалогенидов,
сульфатов или сульфонатов, а также диазосоединеннй, как диазонизщих алканов. Полученные простые эфиры фенола можно расщеплять, например, обработкой сильными кислотами или кислыми солями, как бромистоводородной и уксусной кислотами, а также гидрохлоридом пиридина. Алифатические оксисоединения можно дегидратировать описанным выще методом. Полученные ненасыи1енные соединения можно насыщать обработкой каталитически активированным водородом или химическими восстановителями (образующимся в момент выделения водородом), с зДалением двойных связей, например, в Ro-rpynne и (или) группе
сложного эфира.
В полученных соединениях с отщепляемыми, в соответствующем случае этерифицированными в сложный эфир оксигруппами в остатке А Т можно отщеплять такие группы в соответствующем случае вместе с водородом, т. е. путем введения двойной связи,
например согласно вышеописанному методу.
Полученную свободную кислоту можно превращать в соль известным способом, например путем взаимодействия со стехиометрическим количеством подходящего солеобразующего средства-аммиака, амина или гидроокиси карбоната, или гидрокарбоната щелочного или щелочноземельного металла.
Получаемые таким образом соли аммония или металла можно переводить в свободнууо
кислоту, доводя их до нужного значения рН обработкой кислотой-соляной, серной или уксусной.
Полученное основное соединение можно переводить в кислотно-аддитивную соль взаимодействием с неорганической или органической кислотой или анионитом, с последующим выделением образующейся соли. Полученную кислотно-аддитивную соль можно переводить в свободное соединение обработкой основанием, например гидроокисью щелочного металла, аммиаком или оксиионообменником. Фармацевтически применимые, нетоксичные кислотно-аддитивные соли представляют собой соли с неорганическими кислотами соляной,
бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной или надхлорной, или органическими кислотами, в частности органическими карбоновыми или сульфокислотам, как муравьиной, уксусной, иропионовой, янтарной, гликолевой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой, пировиноградной, фенилуксусной, бензойной, 4аминобензойной, антраниловой, 4-оксибензойной, салициловой, аминосалициловой, эмбоновой или никотиновой, а также метансульфоновой, этансульфоновой, оксиэтансульфоновой, этиленсульфоновой, бензолсульфоновой, галогенбензолсульфоновой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой, сульфаниловой или циклогексилсульфаминовой кислотами.
Эти и другие соли, например пикраты, можно применять также для очистки, как и определения свободных соединений. Так, свободные соединения можно превращать в их соли, отделять их от неочищенной смеси и из выделенных солей затем получать свободные соединения. Ввиду тесных связей между новыми соединениями в свободном виде и в виде их солей под свободными соединениями или солями следует понимать, в зависимости от смысла и цели, соответствующие соли или свободные соединения.
Полученные смеси изомеров можно разделять на отдельные изомеры известным образом, например путем фракционированной перегонки или кристаллизации и(или) хроматографии. Рацемические продукты можно расщеилять на оптические антииоды путем разделения диастереоизомерных солей, как фракционированной кристаллизации смесей диастереоизомерных солей, например d- или Iвинной кислотой, или rf-a-фенилэтиламином, (1-нафтил)-этиламином или /-цинхоиидином и, если желательно, выделения свободных антиподов из солей.
Реакции проводят в присутствии или без разбавителей, предпочтительно инертных по отношению к участникам реакции или растворяющих последиие разбавители, если необходимо, в присутствии катализаторов, кон(еисационных или нейтрализующих средств, в инертной атмосфере атмосфере азота, при охлаждении или нагревании и (или) при повышенном давлении.
Пример 1. К смеси 0,25 г магния, 10 мл тетрагидрофурана и 1 капли метилйодида прибавляют при перемешивании по каплям раствор 3 г (2-изоиндолинил)-фенил этилбромида в 5 мл тетрагидрофурана, смесь кипятят с обратным холодильником, пока реакция не окончится. Затем пропускают при - сильном перемешивании в течение 50 минут При 0°С углекислый газ, разбавляют водой, доводят соляной кислотой до значения рН 4 и экстрагируют диэтиловым эфиром.- Оргаии ec;киF экстракт сушат и уиаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают (4-изоиндолинил)-фенил -пропионовую кислоту; т. пл. 247-250°С.-
Исходный материал можно получать следующим способом.
К раствору 2,4 г 4-(2-изоиндолинил)-ацетофенона в 30 мл этанола прибавляют 0,75 г
боргидрида натрия и кипятят в течение 2 час с обратным холодильииком, затем разбавляют водой и концентрируют при пониженном давлении. Разбавляют заново водой и экстрагируют д 1этиловым эфиром; органический
экстракт высушивают и упаривают при нониженном давлении. Получают таким образом (2-изоиндолииил)-фенил -этанол.
Раствор 2,5 г (2-изоиндолинил)-фенил этанол в 20 мл бензола обрабатывают 0,43 г
пятихлористого фосфора, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 час и охлаждают. Промывают водой, высушивают и уиаривают при понижеином давлении. В результате проведенных операций получают
(2 - изоиндолинил)-фенил - этилбромид, который для переработки не надо очищать. Аналогичным способом можно получать при выборе подходящих исходных веществ и в соответствующем случае после дополнительного
превращения, следующие соедииения:
этиловый эфир (2-изоиндолинил)-фенил -уксусной кислоты, т. пл. 118-120°С (после перекристаллизации из простого эфира); этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1,3-диоксо-2изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 107-110°С (после перекристаллизации из простого эфира;
этиловый эфир (2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. ил. 111-113°С
(после перекристаллизации из этанола);
этиловый эфир (1,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагндро - 2 - изохииолинил) -фенил - уксусной кислоты; т. ил. 89-91°С (после перекристаллизации из этанола);
этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-ОКСО-2-ИЗОИНдолинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 111
о;- 3-хлор - 4-(-оксо-2 - изоиндолинил)-фенил -пропионовую кислоту; т. пл. 178-180°С; (1-оксо - 2-пзоиндолинил) - фенил -уксусную кислоту, т. пл. 206-208°С;
этиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -уксусной кислоты, т. пл. 111 -
метиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 129-132°С.
этиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. нл.
104-Юб С;
п-пропиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 87-89°С;
изопропиловый эфир (1-оксо-2-изоиидолинил)-фенил -иропионовой кислоты; т. пл. 118-121 С;
изобутиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил)-ф.енил -пропиоиовой кислоты; т. пл. ПО-113 С;
11
этиловый эфир а- 3-хлор-4-(2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 67- 70°С и т. кип. 190-200°С (0,4 мм рт. ст.);
а- 3-хлор - 4-(1-оксо - 2-изоиндолинил)-феиил -масляиую кислоту; т. пл. 191-193°С;
этиловый эфир сс- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолииил)-фенил -масляной кислоты; т. кип. 230-240°С (0,35 мм рт. ст.);
а- 3-хлор - 4-(1-оксо - 2-изоиндолинил)-фенил -а-циклонропилуксусную кислоту; т. пл. 242-245°С;
этиловый эфир сс- 3-хлор-4-(1-ОКСО-2-ИЗОИНдолинил) - фенил - а - циклопропилуксусной кислоты; т. кии. 225-235°С (0,33 мм рт. ст.);
этиловый эфир (1,3-диоксо-2,5,6,7-тетрахлор-2-изоиндолинил) -фенил -уксусной кислоты; т. пл. 197-199°С;
а-циклопропил-а- 4-(1 - оксо-2-изоиндолинил)-фенил -уксусную кислоту; т. пл. 186- 88°С;
метиловый эфир а-циклопропил-а- 4-(1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил -уксусной кислоты; т. пл. 98-101°С; и
этиловый эфир а-циклопропил-;а- 4-(1-оксо2-изоиндолинил)-фенил -уксусной кислоты; т. пл. 111 -113°С.
Пример 2. Смесь 1 г этилового эфира а- 3-хлор - 4-(2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты, 50 мл этанола и 15 мл 20%пого водного карбоната калия кипятят в течение 1 час с обратным холодильником и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и смесь доводят 6 н. соляной кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют н упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают а- З-хлор-4- (2-изоиндолинил) -фенил -пропионовую кислоту; т. пл. 148-150°С.
Пример 3. Смесь 4,5 г этилового эфира (1-оксо-2-изоиндолинил) - фенил -пропионовой кислоты и 1,6 г гидроокиси калия в 2 мл воды и 250 мл этанола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 час и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, промывают хлороформом, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают и упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом ,(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовую кислоту; т. пл. 208-210°С.
Пример 4. Смесь 2,1 г хлорангидрида (1-ОКСО-2-изоиндолинил) - фенил -пропионовой кислоты, 0,9 г 4-хлоранилина и 1,5 г триэтиламина в 100 мл бензола кипятят Б течепие 1 час с обратным холодильником, фильтруют и фильтрат промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают Ы-(4-хлорфенил)-амид (1-оксо-2-изоин12
долинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 240-242°С.
Исходный материал можно получать следующим образом.
Смесь 2,0 г (1-оксо-2-изоиндолинил)фенил -пропионовой кислоты и 25 мл тиоиилхлорида кипятят с обратным холодильником в течение получаса в атмосфере азота и упаривают при пониженном давлении. Остаток упаривают два раза досуха, прибавляя бензол; получаемый таким образом ангидрид (1-оксо - 2-изоиндолинил)-фепил - пропионовой кислоты; т. пл. 129-132°С.
Пример 5. Смесь 4,6 г этилового эфира (2-изоиндолинил)-фенил - уксусной кислоты и 80 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, затем охлаждают и разбавляют водой. Смесь подкисляют соляной кислотой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового эфира уксуспой кислоты. Получают таким образом ((2-изоипдолинил) - фенил -уксусную кислоту; т. пл. 237-239°С.
Пример 6. К раствору 0,5 г этилового эфира а- 4- (2-изоиндолинил) -фенил -пропионовой кислоты в 50 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по каплям 6 мл насыш.енного раствора хлора в ледяной уксусной кислоте при перемешивании и смесь затем упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют простым эфиром; органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле (бензол-гексан 1:1). В качестве основного продукта- получают этиловый эфир а- 3-хлор-4-(2-изоипдолинил)-фенил - пропионовой кислоты, со значением Rf 0,30 (исходный материал: Rf 0,26) и в качестве второго продукта этиловый эфир ,5-дихлор-4(2-изоиндолинил) -фенил -пропионовой кислоты со значением Rf 0,395.
Пример 7. Если пропускают в течение 2 час при перемешивании воздух через копцентрированный раствор этилового, эфира а- 3-хлор - 4-(2-изоиндолинил)-фенил - пропионовой кислоты в диметилформамиде и выдерживают температуру при , то получают этиловый эфир а- З-хлор-4-(1-ОКСО-2-ИЗОиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты, который выделяют путем упаривания реакционной смеси при пониженном давлении с последующей перегонкой остатка; соединение получают в виде Кипящей при 200-210°С (0,4 мм рт. ст.) фракции.
Согласно описанным выше методам можно также получать «- З-хлор-4-(5-хлор-1-оксо-2изоиндолинил) -фенил -пропионовую кислоту, ее метиловый и этиловый эфиры, или натриевые или калиевые соли, применяя подходящие исходные вешества. 13 Предмет изобретения Способ получения а-(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот общей формулы I II А К Ph-C-C-OH
где группа означает бициклическую
алкениленаминогруппу с 1-3 двойными связями и с 5-6 звеньями в каждом кольце;
Ph - замещенный в соответствующем случае фенилостаток;
RI - водород или низшая алкилгруппа и
R2 - водород, или низшая алкил-, низшая алкенил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкил-низшая алкил- или циклоалкенил-низшая алкилгрупиа,
или их производных или солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
II
А N--Pn-Xi где Х означает группу формулы Па -C(R,)(R2)-Yi где YI означает металлическую группиров- 35
Приоритет по признакам: 18.07.69:
бициклическая алкениленаминоА Лгруппа с 1-3 двойных связей и с 5-6 кольцевых членов в каждом кольце, которую в соответствующем случае можно замещать низшим алкилом, свободной или этерифицированной в простой или сложный эфир оксиили меркаптогруппами или оксогруппами;
12.09.69:
представляет собой бициклическую
30 RI И R2 - имеют вышеуказанные значения; подвергают взаимодействию с реакционноспособным, свободным от металла производным угольной или муравьиной кислоты, например углекислый газ, сероуглерод, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в производные или соли, или разделением полученной смеси изомеров на отдельные изомеры известными приемами. алкениленаминогруппу с 1-3 двойными связями и 5-6 кольцевыми членами в каждом кольце, которая в соответствующем случае может быть замещена тионогруппой.
