.ЯК в положении 2, или 3, в иервую очередь в положении 4, может в соответствую щем случае содержать в других положениях один или несколько заместителей, предпочтительно 1 или 2, .которые одинаковы или различны. заместителями являются низшие алкилгрушпы, свободные, этерифицированные в простой или сложный эфир оксиили меркатогруипы, как низшие алкокси-, меТОКСИ-, ЭТОКСИ-, н-пропилокси-, изопропилоКСИ-, н-бутилокси- или изобутилаксигрупиы, низшие алкилмеркапто-, метилмеркапто-, метилмерлапто- или этилмеркаптогруппы, или атомы гелогена - фтора, хлора, брома или йода, трифторметилгруплы, нитрогруппы, аминогруппы, предпочтительно ди-низшие алкиламипо-, например диметиламино-, N-этил-N-метиламино-, диэтиламино-, ди-н-нрониламино-, диизопроииламиио-, ди-н-бутиламиноили диизобутиламданогруппы, низшие алкиленамиЕо- или пизшие алкеиилеиамиио-, пирролидино-, пиперидино-, нирролино- или пинеридеиногрунпы, моноаза-, моиоокса- или монотиаалкиленамшно-, папример иииеразиНО-, 4-низшие алкилпииеразино-, морфолинопли тиоморфолиногруппы, или низшие алканоиламиио-, например ацетилам«но- или иивалоламииогруппы. Далее в соответствующем случае фуикциоиально модифицированные карбоксильные группы - карбонизшие алкокси-, например карбометокси или карбэтоксигруипы, замещенные в соответствующем случае, например, низш. алкилостатками, N-замещенные карбамоилгруппы, как ди-низшие алкилкарбамоил-, например диметилкарбамоилгруппы, или циалгруппы, низщие алкилсульфолил-, на1пример метилсульфонил- или этилсульфонилгруппы, или в соответствующем случае функционально модифицированиые сульфогруппы - N-заМещенные сульфамоилгруппы, например ди-низшие алкилсульфамоил- - диметилсульфамоилгруппы. Остаток Ph означает, в частности 1,3- или 1,4-фенилен- (низшая алкил) -1,3- или 1,4-фенилеи-, (низшая алкокси) -1,3- или -1,4-фенилен-, (моно- или дигалоген) -1,3- или 1,4-фенилен-, (трифторметил) -1,3- или -1,4-фенилен-, (нитро) -1,3- или -1,4-фенилен-, (амино)-1,3- или 1,4-фенилен-, (ди-п«зшая алкиламиио) -1,3-, или -1,4-фбнилен-, или (низшая алкиленамино) -1,3-, или 1,4-фениленгрупны. БициклИческой алкениленаминогруипой является замещенный остаток, содержащий всегда 5-6 звеньев в кольце и в изоциклической части 1-3 двойные связи. Она представляет собой В первую очередь бензоалкениленаминостаток или соответствующий дигидро- или тетрагидробензоалкениленаминоостаток, в котором алкеииленаминочасть содержит 5-6 звеньев в кольце и который может быть в соответствующем случае замещен в ароматической части, например в фениленостатке Ph, в частности низшими алкилгруппами, свободными, этерргфицированными в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппами низщими алкокси- или низшими алканоилоисигруппами, а также ато-ма ми галогена, и которые могут быть в алифатической части замещены также оксо- или тионогруппами. Такими группами являются, например 1-ИНДОЛИНИЛ-, 2-ИЗОИНДОЛИНИЛ-, 1,2,3,4-тетрагидро-Ьхинолвнил- или 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинил-, а также 4,5,6,7-тетрагидро-1-индолинил-, 4,5,6,7-тетрагидро-2-изои1НДоЛИНИЛ-, 4,7-дигидро-1-и1ндолинил-, 4,7-дигидро-2-изаиндолинил-, 1,2,3,4,5,6,7,8-окта.гидро-1 -ХИНОЛИНИЛ-, 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-2-изохиНОЛИИИЛ-, 1,2,3,4,5,8-гвксагидро-1 -хинолинилили 1,2,3,4,5,8-гексагидро-2-изохи1ПолиНилгруппы, которые в соответствующем случае могут быть замещепы. Функциональпыми производными кислоты являются, в ча СТ1ЮСти, фармацевтически применимые, нетоксичные производные такнукислот, предпочтительно их сложные эфирь например низшие алкиловый или алкенил вый эфиры, циклоалкиловый, циклоалкенило вый, циклоалкил-иизший алкило1вый или циклоалкенил-низший алкиловый эфиры, где циклоалифатическпй остаток содержит 3-7 звеньев в кольце, арил- или арил-низший алкнловый эфиры, где ароматический остаток означает замещенную в соответствующем слу чае фенилгруппу, например остаток Ph, свободные или этерифициров-анные в нростой эфир окси-низшие алкил-, например «изшие алкоксиниизший алкил- или циклоалкоксинизший алкилэфиры, где циклоалкил содержит 3-7 звеньев в кольце, или трег-амино-низший алкилэфир, где грег-аминогрунна означает ди-низшую алкил-амино-: диметиламино- или диэтиламиногруппу, низшую алкиленамино-: пирролидино- или пнперидино-группу, или моноазоа-, моноокса- ил« монотиа-низшую аЛКиленамино-, например пиперизаИО-, 4-низшую алкилпиперазино-: 4-метилпинеразино- ил« 4-этилпиперазино-, морфолиноили тиоморфолиногрупну. Б остатках сложного эфира, содержащих гетероатомы, последние отделены друг от друга и от кислорода карбоксильной группы минимум 2, нредпочтительно 2-3 атомами углерода. Дальнейшими фуикциональными водными кислот формулы I являются, мер, за.мещенные в соответствующем амиды или тиоамнды, как моно- или ди-низшие алкиламиды, ариламнды или арил-низшие алкиламиды, где ароматический остаток редставляет собой предпочтительно замеенную в соответствующем случае, например как остаток Ph фенилгруппу, или моноциклические низшие алкилен-, моноаза-низшие алплен-, моноокса-низшие алкилен- или моиоиа-Низшие алкиленамиды, соответствующие иоамиды, гидрокса-мовые кислоты или нитриы. Функциональными амиипроизводными явяются, например N-окси или низшие алкилили арил-;ннзп1ие алкилчетвертичные аммониевые солн, где арил означает предпочтительно замещенную, налример, жак остаток Ph, фенилгруппу. Солями являются аммониевые соли металлов, а также кнслотно-аддитивные соли. Согласно изобретению предлагаемый способ получеиия соединений формулы I заключается в там, что соединение формулы А N--ph x, где Xi означает группу формулу -C(Ri) (Rs)-У (На), где У означает аммониевую группу или свободную или реакционноспособную, функционально модифицированную оксигрунпу, подвергают взаимодействию с цианидом металла. Аммониевой группой является три-инзшие алкиламмоаоий- или ди-ашзшие алкиларил-нпзшие алкиламмоний-, как триметиламмоиий- или диметилбензиламмонийгруппы, в то время как реакционноюпособная, функционально модифицированная оксигруппа представляет собой, например, этерифицироъаяпую в сложиый эфир или простой эфир, или имеющуюся в виде соли оксигрунну. Реакционноспасобной этерифицированной в сложный эфир оксигрупной Является этерифицированная в сложный эфир предпочтительно сильной минеральной кислотой или сульфокислотой, как галогенводородоюй, серной, «изшей алкапсульфоновой или бепзолсульфоновой кислотой, например солвной, бромистоводородной, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой или /г-толуолсульфоиовой кислотой оксигруппа, в то время как этерифицированная в простой эфир оксигруппа получается обработкой, например низшим алканолом или арил-пизшим алканолом. Оксогруппой в виде соли является превращенная в группировку щелочиого или щелочноземельного металла - Оксигруппа натриевой, калиевой или кальциевой соли. Соединение сложного и простого эфиров или соединение алкоголята формулы II нодвергают взаимодействию с цианидом металла (щелочного, (Например цианидом .натрия или калия). Полученные соединения можно известным способом переводить друг в друга. Полученные нитрилы можно гидролизовать или алкоголизовать, например, обработкой концентрированными водными или спиртовыми кислотами или щелочными средствами, как гидроо-кисями щелочных металлов, а также щелочной перекисью водорода. Далее можно, например, полученные свободные кислоты этерифицировать в сложный эфир, нрименяя снирты в присутствии средств этерификации - сильиых кислот, папример хлористоводородной, серной, бензолсульфоновой или /г-толуолсульфоповой, а также дициклогексилкарбодиимида; или диазосоединеий, и переводить в галоген а«гедриды кислоы, при.меняя подходящие средства галогениования, как тионилгалогениды, нанрнмер ионилхдорид, или галогениды фосфора или ксигалогениды фосфора, например хлорид или оксихлорид фосфора. Полученные сложные эфиры можно гидролизовать в свободные кислоты обработкой нодходящими ооиовными средствами - водными гидроокисями щелочных металлов, или иереэтерифицировать в другие сложные эфиры с помощью спиртов в присутствии кислых или щелочНых средств - минеральной кислоты или комплексных кислот тяжелых металлов, а также карбонатов или алкоголятов щелочных металлов. Обработкой аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры можно нревращать в аМИДы. В сложные эфиры, галогеииды, ангидриды, амиды, тиоамиды или нитрилы ( по выбору исходных веществ и употреблению реактивов) можно переводить иолучанные галогенаангидриды кислоты с помощью спиртов, а также аммиака или аминов и полученные соли металла или аммония с помощью сппртов или соответствующих хлорсульфитов, тионилгалогенидов - тиопилхлорида, пятиокиси фосфора, пентасульфида фосфора, галогепидов фосфора - пентахлорпда фосфора, пли оксигалогенидов фосфора, .например оксихлорида фосфора, или других ацилгалогепидоп (адилхлоридов). Полученные амиды или тиоамиды можно гидролизовать, алкоголизовать или переамипировать при кислых или щелочных условиях, например, обработкой водными минеральными и(или) карбоновыми кислотами, или гидроокисями щелочных металлов, далее их можно десульфиров ать, 1 апример, обработкой окисью ртути (II) и иизшими алкилгалогенидами, с последующим гидролизом. Соединения, содержащие оксогруипы, можно переводить в соответствующие тиопосоединения, например, обработкой петггасульфи.11ом фосфора. В бициклический остаток А isr без оксогрупн последние можно BI дить путем окисления, например, кислородом (например, в виде воздуха) или других мягких окислителей, как указапо выше, в соде жащую соединяющий атом азота в качестве члепа кольца часть, в частности в одно или оба положения у циклического атома азота, причем получают из амиа-га соответствуюнию лактамовые или имидовые соединепия. Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в котрых по меньшей мере одн-, группа RI и R2 означает водород, можно металлизировать в сс-ноложенни в функционально модифицированную карбоксильную группу, например, обработкой щелочными металлами или их производными, как органическими соединениями щелочных металлов феннллития или трнфеприг.метилиатрия, или алкоголятами щелочных металлов, как гидридами, амида-ми или алкоголятами иатрия, и затем иодвергать взаимодействию с реакциоииоспособным еложным эфиром епирта формулы RiOH и (или) Ra-OH, как соответствующим галогйиидом, и таким образом вводить в а-иоложение органическую группу Ri или R2.
Полученные соединения можно в ароматическом остатке Ph галогениро-вать, ирн.меняя галоген, предпочтителмю в присутствии кислоты Льюиса, например галогеиида железа (III), галогеиида алюмипия, сурьмы (III) или олова (IV), или средства галогенироваиия, /например хлористоводородиой кислоты в присутствип перекиси водорода, или хлората щелочного металла, нанример хлората натрия, нитрозилгалогеиида, например нит1)озилхлорнда или бромида, галогеннмида - бромсукцнннмнда или бромфталимида.
В ароматический остаток Ph можно далее Вводить нитрогруппу обработкой азотной кислотой или нитратными солями при кислых условиях, например, в присутствии серной или трифторуксусной кислоты, в нолученном нитросоединении можно восстанавливать нитрогруппу обработкой каталитически активированным водородом или химическимивосстановителями (образующимся в момент выделения водородом), получая аминогруппу.
При этих или других операциях восстановления надо следить за тем, чтобы сохранялся ненасыщенный алкениленамиаюостаток.
Полученные соединения, содержащие первичную а миногруппу, можно подвергать взаимодействию с реакционноспособными сложными эфира.ми спиртов или глихолей, а также реакционноспособными функциональными производными - галогеиидами, палример хлоридами или янгидридами кислот, и та-ким образом превращать в соединения, содержащие вторичные или третичные аминогруппы или четвертичные аммониевые группы, а ацилироваННые аминогруппы. Если полученные соединения со свободной аминогруппой обрабатывают азотпой кислотой, то получают диазониевые соли, которые согласно реакции Зандмейера (например, гидролизом при новыщенной температуре, обработкой галогепидом меди (II) или циапидом меди (II), ИЛИ низщих алканолом, или низшим алкилмеркаптаном, предпочтительно нри нейтральных или слабокислых или щелочных условиях), мож«о переводить в соответствующие ОКСИ-, галоген-, циан-, низшне алкокси- пли низшие ал.килмеркаптосоединения.
В нолученных фенольных нродуктах оксипли меркаптогруппы можно этерифнцировать 15 простой эфир, например, с помощью соответствующих фенолятов металлов, нанример фенолятов и тиофенолятов щелочных металлов, обработкой реакциониюснособными сложными эфирами иизших алкаиолов или циклоалканолов, как низших алкил- или циклоалкилгалогенидов, сульфатов или сульфонатов.
а также хТ.11азосоединени11, как диазо-низших алканов. Полученные нроетые эфиры фенола можяю расщеплять, на.нример, обработкой сильными кислотами или кислыми солями,
как бромистоводородной и уксусной кислотами, а также гидрохлоридом пиридшш. Алифатические аксисоедипения дегидратировать.
Полученные ненасыщенные соединения
можно насыщать обработкой каталитически активированным водородом или химическими восстановителями (образующимся в момент выделеииЯ водородом), с удалением двойных связей, например, в R2-rpyHHe и (или) грунпе
сложного эфира.
В получеппых соединениях с отщепляемыми, в соответствующем случае этерифицирог ;ирпы:ми в сложпый эфир оксигруппами в осV
У
моЖНО отпюплять такие груптатке
пы в соответствующем случае вместе с водородом, т. е. путем введения двойной связи, например согласно вышеописанному методу.
Свободпую кислоту можно превращать в соль известиым способом, нанример путем взаимодействия со стехиометрическим количеством нодходящего солеобразующего средства ам.миака, амина или гидроо,киси, карбоната или гидрокарбоната щелочного илн щелочноземелы1 ого метаЛоТа.
Получаемые таким образом соли аммония или металла можно нереводнть в свободную
кислоту, до1водя их до нужного значения рН обработкой кислотой, например соляной, серной илн уксусной.
Полученное основное соединенне можно переводить в кислотиоаддитивную соль, например, путем взаимодействия с гшоргапической или оргаиической кислотой или анионитом, с последующим выделением образующейся соли. Полученную кислотно-аддитивную соль можно переводить в свободное соединепие обработкой оспованием (гидроо.кисыо щелочного металла, аммиаком или окснионообменником). Фармацевтически применимые, нетоксичные кислотно-аддитивные соли представляют собой, нанример, кислотно-аддитивПые соли с неорганическими кислотами - соляной, броЛ1иставодородной, серной, фосфорной, азотной или надхлорной кислотами, или оргаиическимп кислотами, в частиости органичоокими карбоновыми или сульфо1кислотами, как муравьпиой, уксусной, пропиоиовой, янтарной, гликоловой, молочной, яблочиой, винной, ЛНМОН1НОЙ, аскорбионовой, малеиновой, оксималеиновой, ннровиноградной, фенилу ксу оной, бензойной, 4-аминобеизойной,
антраниловой, 4-оКсибензойной, салициловой, ами1носалициловой, эмбоповой или никотиновой, а также метансульфоновой, этансульфоновой, оксиэтансульфоиовой, этиленсульфоновой, банзолсульфш1О:вой, галогенбензолсульфоновой, толуолсульфоповой, нафталинсуль9
фоновой, сульфаашловон или циклогексисульфам И1ЮВОЙ кислота МП.
Эти и другие соли, иапример пикраты, можно применять также для очистки, как и онределения свободных соединений. Так, свободные (Соединения можно превращать в их соли, отделять их от иеочнщенной смеси и из выделенных солей затем получать свОбоДНые соединения. Ввиду тесных связей между новыми соедниениями в свободном виде и в виде их солей, выше и ниже следует по-нимать под свободиыми соединениями или солями, в зависимости от смысла и цели, соответствующие соли или свободные соединения.
Полученные смеси изомеров можно разделять на отдельные изомеры известным образом, например путем фракционироваиной перегонки или кристаллизации и (или) хроматографии. Рацемические нродукты можно расщеплять на оптические анТИподы, разделением диастереизомерных солей - фракциоиированной кристаллизации смесей диастериоизомерных солей, например d- или /-вииной кислотой, или й-сс-фенилэтиламшюм, d-a.- (1-нафтил) -этиламииоМ или /-цинхонидином и, если желательио, выделения свободных антицодов из солей.
Онисанные выше реакции проводят по известным методам, на пример, в нр исутствии или отсутствии разбавителей, цредпочтитель1Ю инертных по отношению к участникам реакции или растворяющих последние разбавителей, если иеобходимо, в присутствии катализаторов, конденсационпых или нейтрализующих средств, в инертной атмосфере (нанрнмер, атмосфере азота), при охлаждении или пагргаании и(или) ири повышенном давлении.
Пример 1. Смесь 2,7 г М,М-диметил-Ы-сб- 4- (2-изоиндолинил) -фенил -этиламина, 1,6 г метилйодида и 30 мл безводиого этанола кипятят в течение 15 мин с обратным холодильником и разбавляют диэтиловым йфиром. Осадок, содержащий М,Ы,К-триметил-N-a- 4- (2-изоиндолИнил) -фенил -этил. аммоНиййодид, отфильтровывают и растворяют в мииимальном количестве 50%-ного водного эта-нола. К раствору прибавляют 6,6 г цианида калия, смесь нагревают 8 час при 160°С в закрытом сосуде. После охлаждения экстрагируют диэтиловым эфиром. Оргаашческий экстракт высушивают, фильтруют и унаривают. Таким образом нолучают а- 4- (2-изоиндол шнл) -фенил -нропионитрил.
ИК-спектр: четкие полосы при 2110 .
Указанный выше продукт растворяют в 25 .мл этиленглнколя и 9 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия, и смесь кипятят в течеиие 24 час с обратиым холодильником. Охлаждают, разбавляют водой, нромывают диэтиловым эфнрам и доводят соляиой кислотой до значения рН 4. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают, н остаток переКристалл.изовывают из эти10
лового эфира уксусной кислоты. Таким образом нолучают а- 4- (2-изоипдолинил) -фенил -нроиионовую кислоту; т. ил. 247-250°С.
Исходный материал можцо нолучать сле5 дующим образом.
К раствору 2,4 г 4- (2-изоиндолинил)-ацетофенона в 30 мл эта1нола прибавляют 0,75 гборогидрида натрия и кипятят в течение 2 час с обратныМ холодильником, затем разбавляют водой и концентрируют при пониженном давлении. Разбавляют заново водой и экстрагируют диэтиловым эфиром; органический экстра;кт высушивают и упаривают при пониженно М давлеиии.
5 Получают таким образом а- 4- (2-изоиндолинил) -фенил -этанол.
Раствор 2,5 г а- 4- (2-изоипдолинил) -фенил -этанола в 20 мл бензола обрабатывают 0,43 г нятихлористого фосфора, и смесь кн0 нятят с обратнЕям холодильников в течение 2 час и охлаждают. Промывают водой, высушивают н упаривают при пониженном давлении. Таким образом нолучают а- 4- (2-изоинолииил) -фенил -этилбромид, который мо5 жет без очистки обрабатываться дальше.
Смесь Зга- 4- (2-изоиндолинил) -фенил -этилбромида, 4,1 г гидрохлорида диметиламина и 12 мл тр-иэтиламина нагревают в закрытом сосуде в течение 3 час до 100°С. Охлаждают, фильтруют, фильтрат концентрируют прн пониженном давлении. Концентрат раЗ|бавляют водным ра)Створом гидроокиси натрия и экстрагируют диэт1иловым эфиром. Органический э|кстра|кт высушивают и упаривают нри П0|ниженном давлен.ии. Таким образом получают Ы,Ы-диметил-К-а- 4- (2-изоиядолииил) -фенил -этиламин.
Аналогичным способом можно нолучать нри выбо-ре подходящих исходных веществ н 0 в соответствующем случае после донолннтельного превращенпя следующ ие соединения;
ЭТИЛО|ВЫЙ Эфнр ос- 4- (2-ИЗОИНДОЛИНИЛ)-фенил -уксусной кислоты; т. пл. 118-120°С (после перекристаллизации из простого эфи5 ра);
этиловый эфир а- З-хлор-4- (1,3-диоксо-2-изовндолинил) -фенидпропионовой кислоты; т. пл. 107-110°С (после перекристаллизации из простого эф.ира);
0 этиловый эфир а- 4- (2-нзоиндолинил)-фенил -нропионовой кислоты; т. пл. 111 - 113°С (после перекристаллизации из этанола);
ЭТ1ИЛОВЫЙ эфи1р а- 4- (1,3-диаксо-1,2,3,45 -тетрагидро-2-изохинол1шил) -фенил -уксусной кислоты; т. пл. 89-9ГС (после перекристаллизации из этаиола);
этиловый эфир а- З-хлор-4- (1-о:ксо-2-изоиндолинил) - фенил - нропионовой кислоты; О т. пл. 111 -113°С.
а- З-хлор-4- (l-OKco-2-изоиндолинил) -фенил -проциоаювую кислоту; т. нл. 178-180°С; а- 4- (l-oKco-2-изоиндолинил) -фенил -уксусную к-ислоту; т. нл. 206-208С;
5этиловый эфир а- 4- (1-ОКСО-2-;НЗОИНДОЛИнил) -фенил -уюсусной кислоты, т. пл. 111 -
метиловый эфир а- 4- (1-0ксо-2-изоиндолинил) -фенил -пропиоиавой кислоты; т. пл. 129-132°С;
этиловый эфИр а- 4- (1-о:ксо-2-изоиидоЛ1Ииил) -фенил -пропиоиговой кислоты; т. пл. 104 106°С;
л-,прОпиловый эфир а- 4- (1-о.ксо-2-изоиндолинил) -фенил -пролиояовой кислоты; т. нл. 87-89°С;
изобутиловый а- 4- (1-оксо-2-.изоиндолинил) -фенил -праииоиовой .кислоты; т.ил. 110-413°С;
этилавый эфир а- З-хлор-4- (2-изоиндолинил) -фенил -пропионовой кислоты; т. нл. 67-УОС и т. .КИП. 190-200°С (0,4 мм рт. ст.);
а- З-хлор-4- (1-оксо-2-изо«ИДолинил)- фенил -масляную .кислоту; т. пл. 191 - 193°С;
этиловый эфир а- З-хлор-4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил -ма.сляной кислоты; т. нл. 230-240°С (0,35 мм рт. ст.);
а- З-хлор-4- (l-OKCo-2-изоиндолинил) -фенил - а-циклонронил-уксусную кислоту; т. пл. 242-245°С;
этиловый эфир а- З-хлор-4- (1-оксо-2-нзоиндолинил) ..фенил -а-циклонропил уксусной кислоты; т. кии. 225-235°С (0,33 мм рт. ст.);
этиловый эфир ее- 4-1,3-дио ксо-4,5,6,7-тетрахлор-2-нзОИН.долинил) - фенил - уксусной кислоты; т. пл. 197-199°С;
а-.ци«ло|ПрО ПИЛ-а- 4- (1-0К€О-2-изоиндоЛ;Инил) - фенил - уксусную кислоту; т. лл. 186-188°С;
метиловый эфнр ос-циклопронил-а- 4- (1-оксо-2-изо.индолннил) -фенил - ксусной кислоты; т. пл. 98-10ГС;
этиловый эфи.р а-цИ|КЛО нропил-а- 4- (1-о.ксо-2-изоиндолинил) -фенил -уксусной кислоты; т. нл. 111-113°С.
Пример 2. Смесь 1 г этилового эфира а. З-хлор-4- (2-изоиндолинил) -феН.ил - нроиионощой кислоты, 50 мл этанола и 15 мл 20%-ного водного карболата калия кипятят в течение 1 час с обрат:ны.м холодильником и уп аривают при нонижениом давлении. Остаток раст1воряют в воде и смесь доводят 6 н. соляИОЙ кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым эфиро1м уксусной кислоты. Оргаинчеокий э-кстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остато.к перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и .получают а- З-хлор-4- (2-изоиндолинил)- -фенил -проиионовую кислоту; т. пл. 148-150°С.
Пример 3. Смесь 4,5 г этилового эфира а- 4- (l-oiKco-2-изоиндоли.нил) - фенил -пропионовой кислоты н 1,6 г гидроокиси калия -в 2 мл -воды и 250 мл эта1нола кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 час л унаривают нри но|Нижен«ом давлении. Остаток растворяют в .воде, нрамывают хлороформом, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают и унаривают, и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом к- 4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил - нропионовую кислоту; т. пл. 208-210°С.
Пример 4. Смесь 2,1 г хлор ангидрида а- 4- (1-ОКСО-2-ИЗОИНДОЛИ1НИЛ) -фенил -нропноновой кислоты, 0,9 г 4-хлора«илина и 1,5 г триэтиламвиа в 100 мл бензола кипятят в течение 1 час с обратны.м холодильииком, фильтруют и фильтрат промывают водой, высушивают .и уларивают. Остаток перекристаллиаовывают из ацетонитрила и получают N(4-хлорфенил) -амид а- 4- (1-оксо-2-изоиндолинил) -фенил -пронионовой кислоты; т. пл. 240-242°С.
Исходный материал можно получать следующ.н-м образом.
Смесь 2,0 г ос- 4- (1-о;ксо-2-изои1ИДол.инил)-фен1ил -пропионавой кислоты и 25 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильников в течение .но.лучаса в атмосфере азота н упаривают при пониженном давлении. Остаток упар.ив1ают два раза досуха, прибавляя
беизол; получаемый таким образом ангидрид сб- 4- (1-акоо-2-изоиндол1ииил) -феиил - проПИ01И0ВОЙ кислоты, т. пл. 129-132°С.
Пример 5. Смесь 4,6 г этилового эфира ее- 4- (2-нз.аиндолипил) -фенил -ужсусиой
кислоты .и 80 мл 25%-ного водного раствора гидроо.киси натрия кипятят в течеине 3 час с обратным холодильником, затем охлаждают и разбавляют водой. Смесь подкисляют соляной кислотой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают такнм образом а- 4 - (2-ИЗОИ1ИДОЛИПИЛ) - феиил - уксусную кислоту; т. пл. 237-239i C.
При-мер 6. Смесь 1,8 г этилового эфира
ос- 4- (2-изоиЫдолин.ил) -фенил -пропионовой кислоты, 5 мл 50%-лого водиого .раствора лидроокиюи натрия, 25 мл воды и 100 мл этанола килятят в течение 1,5 час с обратным холодильником и концентрируют при понижеииом давлении. Концентрат разбавляют водой, получеиную взвесь доводят 6 н. соляной кислотой до значения рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. ОргалИчеокий экстракт высушивают, фильтруют и
унаривают при нолижевном давлении. Остаток кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты .и получают а- 4- (2-изоиндолнлил) -фенил -иропиоиовую КИСЛОТУ; т. нл. 247-250°С.
Пример 7. К раствору 0,5 г этилового эфира а- 4- (2-изои1Ндоли«ил) -феиил -пропионовой кислоты в 50 мл ледяиой уксусной кислоты прибавляют по каплям 6 мл насыщенного Раствора хлора в ледяиой уксусной
кислоте при леремешивании, и смесь затем унаривают при .пониженном давлении. Остаток растворяют в водном растворе .бикарбоната натрия и Эгкстрагируют простым эфиром; орга1ничвский экстракт высушивают, фильтруют и уларивают. Остаток хроматог.рафируют на силнкагеле (бензол - гексан 1 : 1). В качестве основного продукта получают этиловый эфнр сб - З-хлор-4- (2-НЗОИНДОЛШ1ИЛ) -фенил - пронионовой кислоты со значением R. 0,30 (исходный материал R 0,26) и в качестве второго продукта этиловый эфир ,5-дихлор-4- (2-1ИзоиНдолинил) -фенил -пропионовой кислоты со значением Ry 0,395. Пример 8. Если пропускают в течение 2 ча€ при перемешивании воздух через концентрнровапный раствор этилового эфира а 3-хло,р-4- (2-ИЗОИ1НДОЛИНИЛ) -фенил -npaniHOновой кислоты в димет.илформамиде и выдерживают температуру при , то получают этиловый эфир а- З-хлор-4- (1-оксо-2-изои«долинил) -фенил -пропиоиовой кислоты, который выделяют путем упаривання реакционной смеси при попижеплюм давлении с последующей перегонкой остатка; соединение получают в виде кипящей при 200-210°С (0,4 м.м рт. ст.) фракции. Согласно выщеоНИсацным и иллюстрированным метода|М можно также получать а- З-хлор-4 - (5-хлор-1-оксо-2-изоипдолипил) -фенил -ирониоиовую кислоту, как и ее метиловый и этиловый эфиры, или иатриевые или калиевые соли, црименяя подходящие исходные вещества.
Предмет изобретения
Способ получения ct- (аминофенил) -алифатических карбоиовых кислот формулы
Ri О
O-Pi-c-ll-OH «9
где А N означает бицнклическую алкениленаминогрупну е I-3 двоимыми связями и 5-6 звеньями в каждом кольце;
30
циклическая алкениленаминогруппа с 1-3 двойной связью 5-б-члеиного кольца, которая в соответствующем случае быть замещена .низшим алкилом, свободными илн этерифицированными в простой или слолчньп эфнр акси- нли меркалтогрунпами, ИЛИ аксогрунпамн.
12.09.69 для заместителей RI, Ro и
Rh только тогда, когда
означает
40
А N
биннклическую алкениленаминогруппу с 1-3 двойной связью 5-6-чле,нного кольца, которая в соответствующем случае может быть 45 замещена тио ногруппой. Ph - замещенный в соответствующем случае феннлостаток; RI - водород нли низшая алкилгрунна; R2 - водород или низшая алкнл,- низшая алкевил-, циклоалкил-, циклоалкенил-, циклоалкил-низшая, алкнл- или цн1клоалкеннл-низщая алкилгрупна, пли их производных, пли их солей, отличающийся тем, что, соедияение формулыгде Xi груп.па формулы -С (Ri) (R2) -У (Па), где У О31начает аммониевую группу пли свободпую, или реакннонноопособную, функционально модифицированную оксигруипу; /подвергают взаимодействию с цианидом металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде пли переведением его в функциоиальные производные, или в соль, или разделением полученной изомерной смеси на отдельные изомеры известными приемами. Приоритет по признакам 18.07.69 для заместнтелей R,, R2 Rli, когда
