Способ получения трициклических соединений Советский патент 1982 года по МПК C07D335/04 A61K31/335 A61K31/38 A61K31/381 

Ш занные .значения, или группа.где Aij и R;, имеют указанные значения, а RJ - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, или группа-А/ ( ИОН где Аф имеет указанное значение,а R алкил с 1-4 атомами углерода иЛи группа-А,8 где A,R и R имеют указанные значения, восстанавливают гидридным соединение металла в инертном растворителе, а в о1 случае если R - - У--- -.; где. Ах и R имеют указанные значение, гидрируют водородом в присутствии ка- тали.затора на основе металлов VIII rpyn гал в инертном растворителе, в случа если К - группа. О где А 4 и R. имеют указанные значени восстановление гидридным соединением . металла в инертном р.астворителе про водят в присутствии амина общей фор. .M) HNR.Ra, где и R имеют указанные значения, и в случае необходимости окисляют полученное соединение в сульфид или сульфон. Реакцию восстановления можно провести подходящим восстановителем в инертном растворителе при температуре в интервале от -78 С до точки кипения используемого растворителя. Примерами такого восстановителя являются соединения гидридов металлов, такие как литийалюминийгидрйд,натрийтриалкоксиалйминийгидрид, натрий диэтилапюг.шнийгидрид, натрий-бис (метоксиэтокси)-алюминийгидрид, натрий борцианогидрид, гидриды трибутилолова, дибутилолова и трифенилолова. В качестве растворителя могут применяться эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан метанол, этанол, бензол и толуол. Реакция восстановительного аминирования может быть осуществлена взаи модействием карбонильного соединения с аммиаком, или амином в присутствии восстановительного агента,такого как боргидрид металла, активный металл и кислота или муравьиная кислота, . или ее производное, в растворителе, например метаноле, этаноле, бензоле и толуоле. Восстановление также может быть осуществлено путем гидрования в присутствии катализатора такого как палл.адированный уголь, окись платины или никель Ренея в инертном растворителе, таком как метанол, этанол, бензол или толуол. Температура для указанного восстановления может варьироваться в зависимости от# характера восстановления или восстановителя, однако эти реакции могут быть проведены при температуре от до точки киперия растворителя. Соединения общей формулы (Г) обладают противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа. Пример 1.В раствор 21,5 г диэтилметиленмалоната в 200 мл бензола добавляют при комнатной температуре 9,8 г циклопентадиена. Реакционную массу перемешивсшзт при этой температуре в течение 1 ч. После выпаривания растворителя перегонкой остатка получают 11,8 г 2,2-бис-этоксикарбонил-5-норборнена. Температура кипения продукта при 0,2 мм рт. ст. 85-90°С. ИК-спектр ( , пленка, CNT) : 2970, 1740, 1460. Повторяя ту же методику, но ис- . пользуя 47,3 г дйэтилметиленмсшоната и 20 г 1,3-ииклогексадиена при температуре кипения бензола получают 65,0 г маслянистого 2,2-бис-этоксикарбонил-бицикло- I|j2,2, 2 -окт-5-ена. ИК-спектр ( , пленка, макс, см ): 2970, 1740, 1450. Следуя той же процедуре, но используя 35 г метил-об-цианокрилата и 20 г циклопентадиена, получаиот 56 г маслянистого экзо-2-циано-эндо2-мегоксикарбонил-5-нррборнена. Этот продукт содержит 10% изомера-экзо2-метоксикарбонил-эндо-2-циайо-5-норборнен. ИК-спектр (пленка, , см) : 2960, 2230, 1750, 1320, 1250 Следуя той же методике, но используя метил-об-цианоакрилат (20 г) и 1,3-циклогексадиен (14,4 г) получают 33 г маслянистого экзо-5-цианоэндо-2г-метоксикарбонил-бицикло 2,2,2 -6кт-5-ена. Продукт содержит 20% изомера - экзо-2- мётоксикарбонил-эндо-2-циано-бицикл6- 2,2,2J-6KT5-ена. ИК-спектр (пленка, см:) : 2950, 2250, 1750, 1440, 1270, 1260, 1080. Пример 2. В течение 24 ч при комнатной температуре перемешивают смесь, состоящую из 12 млмети- , ового спирта, 12 мл 10%-ной водной гидроокиси, натрия, 12 мл тетрагидрофурана и 2,38 г 2,2-бис-этокси-карбонил-5-норборнена, а затем эту смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подкисляют 10%-ной соляной кислотой и экстрагируют серным эфиром. Экстракты промывают водой и сушат. Удалением растворителя получают 1,63 г маслянистого 2,2-дикарбокси-5-норборнена. ИК-спектр (пленка,- см ): 2990, 1710, 1340). Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов продукты по примеру 1, получают 2,2дикарбокси-бицикло- 2 2, окт-5-ен маслянистое вещество. ИК-спектр (пленка, 9, см ) : 2990, 1710,1350. Пример 3. 1,63 г 2,2-дикарбокси-5-норборнена растворяют при нагревании в 0,5 н растворе бик боната натрия (60 мл). После охлаж дения до комнатной температуры добавляют раствор йода (2,54 г) и .йод того калия (5,08 г) в 30 мл воды. Смесь выдерживают в темноте в течен 24 ч, затем фильтруют, фильтрат под кисляют разбавленной соляной кислот и обрабатывают тиосульфатом натрия до исчезновения окраски йода. Затем эктрагируют серным эфиром, экстрак промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат. Удалением растворителя получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из бензола, получают 1,8 г экзо-9-йодо-5-окса-4-оксо-Экарбокси-брендана. Точка плавления продукта 171- 172°С. ИК-спектр (КВг , см-) : 2950, 1780,1740, 1480. Следуя той же самой процедуре и используя в качестве реагентов продукты по примеру 2, получают экзо10-йодо-5-окса-4-оксо-3-карбоксиизотвистан, твердое вещество с точкой плавления 193-200с (после перекристсшлизации из бензола). ИКспектр (КВг, 9 , см-) : 2950, 1780, 17 1380. В соответствии с той же методикой получают экзо-10-йсдо-5-окса-4оксо-эндо-2-карбокси-изотвистан, тв дый продукт с точкой плавления 191 193°С. ИК-спектр (нуйол,, см ) : 1790 1780, 1730, 1710. Пример 4.В течение 3 ч ки пятят с обратным хблодильником смес 1 г экзо-9-йодо-5-окса-4-оксо-3-кар бокскбрентана и 20 мл хлористого тионила,- Реакционну/о смесь выпаривают досуха, добавляют к остатку 20 мл бензола и выпаривают для удаления хлористого тионила. В раствор полученного хлорангидрида кисло ты в ацетоне (20 мл) добавляют 0,232 г азида натрия при охлаждении Реакционную массу перемешивают в те чение 24 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 50 мп сухого этилового спирта и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. По ле выпаривания растворителя остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сушат. Выпаривани растворителя получают твердое вещество, которое после перекристал лизации из бензола дает 0,85 г экзо-9-йодо-5-окса-4-оксо-3-этоксикарбонкламино-брендана с точкой плавления 165-167°с. ИК-спектр (КВг,9, см ) : 3320, 2990, 1800,1690. Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов продукты, синтезированные в соответствии с методикой примера 3, получают твердый экзо-10-йодо-5-окса-4оксо-этоксикарбониламино-изотвистан. ИК-спектр (нуйол,- ,см-) : 3350,1800, 1730-1700, 1540, 1510. Твердый экзо10-йодо-5-окса-4-оксо-эндо-2-этоксикарбониламино-изотвистан с точкой плавления 158 - 159°С (после перекристаллизации из смеси этилового эфира уксусной кислоты-н-гексана). ИК-спектр (нуйол,-. ): 3300, 1800, 1690, 1550. Кроме того, получают экзо-11-йодо-6-окса-5-оксо-3-этоксикарбониламиногом-изотвистан (18,4 г) с точкой плавления 139-140с. ИК-спектр (нуйол,), см ): 3300, 1720, 1530. В соответствии с той же методикой получают экзо-10-йодо-6-окса-5оксо-3-зтоксикарбониламино-гомобрендан, твердый продукт с точкой плавления, 112-114,5 С. ИК-спектр (нуйол,,) i 3350, 1730-1700,1450. Пример 5. В раствор 4,5г ЭКЗО-9-ЙОДО- 5-окса-4-оксо-3-этоксикарбониламино-брендана и 50 мг si3c: бисизобутиронитрила в 100 мл сухого тетрагкдрофурана добавляют 4,5 г гидрида три-н-бутилолова в 50 мл сухого серного эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После вып аривания растворителя остаток выливают в 100 мл н-гексана для осаждения твердого 5-окса-4-оксо-3-этоксикарбониламино-брендана Т2,8 г). Точка плавления 91-92 С (перекристаллизация из бензола-н-гексана) . ИК-спектр (нуйол, , см ): 3320, 1790, 1690, 1380). Следуя той же методике и используя в качестве исходных материалов продукт из примера 4, синтезируют следующие соединения: 5-окса-4-оксо-3-это.ксикарбониламино-изотвистан, твердое вещество с точкой плавления 157-169 Q (перекристалтлизация из диизопро- . пилового эфира). ИК-спектр (нуйол, -, СМ ): 3330, 1780, 1710, 1540. 5-окса-4-9ксо-эндо-2-этоксикарбониламино-изотвистан, твердое вещество. Точка плавления 157 - (перекристаллизация из диизопропи. лового эфира). ИК-спектр (нуйол, , см:): 3300, 1780, 1700,1540. Пример 6.В раствор 15,0 г экзо-9-бром-5-окса-3-циано-брендана и 100 мг азобисизобутиронитрила в 300 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 11,5 г гидрида три-н-бутилолова в 100 мл сухого серного эфира. Реакционную смесь перемеши вают в течение 5 ч при комнатной температуре. Испарением рйстворителя получают маслянистое веществ которое пропускают через хломатографическую колонку с силикагелем. Бензолом элюируют маслянистый 5-ок са-3-циано-брендан (10 г). Ик-спе (пленка, Q см ) : 2950, 2870, 2.240, 1450, 1100. Следуя той же процедуре, прлуча 5-окса-З-циано-изотвистан, твердое вещество с .точкой плавления 105 С. ИК-спектр (нуйсл, , см ) : 2250 1480, 1440, 1340, 1080, 1040. Пример 7. Этанольный раст вор 1,0 г 5-окса-4-оксо-3-этоксика бониламино-брендана добавляют к бо рогидриду кальция, полученному из 1,46 г сухого хлористого кальция и 0,671 г борогидрида натрия в сухом этиловом спирте, при перемешивании и .при 2-5С. Перемешивание продолжают при 5°С в течение 5 ч. После удаления избытка борогидрида кальц добавлением насыщенного раствора хлористого аммония концентрируют смесь до получения сиропообразного остатка, который экстрагируют хлоро формом. Экстракты промывают насыщен ным раствором хлористого натрия, с шат и концентрируют, получают масл нистое вещество эндо-5-окси-эндооксиметил-экзо-3-этоксикарбониламиннорборнан (0,9 г). ИК-спектр (пленк 9, ) : 3460, 3350, 1680, 1540. Следуя той же методике, получают следующие соединения: Маслянистый эндо-5-окси-эндо-Зоксиметил-экзо-З-этоксикарбониламино-бицикло- 2,2,2 -октан. ИК-спектр (пленка, т см-) : 3600-3100,1700, 1520. Твердый эндо-5-окси-эндо-З-оксиметил-эндр-2-этоксикарбониламинобицикло- 2,2,2 -октан. ИК-спектр (нуйол, , см-): 3600-3100,1720, 1700, 1520. Маслянистый эндо-5-окси-эндо-Зоксиметил-эндо-2-цианр-метилнорборнан, ИК-спектр (пленка, ), см ) : 3350, 2250, 1460, 1430, 1140, 1120, 1060. Пример 8. К смеси 1О мл сухого бензола, 5 мл пиридина и 0,9 эндо-6-окси-эндо-З-окси-метил-экзо3-этоксикарбониламино-норборнанадобавляют 0,997 г толуолсульфонилхлорида при 0-5°С в течение 1ч, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение восьми часов.. Затем реакционную массу выливают в смесь 100 мл хлороформа н 10%-ной соляной кислоты (50 мл). Органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Хроматографированием на силикагеле с использованием хлороформа в качестве элюирующего растворителя получают маслянистое вещество 5-окса-3-этоксикарбониламино-норбрендан(0,34 г). ИК-спектр (пленка,N) см ): 3300, 2950, 1700, 1530. Следуя той же методике и используя в качестве исходных соединения, полученнь1е в соответствии с примером 7, синтезируют следующие соединения:Твердый 5-окса-эндо-2-этоксикарбониламино-изотвистан, точка плавления 83-84 °С. ИК-спектр (пленка, -), ): 3320, 1720, 1540, 1260. Маслянистый 5-окса-эндо-2-цианометил-брендан. ИК-спектр (пленка, см ) : 2950, 2250, 1060., 1000. Приме р9. В течение 15 ч кипятят с обратным холодильником смесь 10%-ной водной гидроокиси калия (100 мл) и 5-окса-З-циано-брендана (10 г) ,. при этом через раствор .пробулькивают газообразный азот. Реакционную смесь после охлаждения . подкисляют 10%-ным раствором соляной кислоты и э кстрагируют серным эфиром. Экстракт промывают насыщенным.раствором хлористого ватрия, сушат и концентрируют, получают твердый 5-окса-3-карбокси-брендан (8 г). Точка плавления продукта 92 (перекристаллизация из циклогексана) . ИК-спектр КВг, О, см ) : 2950, 2780-2650, 1710, 1270. Следуя той же процедуре получают твердый 5-окса-3-карбокси-изотвистан, TOfKa плавления 138-139 С (перекристаллизация из циклогексана). ИК-спектр (КВг ,-5, см) : 2950, 27802650, 1710,1270. I Пример 10. При перемешивании и при охлаждении до 2-5 с добавляют этанольный раствор, содержащий 1,3 г эндо-3-этокси-карбонил- , амино-эндо-2-метоксикарбонил-5-норборнена, к борогидриду кальция, полученному из сухого хлорида кальция (3,2 г) и борогидрида натрия (1,4 г) в сухом этиловом спирте. Перемешивание продолжают в течение 5 ч при комнатной температуре. После уДале-. кия избытка борогидрида кальция добавлением насыщенного раствора хлористого аммония смесь концентрируют, получают сиропообразный остаток, который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют, получая маслянистый экво-2циано-эндо-2-оксиметил-5-норборнен(1,1 г). Ик-спектр (пленка,-Р, см ): 3400, 2230, 1650, 1480, 1440, 1280.

Следуя той же методике, получаю следующие соеди е ия:

Маслянистый экзо-2-циано-эндо-2оксиметил-бицикло- 2 , 2 , 2 -окт-5-ен . ИК-спектр (пленка, -, см ) : 3400, 2240, 1470, 1460, 13-80.

Маслянистый эндо-3-оксиметилэкзо-2-хлорэтил-5-норборнен. ИКспектр (пленка, , см ): 3400, 2950, 1450, 1340, 1060.

Пример 11. Раствор, содержащий 2-эндо-оксиметил-З-экзо- ( /3 хлорэтил)-норборнен (382 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют к смеси 637 мг ацетата ртути в 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана при перемешивании, при комнатной температуре°в течение 3-х часов. К реакционной смеси затем добавляют 5,6 г гидроокиси натрия, а затем 380 мг борогидрида натрия при перемешивании в течение 2 ч, при этом ртуть коагулирует и выделяется в осадок После декантирования для удаления ртути растворитель концентрируют, и остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают додой, сушат и выпаривают-досуха, получают 360 мр маслянистого 5-окса-2( i -хлорэтил)-брендана. ИК-спектр (пленка 9, см ) : 2950, 1470, 1360,

1280, 1120.

Пример 12. При комнатной температуре к смеси 93 мл сухо-го хлороформа,62 мл сухого тетрагидрфурана и 4,6 г экзо-2-циано-эндо-2оксиметил-5-норборнена добавляют 7 г N -бромсукцинимида при перемешивании в течение 1 ч. После удаления избытк N -бромсукцинимида добавлением 10% раствора тиосульфата натрия концентрируют реакционную смесь. Полученный слой масла экстрагируют хлороформом, хлороформенный слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют, получают 7 г твердого эк30-9-бром-5-окса-З-цианодана, температура плавления 45-46,5 ИК-спектр (нуйол, , ): 2230,1290 1270, 1200, 1160.

Следуя описанной методике получают твердый экзо-Ю-бром-З-окса-З циано-изотвистан, температура плавления 108,5-109°С. ИК-спектр нуйол,, см ) : 2250, 1020.

Пример 13. Раствор, содержащий 4,3 г 5-окса-З-этоксикарбонил-амино-брендана в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют к смеси алюмогидрида лития (2,8 г) в 100 мл тетрагидрофурана и кипятят с обратным холодильникоч в течение 6ч. После поглощения избытка алюмогидрида лития добавлением воды реакционную смесь концентрируют и получают остаток, который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-3-метиламино-брендан (2,8 г). ИК-спектр (пленка, -О, ): . 3380, 2950, 1450, 1080.

Следуя методике, получают следующие соединения:

Масля ни с-гый 5-окса-3-N-метил аминоизотвистан. ИК-спектр (пленка , --J , ) : 3300, 2950, 1450, 1080.

Маслянистый 5-окса-эндо-2-Ч-ме0тиламино-изотвистан, ИК-спектр(пленка,i, см ): 3200, 2930, 1470,1450.

Маслянистый 5-окса-З-Н,N-диметиламино-брендан. ИК-спектр (пленка, - -;см): 2950, 2870, 14€0.

Маслянистый 5-окса-3-|Н ,N-димeтил5амипо-изотвистан. ИК-спектр (пленка, О, см ): 2950, 2870, 1460.

Пример 14. К раствору 850 мг 5-окса-З-Н-метиламино-брендана и 1,2 г триэтиламина в 20 мл сухого сер0ного эфира добавляют 1,2 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл безводного серного эфира с перемешиванием при 0-5 С в течение ночи. Смесь .фильтруют, фильтрат промывают

5 5%-ным раствором соляной кислоты и затем насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-ЗN-метил-N-этоксикарбониламино-брен0дан (900 мг). ИК-спектр (пленка, Ni,): 3050-2800; 1720--1680 , 1440 .

Следуя методике данногопри1 4ера и используя в качестве исходных реагентов продукты по примеру 13,

5 синтезируют маслянистый 5-окса-ЗN-метил-М-этоксикарбониламино-изотвистан. ИК-спектр (пленка, -) , см ): 3050-2800, 1720, 1440.

Пример 15. К раствору2,6 г

0 2,2 -бис-этоксикарбонил-5-карбонена в 100 мл безводного тетрагйдрофурана добавляют смесь 4,3 г алюмогидри-. да ли.тия и 100 мл безводного тетрагидрофурана , перемешивая смесь при

5 комнатной температуре. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления избытка алюмогидрида лития добавлением воды, реакционную смесь Концентрируют и получают остаток,

0 который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенHbif.i раствором хлористого натрия,сушат и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-З-оксиметил-изотвистан

5 (6,2 г). ИК-спектр. (пленка ,5, см ): 3300, 2950, 2870, 1450.

Пример 16.к раствору 1 г 5-окса-З-циано-брёндана в безводном

0 тетрагйдрофуране (10 мл) добавляют смесь 0,3 г алюмогидркда лития в 10 мл безводного тетрагидрофурана с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2ч. После удале

5 ния избытка алюмогидрида лития добавлением воды, реакционную,смесь концентрируют, получают остаток, к торый экстрагируют серным эфиром.. Экстракт промывают насыщенным раст вором хлористого натрия, сушат и концентрируют,получают масляный 5-окса-З-аминометил-брендан (0,8 г). Повторяя ту же методику, получа следующие соединения: Маслянистый 5-окса-З-аминометил ийотвистан. ИК-спектр (пленка,, см 3400, 3300, 1030, 1010. Маслянистый 5-окса-эндо-2-амино этил-брендан. ИК-спектр (пленка,9, 3400,3320, 1040. Маслянистый 5-окса-З-(N-амино-пропил)-изотвистан. ИК-спектр пл , ка, , см ) ,3.390,3320,1030,1010.. Маслянистый 5-окса-экзо-3-(Л-ами -Н-пропил -брендан.. ИК-спектр (плен ка, - , см): 3400, 3320, 1040. Пример 17. В течение б ч кипятят с обратным холодильником смесь 9,2 г 5-окса-З-карбокси-брендана, 20 мл хлористого тионила и 60 мл метилендихлорида. Удалением растворителя получают соответствующий хлорангидрид кислоты. Раствор такого хлорангидрида кислоты в 50 мл безводного хлороформа добавляют к раствору,11,8 г диэтиламина в безводном серном эфире (ЮО мл) с перемешиванием при 0-5°С. Смесь п ремешивают при комнатной темпера- . туре в течение 2ч и затем добавляют 100 мл 5%-ного раствора соляной кислоты. Смесь экстрагируют хло роформом и экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натри сушат и концентрируют, получают тве дый 5-OKca-3-N,N-диаллилкарбамоилСрендан, (10,9 г|. ИК-спектр (пленк , см-) : 2550, 1640, 1410, 1240, 1040, 930) . Следуя той же самой методике, по лучают следующие соединения: Твердый 5-окса-З-пирролидинкарбо нил-брендан. Температура плавления 144-115,5°С. ИК-спектр (нуйол,), см 1610, 1260, 1040, 1020, SOO. Твердый 5-окса-З-морфолинокарбонил-брендан. Точка плавления 125,6 J.3l°C. ИК-спектр (нуйол,, см ): 1620, 1280, 1250, 1110, 1020, 860. Пример 18. К перемешиваемо му раствору 0,5 г 5-окса-З-оксимети изотвистана в 0,8 мл бензола-.и 2,7 диметилсульфоксида добавляют 0,16 м пиридина и 0,08 мл ортофосфорной ки лоты, и к смеси отдельными пдрциями при охлаждении добавляют 1,8 г дициклогексилкарбонимида. Температуру поддерживают равной 25-30 С в течение 6 ч Смесь фильтруют и нерастворимую бициклогексилмочевину промываютмалым-количеством бензола. Фильтрат и промывные воды объединяют, промывают 10%-ной соляной, кислотой, сушат и концент рируют,. получают маслянистый 5-окса-3-формил-изотвистан (370 мг). ИК-спектр (пленка,, ): 2930, 2860, 1720, 1010. Пример 19. К раствору 5,8 г 5-окса-4-оксо-эндо-2-карбоксибрендана в 110 мл безводного тетрагидрофурана добавляют раствор даборана в тетрагидрофуране при 0. Смесь перемешивают при этой температуре р течение 2 ч, и избыток диборана разлагают водой. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Этот остаток разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат и выпаривают, получают маслянистый 5-окса-4-оксо-эндо-2-оксиметил-брендан (,4,8 г) . ИК-спёктр (пленка, , смМ: 3450, 2960, 2880, 1780, 1360, 1170, 1040, 1020. При.мер 20. В раствор 4 г 5-окса-4-оксо-эндо-2-оксиметил-брендана в пиридине добавляют раствор 2,85 г хлористого мезила в 5 мл безводного бензола при охлаждении. После перемешивания в течение нескольких часов реакционную смесь разбавляют бензолом и промывают 10%-ной соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и водным раствором хлористого натрия. Органический слой сушат и выпаривают. Полученный мезилат растворяют в диметилсульфоксиде (25 мл) и обрабатывают 2 г цианида натрия при 90 - течение 2 ч, получают 3,6 г маслянистого 5-окса-4-оксо-эндо-2-цианометил-брендана. ИК-спектр (пленка,9, см): 2250,1780, 1360, 1170, 1040. Пример 21. Смесь 1,2 г 5-окса-формил-изотвистана, 2,2 г трифенилцианоме1:илиденфосфорана и 50 мл тетрагидрофурана нагревают при кипении с обратным- холодильником в течение 4 ч. Добавляют воду и растворитель отгоняют При пониженном давлении. Остаток растворяют в серном и раствор промывают рассолом, сушат иконцентрируют при пониженном давлении. Хроматографированием на силйкагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя гексан-изопропиловый эфир получают масянистый 5-окса-3-(Я-цианоэтилей)изотвистан (800 мг) . ИК-спектр (пленка, ),CM-)t 2960, 2220, 1630. Пример 22. 800 мг 5-окса3-( 3-цианоэтилен)-изотвистана подергают гидрогенизации на 5%-нрм алладии на угле (160 мг) в этиловом пирте при атмосферном давлении. олученный этанольный раствор филы уют для удаления катализатора и ильтрат концентрируют с- получением асляного продукта. Хроматографированием на силикагеле с применением в качестве апюирующей жидкос ти бензола получают 800 мг твердого 5-окса-З-(Р -цианоэтил)-изотвистана Точка плавления 53-55 С (перекристаллизация из изопропилового простого эфира). ИК-спектр (нуйол,), см ) 2240/ 1080, 1030, 1010. Пример 23. К раствору 1,52 5-окса-З-амино-изотвистана, триэтил амина 2 г в безводном дихлорметане (10 мл) добавляют 860 мг ацетилхлорида с перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь вы ливают в смесь 5%-ного водного раст вора бикарбоната натрия и хлороформа д органичес«:ий слой промывают водой и сушат. Удалением растворителя попучают маслянистый 5-окса-З-ацетиламиноизотвистан (800 мг). ИК-спектр (нyйoл, см ) : 3400, 2960, 1660, 1560. Пример 24. К раствору 600 5-окса-З-ацетиламино-метил-изотвистана в 10 мл безводного тетрагидро фурана добавляют смесь алюмогидрида лития (218 мг) в 10 мл безводногЪ тетрагидрофурана с последующим кипя чением -с обратным холодильником в течение б ч. После удаления избытка алюмогидрида лития добавлением воды реакционную смесь концентрируют и тюлучают остаток, который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-З-этиламинометил-изотвистан (420 мг) . Следуя описанной методике и используя в качестве исходных реагентов продукты, полученные в соответствии с примером 29, симтеэируют следующие соединения: Маслянистый 5-oкca-3-N,N-диaллил аминометил-орендан. ИК-спектр (плен ,ка, -1, см-):.2950, 1470, 1880, 1040 Маслянистый 5-окса-З-пирролидино метил-орендан. ИК-спектр (пленка, 9, см-): 2950, 1470, 1360, 1040. Маслянистый 5-окса-З-морфолинометил-брендан. ИК-спектр (пленка, ,см ): 2950, 1470, .1360, 1040. г , П р-И м е р 25. Раствор метиллития (1% -в серном эфире, примерно 20 ммоль) по каплям добавляют к 2,2 5-окса-3-циано-изотвистан в 10мл безводного серного эфира при комнатной температуре в атмосфере, азота. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч осторожно добавляют 10 мл 10% раствора соляной кислоты.. Смесь экстрагируют бензолом, сушат и концентрируют, получают маслянистое вещество 5-окса-З-ацетил-изотвистай. ИК-спектр (пленка, -}, см ): 2950, 1700, 1440, 1360, 1280. 11рименяя обычней способ,, синтезируют 5-6кса-3-ацетил-изотвистаноксим. Точка плавления 87 90°С. ИК-спектр (нуйол, , см ) : 3300, 1280, 1000, 890. Пример 2&. Раствор, содержащий 900 мг 5-окса-8-ацетил-изотвистанрксима в 20 мл сухого тетрагидрофурана, добавляют к смеси 700 мг алюмогидрида лития в безводном тетрагидрофуране (10 мл) с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 8 ч. После удаления избытка алюмогидрида лития добавлением воды реакционную смесь концентрируют, получают остаток, который экстрагируют хлороформом Экстракт промывают насыщенным раствором . хлористого натрия, сушат и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-З-(/3-аминоэтил)изотвистан (750 мг). ИК-спектр (пленка, , см ) : 3450, 3300, 2950, 1470, 1440, 1370. Пример 27.В смесь 30 мл безводного бензола, 30 мл пиридина и 10 г экзо-3-циано-эндо-З-оксиметил5-норборнена добавляют 9,20 г метансульфонилхлорида при О - 5°С, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вьшивают в смесь этилацетата и 10%-ной соляной кислоты и органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении,, получают маслянистый экзо-3-циано-эндо-З-мезилоксиметил-5-норборнен. ИК-спектр (пленка,9, см ): 2980, 2870, 2230, 1460, 1360. Следуя описанной методике и используя вместо метансульфонилхлорида П-толуолсуЛьфонилхлорид, получают твердый экэо-3-циано-эндо-3-пар а толуолсульфонилоксиметилбицикло- L2,2, 2 окт-5-ен, с точкой плавления 95 96,. ИК-спектр (нуйол, J , см ): 2250, 1600, 1180, 860. Пример 28. В течение 12 ч кипятят с обратным холодильником смесь 15 г экзо-3-циано-эндо-З-мезилоксиметил-5-норборнена, 16,3 г тиоацетата калия и 300 мл безводного ацетона. После выпаривания растворителя остаток экстрагируют серным эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и выпаривают, получают мас;лянистый продукт. Продукт пропускают через хроматографическую колонку, заполненную сиЛИкагелем. Используя в качестве элюирующего раст ворителя бензол получают 4,5 г маслянистого экзо-З-циано-эндо-3ацетил-тиометил-5-норборнён.ИКспектр (нуйол, , см ) : .2970, 2230, 1700, 1340, ИЗО. Пример 29. В течение 24 Г1еремешивс..от при комнатной темпе. ратуре смесь 4,5 г экзо-3-циано-эндо З-ацетилтиометил-5-норборнена, 3,0 карбоната натрия и 50 мл сухого метилового спирта. После выпарива.ния растворителя остаток подкисляю разбавленной соляной кислотой и экстрагируют серным эфиром. Экстра промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и концен трируют, получают 2,5 г маслянис того экзо-3-циано-эндо-З-меркаптом тил-5-норборнена. ИК-спектр (пленка, 9, см ): 2970, 2230, 1360, 1180 960.. Пример. 30. К раствору 2,5 г экзо-3-циано-эндо-З-меркапто метил-5- норборнена в 10 мл сухого хлороформа добавляют 2,9 г брома с последующим перемешиванием при .в течение 1 ч. После удаления избытка брома давлением разбавлен ного раствора тиосульфата натрия смесь экстрагируют хлороформом. Эк стракт промывают насыщеннымраство ром поваренной соли, сушат и концентрируют, получают твердый проду После хроматографичёской очистки н силикагеле получают 1 г твердого экзо- 9-бром-5-тиа-3-циано-брёндана Точка плавления продукта 106-108°С ИК-спектр (KBf, , см ): .2930,2230 1450, 1270, 700. Пример 31. Раствор 0,9 г экзо-9-бром-5-тиа-3-циано-брендана в 20 мл безводного тетрагидрофурана добавляют к смеси алюмогидрида лития {1,05 г) в 40 мл безводного тетрагидрофурана, с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 15 ч. После удаления избытка.алюмогидрида лития добавление воды, реакционную смесь концентрируют с получением остатка.Этот остаток экстрагируют хлороформом, экстракт промывают, сушат и к.онцент рируют, получают маслянистый 5-тиа.3-аминометил-брендан. ИК-спектр (пленка, 9, см ) : 3380, 3330, .2950, 1580, 1440. Пример 32. Смесь 5 г экзо 2-циано-эндо-2-толуолсульфонилоксиметил-бицикло-L2 f2,2Д-окт-5-ена, 8,24 г моногидрата бромистого, лития 50 мл N,N-диметилфОрмамида и 50 мл диметилсульфоксида нагревают при в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в смесь воды и серного эфира и органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получают маслянистый экзо-2-циано-эндо-2-бромметил-бицикло- 2,2,21-окт-5-ен (3,4 г) ИКспектр (пленка, -5, см ): 3050,2950, 2240, 1460, 1380, 1250. Пример 33. При комнатной температуре 5 ч перемешивают рмесь экзо-2-циано-эндо-2-бромметил-бицикло- 2,2,21-окт-5-ена(0,5 г) гидросульфида натрия (4,4 г), 20 мл N,N-диметилформамида и 20 мл диме- . тилсульфоксида. Смесь выливают в смесь йоды и серного эфира органический слой отделяют промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении получают маслянистое вещество. Применяя метод хроматографичёской очистки на силикагеле с использованием в качестве элюирующего растворителя бензола, получают маслянистый 5-тиа-З-цианоизотвистан(1,5 г).ИК-спектр(пленка, ,см ) :2950,2770,2230,1460,1190. П р и м е р 34. К смеси 265 г алюмогидрида лития, в 10 мл безводного .серного эфира добавляют. раствор 500 мг 5-тиа-З-циано-изотзистанав безводном серном эфире (10 мл) и перемешивают смесь в- течение 2 ч при О - После удаления избытка алюмогидрида лития добавлением воды реакционную смесь экстрагируют серным эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия,, сушат и концентрируют, получают .430.мг твердого 5-тиа-3-аминометил-изотэистана. Точка плавления 75-77 С.ИК-спектр (пленка, ,см ):3360,3300,2950,1600,1470,1450. Пример 35. В течение .1 перемешивают при комнатной температуре сйесь 250 мг 5-тиа-З-аминометил-изотйистана, -296 мг метапериодата калия в 25 мл воды и 25 мл метилового спирта. После удаления метилового спирта смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают, сушат и концентрируют, получают 160 мг маслянистого 5-тиа-5-оксо-3-амино-метил-изотвистана.ИК-спектр(нуйол,макс, ,см ):3370,3300,2930,1450,1040,1020. Следуя описанной методике получают М.аслянистый 5-тиа-5-рк.со-3-амино-изрг твистан. ИК-спектр (пленка, 9 , ) т 3370, 3320, 2940, 1450, Г040, I02tf. Пример 36. 300 мг 5-тиа3-аминомеГгил-изотвистана растворят в 6 мл восьминормальной уксусной кислоты и в этот раствор добавляют раствор 0,41 г перманганйта калия в 3,4 мл воды при пере- , мешивании при 25С в течение 30 мин.: Смесь охлаждают на льду, обесцвечивают пропусканием серы, доводят до рН 12 добавлением гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают, суат, концентрируют и получают маслянистого 5-тиа-5,5-диок со-- 3-аминометил-изотвистана. ИКспектр (плен; а,-, ): 34QO,3330, 2930,. 1295,1220, 1110, 7б0.