Способ получения фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1992 года по МПК C07D279/28 A61K31/54 

F.rN-R2

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению фенотиазиновых соединений .рбщей ф-лы - .S. R,COOH, где Е -С -С -алкиленовая группа; R2 и ЬЦ- одинаковые - С С алкил, А-С -Са-алкиленовая группа, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые проявляют антигистаминовую активность. Цель - разработка способа получения указанных соединений Получение ведут из соответствующего производного фенотиазина, содержащего в качестве заместителя группу R,COOR4, где R,, указано; R - низший алкил, и алкили- рующего агента общей ф-лы C1A-N(R2)(R3), где A, RЈ и R указаны, при 80°С в среде органического растворителя в присутствии основания с последующей при необходимости де- этерификацией сложноэфирной группы и выделением целевых соединений в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли 2 табл„ (Л

Изобретение относится к способам получения новых биологически активных фенотиазиновых соединений общей формулы

R,COOH,

где RJ - -Сз-алкиленовая группа; - одинаковые и представляют собой С,С алкил; А - С,-Сэ-алкиленовая группа, или их сложных низших алкиловых эфи- ров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Соединения формулы I проявляют ан тигистаминовую активность я могут

найти применение в медицинской практике.

Целью изобретения является разработка способа получения новых фено- тиазиновых соединений, не оказавших побочного седативного воздействия на центральную нервную систему,,

Пример 1 о 2-110-/2-Диметил- аминопропил/ 2-фенотиазинил/-2 метйл- пропионовая кислота (соединение Р),

а) 2-/4-Бромфенил/-2-метилпропио- новая кислота (соединение ех-13а)„

Сложньй этиловый эфир 2-/4-бромфе- нил/ 2-метилпропионовой кислоты (54,1 г) кипятят с обратным холодильником в растворе 50 мл этанола и 40 г гидрата окиси натрия в 400 мл воды в течение 5 ч. Эту смесь охлаждают До комнатной температуры, промывают пен- таном, а затем подкисляют концентрированной соляной кислотой (100 мл)„ Соединение ех-13а выпадает в осадок в виде белого порошка с температурой плавления 121 - 124°С данные ЯМР- спектрограммы которого согласовывалис с указанной структурой.

б). 2-/4-Бром-3-нитрофенил/-2-ме- тилпропионовая кислота (соединение ёх-13в)

К смеси концентрированной азотной кислоты (20 мл) и серной кислоты (20 мл) при перемешивании в виде 6т- дельных порций в течение 20 мин Добавляют соединение ех-13а„ При этом

температуру реакционной смеси поддерживают 50 - 55°С водяным охлаждением Затем эту смесь выдерживают при 85°С в течение 10 мин, после чего выливают в лед и разбавляют водой Образовав- шийся твердый продукт отфильтровывают, промывают водой, растворяют в небольшом избытке 2н гидрата окиси натрия, а затем повторно осаждают До-

бавлением избытка соляной кислоты.

Твердый продукт высушивают и трижды перекристаллизовывают из бензола, В результате соединение ех-13в получают в виде твердого продукта с температурой плавлений 167 - 171°С, данные ЯМР-спектрограммы которого согласуются с указанной структурой,

в) Этйлл2-/4-бр6м 3 1нитрофенил/ 2 метилпропионат (соединение ).

Соединение ех-13в суспендируют в растворе 400 мл этанола, 25 мл три- этилортоформиата и 2 мл концентрированной серной кислоты, выдерживают пр температуре кипения с обратным холо-

5

0

5

0

5

Q

5

дильником в течение 3 ч„ Растворитель выпаривают и остаток растворяют в Ди- этиловом эфире, после чего последовательно промывают водой, 0,5%-ным раствором гидрата окиси натрия и на- сыщейным раствором хлористого натрия, Диэтиловый эфир высушивают и выпаривают, в результате чего получают соединение ёх-13с, которое плавится при температуре, несколько превышающей комнатную

Данные ЯМР-спектрограммы согласуются с указанной структурой, его используют, без предварительной очистки.

г)Этил-и2 метил-2-/Знитро-4-фенил- тиофенил/-пропионат (соединение ех- 13d).

Данное соединение получают путем взаимодействия соединения ех-13с с тиофенолом в среде этанола в присутствии биокарбоната натрия в токе азота при кипячении с обратным холодильником в течение 5,5 г. Полученную реакционную смесь выливают в 900 мл охлаждаемого льдом 5%-ного раствора гидрата окиси натрия и подвергают экстракционной обработке 3 порциями по 100 мл диэтилового эфира Диэтиловый эфир промывают 5%-ным гидратом окиси натрия, а затем высушивают над сульфатом магния и выпаривают.

Соединение ех-1Зс подучают с количественным выходом в виде очень вязкого желтого маслоподобного материала, который невозможно перевести в твердое состояние. Тонкослойный хрома- тографический анализ показывает прак- тически полную гомогенность, а данные ЯМР-спектрограммы согласуются с указанной структурой, вследствие чего его используют в дальнейшем без предварительной очистки,

д)Этйл-2-метил-2-/2-фенотиазинил/- пропионат (соединение ех-13е)„

Соединение ех-13е получают путем . циклизации соединения ёх-13d под действием триэтилфосфата в среде 200 мл сухого деоксигенированного н- пропилбензола при кипячении с обратным холодильником в токе азота в течение 4ч, Летучие компоненты удаляют с помощью водоструйного насоса при 80°С, полученный маслоподобный продукт очищают по кажущейся гомогенности (тонкослойная хроматографическая обработка на двуокиси кремния с алюи- рованием смесью гексана с этилацетатом в соотношении 10:1) хроматогра- фическим путем в flash-колонке. Соединение не кристаллизуется, но данные его ЯМР-спектрограммы согласуются с указанной структурой, поэтому его используют в дальнейшем без предварительной очистки„

е)Этил ь2-/10 /2 диметиламинопро- пил/-2-фенотиазинил/-2-метилпропио- нат (соединение ex-13f или соединение О).

4,1 г соединения и 1,52 г трет-бутоксида калия совмещают в 30 мл сухого деоксигенированного Толуола и перемешивают в течение 10 мин в токе азота„ Затем добавляют 1,7 г 2-хлор- 1-диметиламинопропана., Реакционную смесь выдерживают при 80°С в течение 1 ч Далее дополнительно Добавляют 1,5 г трет-бутоксида калия и 1,7 г 2-хлбр-1-диметиламинопропана и перемешивание с одновременным подогревом продолжают в течение 2 ч0 Реакционную смесь разбавляют 50 мл толуола и промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия„ Затем амины экстрагируют разбавленной соляной кислотой, экстракт промывают один раз толуолом, подщелачивают (лакмус, концентрированный гидрат окиси аммо- ,ния) и экстрагируют хлороформом Выпаривание хлороформа позволяет получить маслоподобный продукт обработка на двуокиси Этот маслоподобньй продукт разделяют хроматографической обработкой в ffash-колонке с двуокисью кремния, алюируя смесями этилацетата с этанолом с постепенным изменением соотношения 12:1, 8:1, 5:1„

Полученное свободное основание представляет собой маслоподобный продукт, из которого получают кристаллическую малеатную соль, которую пере- кристаллизовывают обработкой смесью этилацетата с гексаном Кислый малеат гидрат соединения ex-13f имеет температуру плавления 107 - 1Ю°Со Данные анализа на СНП, ЯМР- и маесспектрометрических анализов согласуются с указанной структурой,

ж)2-/10(2-Диметиламинопропил)-2 фенотиазинил/ 2 метилпропионовая кислота (соединение Р)

Свободное основание соединения ex-13f (0,8 г) суспендируют в смеси, состоящей из пропиленгликоля (4 мл) ; и гидрата окиси натрия (10 мл), нагревают при кипячении в течение 72 ч и

0

5

0

5

фильтруют. Фильтрат упаривают досуха, подкисляют 1,00 н.соляной кислотой (9,5 мл), повторно упаривают досуха„ Остаток разбавляют 2-пропанолом, фильтруют для удаления хлористого натрия и фильтрат упаривают до получения вязкого осадка Полученный осадок перемешивают с простым эфиром (100 мл) до его отверждения, после чего преципитат отфильтровывают перекристал- лизовывают из смеси МеоН/EtoAC с выходом соединения Р в виде гидрохлори- да (0,414 г), . 192 - 196°С (раз- лож,,) „

Вычислено: С 61,98; Н 6,69; N 6,88.

CZfHz6N2OtS-HCl

Найдено: С 61,73; Н 7,62; N 6,83, Единственньй значительный ион в масс-спектре при химической ионизации относится к М/е 371 (исходный элемент +1)„

1Н ЯМР-анализ (DMSOdg) : 1,27 (д.ЗН); 1,49 (с.бН); 2,75 (с.6Н); 3,40 - 3,80 (дд.1Н); 4,57 (дд.1Н); 6,93 - 7,30 (мо7Н)„

П р и м е р 2 2-/10-/3 Диметил- аминопропил-/2 фенотиазинил/ 2-четил- 0 пропионовая кислота (соединение (f), а) Этил-и2-/ 10-3-диметиламинопро- пил/-2-фенотиазинил/-2-метилпропионат (соединение ех-14а)

Соединение ех-13е (2,9 г) растворяют в 30 мл сухого диметилформамида, после чего обрабатывают 1,13 г трет- бутоксина калия и 0,20 г Zil, Реакционную смесь в токе азота нагревают до 80°С и добавляют в нее 1,2 г свея жеполученного из его гидрохлоридной соли 3-диметил-аминопропилхлорида„ После выдержки при 80 С в течение 30 мин добавляют дополнительно 0,24 г бутоксида калия

- По истечении 30 мин реакционную смесь выливают в воду и подвергают экстракционной Обработке дихлормета- ном. После выпаривания дихлорметана получают 4,3 г вязкого маслоподобного 0 продукта, который подвергают flaeh- хроматографической обработке на двуокиси кремния, элюируя смесью дихлop- метана с метанолом в соотношении 96:4 В результате в виде маслообразного , продукта получают 2,8 г соединения ех-14а, которое казалось гомогенным при тонкослойном хроматографическом анализе, а его ЯМР-спектрограмма согласовалась с указанной структурой

5

б) (3-Диметиламинопропилр:2; - фенотиазинил/-и2-метилпропионовая кислота (соединение Q)„

Соединение (2,1 г) суспендируют в диоксане (10,0 мл) и 1,00 н NaOH (20 мл), нагревают при кипячении в течение 24 ч и фильтруют с последующим упариванием фильтрата досуха. Остаток растворяют в воде (60 мл), промывают простым эфиром, нейтрализуют 1,00 н НС1 (20 мл) и отфильтровывают Прибавление избытка концентрированной НС1 к фильтрату приводит к осаждению белого твердого вещества, после перекристаллизации которого из MeoH/EtpAC получают соединение Q в виде гидро- хлорида моногидрата (0,40 г), ТоПЛ« 128°С (разлож0, т0пл„ не восстанавливается, поскольку она в значительной степени зависит от скорости нагрева),

Вычислено: С 59,35; Н 6,88; N 6,59

C2 H26N2.°ZS HC1 HZO

Найдежэ: С 59,43; Н 6,93; N 6,57„ Спектр IнЯМР(DMSQ-dg): 1,41 (с,

6Н):, 2,10 (к„2Н); 2,67 (с,6Н); 3,15,

(т„2Н); 6,91 - 7,40 (м„ 7Н).

П р и м е р 3„ Антигистаминовое

действие (in vitro)0

Из неповрежденной подвздошной 66- ласти морской свинки (порода Хартли, самец весом 250 - 400 г) удаляют продольную мышцу и помещают ее в ванну для органов с натяжением 300 мг. По истечении 1 ч равновесного состояния определяют кумулятивные кривые кбн- центрации реакции на гистамин. После промывки ткани подвергают инкубиройа- нию в течение 1 ч совместно с испытываемым соединением, а затем определяют повторные кривые концентрации - реакции на гистамино Смещения вправо относительно кривой концентрации (реакции агониста, полученной с помощью 4$ антагонистов), используют для пострбе- ния графиков Шилда„ Уменьшение значения log (dr-1) на log (В), где dt - эквивактивная реакция в присутствии и

35

40

Кровь помещают в ампулы, содержащие этилендиамин тетрауксусную кислоту, центрифугируют, удаляют плазму замораживают мозг обезглавленных свиней, помещают в ампулы и замораживают „ Промежуток времени между отбором образцов тканей и их анализом на выяление соединения Р не превышает неделио Концентрацию соединения в плазме и образцах мозговой ткани (го- могенизированной в 10 мл воды) определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии следующим образом.

Доводят показатель рН 1 мл плазмы до 2,0 и экстрагируют ее 6 мл этил- ацетата После встряхивания выпаривают 0,7 мл до получения сухого материала и повторно растворяют остаток в 50 мкл метанола.

Образец гомогенизата мозга объемом 2 мл экстрагируют так же, как описано выше. После выпаривания этил- ацетата до получения сухого материала остаток растворяют в метаноле и вводят в аппарат для проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии Вариан1/, снабженный колонкой для обращенной фазы C,g. Через колонку со скоростью 1,2 мл/мин прокачива-

отсутствии антагониста, (В) - полярная 50 ш тРехкомп°нентный сольвентный сОстав, включающий 30% полиизоцианурата В$, 40% CH-jCl и 30% МеОН (fl 254, AFU S 0,04).

концентрация антагониста, позволило рассчитать величину рАл, т„е. (отрицательный логарифм концентрации антагониста, который смещает кривую 2Х контрольной реакции на концентрацию гистамина вправо„

Значения рА для полученных соединений в сравнении с прометазином следующие:

РА2 8,8

8,7 8,9

5

5

0

$

5

0

П р и м е р 4 о Изучение распределения в мозговой ткани и плазме сбе- динения Ро

Группе, состоящей из 5 самцов гви- нейских свиней весом 350 - 400 г, орально вводят соединение Р в количестве 1,5 мг/кг за один раз. Образцы цельной крови из полой вены (3 мл) усыпленных с помощью хлороформа свиней отбирают перед вводом препарата и спустя 1,2,.3,4,5,8,12,24 ч после его введения

Кровь помещают в ампулы, содержащие этилендиамин тетрауксусную кислоту, центрифугируют, удаляют плазму, замораживают мозг обезглавленных свиней, помещают в ампулы и замораживают „ Промежуток времени между отбором образцов тканей и их анализом на выяление соединения Р не превышает неделио Концентрацию соединения в плазме и образцах мозговой ткани (го- могенизированной в 10 мл воды) определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии следующим образом.

Доводят показатель рН 1 мл плазмы до 2,0 и экстрагируют ее 6 мл этил- ацетата После встряхивания выпаривают 0,7 мл до получения сухого материала и повторно растворяют остаток в 50 мкл метанола.

Образец гомогенизата мозга объемом 2 мл экстрагируют так же, как описано выше. После выпаривания этил- ацетата до получения сухого материала остаток растворяют в метаноле и вводят в аппарат для проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии Вариан1/, снабженный колонкой для обращенной фазы C,g. Через колонку со скоростью 1,2 мл/мин прокачива-

ш тРехкомп°нентный сольвентный сОс

тав, включающий 30% полиизоцианурата В$, 40% CH-jCl и 30% МеОН (fl 254, AFU S 0,04).

Результаты представлены в табл.К ПримерЗо Фармакологическое воздействие соединения Р и хлорпро- мазина„

а) Группам, состоящим из 4-х самцов крыс Спрейга-Доли орально вводили

соединение Р в дозах 250 мг/кг и 500 мг/кг.

б) Группам, состоящим из 4-х самцов крыс Спрейга Доли орально вводили хлорпромазин в дозах 3,10 и 30 мг/кг„ Наблюдавшиеся фармакологические явления описаны в табло 20

Как видно из представленных данных по фармакологическим испытаниям, полученные соединения проникают в мозг в ограниченных пределах и не проявляют видимого воздействия на центральную Нервную систему после орального или внутривенного введения, в то время как известные антигистаминные препараты (прометазин или хлорпромазин) обладают нежелательным побочным се- дативным действием вследствие их быстрого проникновения в мозг Данные приведенные в табл«2, подтверждают тот факт, что даже при введении высоких доз (500 мг/кг) нежелательных явлений не наблюдалось, в то время как введение относительно низких доз хлор- промазина сопровождалось значительными фармацевтическими эффектами„

Формула изобретения

Способ получения фенотиазиновых соединений общей формулы

,s

RjCOOH,

R,N Rp

.. -.... .у.

JQ ( 251052Ю

где R - С -Сз-алкиленовая группа; ,- одинаковые и представляют

собой С{-С4 алкил, А - Cf-Cj-алкиленовая группаs или их сложных низших алкиловых эфи ров, или их фармацевтически приемле мых кислотно-аддитивных солей, обличающийся тем, что соедине- jg ние общей формулы

JQ ( 25

15

R1COOK4

где RJ имеет указанные значения;

R4 низший алкил,

подвергают взаимодействию с алкили- рующим агентом общей формулы

ClA-NC

R

зо

где A, R . и R,, имеют указанные значения, при температуре 80°С в среде органического растворителя в присутствии основания с последующей при необходимости деэтерификацией сложноэфирной группы и выделением целевых соединений в виде свободного основания или

в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли„

Таблица 1

11

Центральные эффёк Видимых эффектов тыне наблюдалось

при дозах до 500 мг/кг

Автономные эффекты Видимых эффектов

не наблюдалось при дозах до 500 мг/кг

ция

Видимых эффектов не наблюдалось при дозах до 500 иг/кг

Видимых симптомов не отмечено при дозах 250 - 500 мг/кг

1731052

12 Таблица2

Эффекты отмечены при дозах 3,10 и 30 мг/кг

Эффекты отмечены при дозах 10 мг/кг

Эффекты отмечены при дозах 10 и 30 мг/кг

Снижение тонуса мышц при дозе 30 мг/кг, цианоз при дозе 30 мг/кг