Способ получения пиридиловых или фениловых соединений Советский патент 1987 года по МПК C07D213/55 A61K31/4427 A61K31/4523 A61P37/08 C07D207/08 C07D401/10 

Описание патента на изобретение SU1301312A3

1 1

Изобретение относится к способу получения новых пиридиловых или фе- ниловых соединений общей формулы

CH CH-COORi

W /Н A-;C-C-CH2NR R., В

где RI - водород, метил, этил;

Rj и

Rg - каждый С, - С -алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин или пиперидин;RX - С;, - Сх-алкил, галоген;

X - азот или СН; А и В - каждый атом водорода либо

СА-СВ означает - . Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при пониженной токсичности.

Пример 1, (Е)-З-(З-пирроли- дино-1-(4-толил)проп-1-енил) коричная кислота,

К перемешиваемой суспензии алюмо- гидрида лития (330 мг) в эфире (62 мл) добавляют метиловый эфир 3-(3-пирролидино-1-(4-толнп)проп-1- енил)-бензойной кислоты (смесь (Е)-.и (Z)-изoмepoв) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Добавляют воду (0,33 мл) затем раствор гидрата окиси натрия (15 %, 0,33 мл) и наконец воду (1 мл), и твердое вещество отфильтровывают и промывают эфиром. Эфирный фильтрат выпаривают, получив масло (4,1 г), которое затем охлаждают, вьшивают в смесь эфира и петролейно- го эфира (т.кип,40-60 С), осадив кристаллы (1,43 г); перекристаллизацией из петролейного эфира (т,кип, 60-80°С) получают чистый (Е)-З-(З- пирролидино-1-(4-толил)проп-1-енил) бензиловый спирт в виде бесцветных игл, т,плав, 96-97°С. Профильтрованную смесь эфира - петролейного 9фира вьшаривают и остаток разделяют высокопроизводительной жидкостной хроматографией (кремнезем, дихлорметан:

013122

метанол: триэтиламин 98,5:1,25:0,25), получив дополнительное количество указанного (Е)-изомера, а также (Z)- 3-(3-пирролидино-1-(4-толил)проп-15 енил) бензиловый спирт, который образует бесцветные призмы, т,плав. 67-69 С, при кристаллизации из петролейного эфира (т,кип. 60-80 С). К перемешиваемому раствору занного (Е)-3-(3-пирролидино-1-(4- толил)проп-1-енил) бензилового спирта (1,1 г) в дихлорметане (75 мл) добавляют манганат бария, смесь вьщерживают при 40 С в тече 5 ние 7ч и оставляют при комнатной температуре на 6 ч. Твердое вещество удаляют фильтрованием, и фильтрат выпаривают, получая неочищенный (Е)-3-(3-пирролидино-1-(4-толил)

20 проп-1-енил)бензапьдегид (1,09 г), который используют без очистки, К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (107 мг, 80%-ная масляная суспензия) в 1,2-диметоксиэтане (3,7 мл) добавляют диэтиловый эфир метоксикар- бонилметилфосфоновой кислоты (740 мг) в 1,2-диметоксиэтане (3,7 мл). После 1 5-минутного перемешивания добавляют по каплям раствор указанного

(Е)-альдегида (1,09 г) в 1 ,2-диметоксиэтане (3,7 мл) и смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. После добавления воды и подкисления разбавленной соляной

35 кислотой суспензию промывают эфиром, прозрачный водный раствор подщелачивают раствором карбоната натрия и осажденное масло экстрагируют в эфир. Промытый и высушенный эфирный раст25

40

вор выпаривают, оставив твердое вещество (800 мг), которое растворяют в этаноле и нагревают с обратным холодильником с реактивом Гриньяра (200 мг) в течение 1 ч. Растворитель

45 выпаривают, добавляют воду и эфир и эфирный экстракт промывают, высушивают и выпаривают, получив метиловый эфир (Е)-3-(Е)-3-пирролидино-1-(4- толил)проп-1-енил3 коричной кислоты,

50 т.плав, 102-107°С (620 мг).

Этот сложный эфир (620 мг) растворяют в этаноле (7 мл), добавляют 2н, раствор гидрата окиси натрия и смесь перемешивают в течение 4 ч при ком55 натной температуре. Добавляют 2н. соляную кислоту (2,85 мл) и раствор выпаривают досуха. Экстрагируют твердый остаток этанолом и выпаривают отсветло-коричневатыет,плав, 190 С (разложен.)

фильтрованный экстракт, получив твердое вещество (600 мг), которое пере- кристаллизовывают из водного изопро- панола, получив пластинки,

(Е)-3- (Е)-З-пирролидино-1-(4-толил) проп-1-енил коричной кислоты, Получают хлористоводородную соль соединения, т,плав, 240-245 С (разложен,)

П р и м е р 2, (Е)-6-(1-(4-Хлор- фенил)-3-диметиламинопропил)-2-пири- дилакриловая кислота,

К холодному (-70 с) раствору 2-бром-6-(1-(4-хлорфенил)-3-диметиламинопропил) пиридина (1,44 г) в атмосфере азота в безводном тетрагид- рофуране (50 мл) добавляют при перемешивании раствор н-бутиллития (2,4 мл, 1,7 М в гексане). Спустя еще 5 мин при температуре - 70 С добавляют по каплям в течение 2 мин безводный диметилформамид (1,5 мл). Раст-вору дают нагреться, а затем добавляют 5 мл воды. Растворители удаляют под пониженным давлением, и остаток растворяют в хлористом метилене (50 мл), Этот раствор зкстраги- руют водой (3x25 мл), высушивают (.) сульфатом натрия, концентрируют и получают неочищенный 6-(1- (4-хлорфенш1)-3-диметиламинопропил)- 2-пиридинкарбоксальдегид, который хроматографируют на обращенной фазе (к 6,3 на С18 со смесью адето- нитрш : вода 70:30).

Посредством реакции альдегида с натриевой солью (из гидрида натрия) триэтилфосфонуксусной кислоты в безводном толуоле в атмосфере азота с

антагониста,

последующим вьщелением продукта эфир- 40 вии антагониста, а /В/ - ной экстракцией получают неочищенный этиловый эфир 6-(1-(4-хлорфенил)-3- диметиламинопропил)-2-пиридилакриловой кислоты (К 8,3 на С,в со смесью ацетонитрил : вода 70 : 30, 5 ЯМР (80 МГц, CDQ,) ,S: 1,32 (t, ЗН); ,2,15(m , ЮН); 4,25(гп, ЗН); 6,75 - 7,80(п}, 9Н). Сложный эфир гидролизуют гидратом окиси натрия (4-эквив.) в водном метаноле. Реак- 50

концентрацию

оценить рА , т.е. отрицат гарифм концентрации антаг из-за которого контрольна мость реакции от концентр мина сдвигается на 2х впр

В табл.1 приведены рез исследования антигистамин ности in vitro.

ционную смесь нейтрализуют водной соляной кислотой (1 н,) , и растворители удаляют под пониженным давлением. Остаток обрабатывают метано- лом, отфильтровывают и метанол удаляют под вакуумом, получив неочищенную кислоту, Обращенно-фазовой хроматографией получают (E)-6-(l-(4- хлорфенил) -З-диметиламинопропилТ-2пиридилакриловую кислоту (К 5,7 на со смесью метанол:вода 30 : 70), Тонкослойная хроматография: Rf 0,40 (силикагель, метанол), ЯМР (30 МГц, CDC1,),5 : 2,40

(ё Н наложен на 2,0-3,0 (и, 4Н) ; 3,97 (широкий триплет); 6,65-7,70 (гт), 9Н) ; 11,5 широкий синглет, обменный ,

Антигистаминная активность,

А. Антигистаминная активность in vitro. Продольную мышцу выделяют из неповрежденного илеума морской свинки ( самец 250-400 г) и помещают в баню для органов при натяжении

300 мг. После установления равновесия в течение 1 ч получают зависимость кумулятивной концентрации - реакции к гистамину. После промьгаа- ния ткани инкубируют в течение 1 ч .

с исследуемым соединением, а затем проводят опыт с второй зависимостью концентрация гистамина - реакция. Сдвигание вправо зависимости концентрация антагониста - реакция, полученное При действии антагонистов, используют для построения графиков Шильда, Регрессия loa(dp-l) от 1оа /В/, гдed означает равноактив- ную реакцию в присутствии и отсутстантагониста,

вии антагониста, а /В/ -

молярную позволяет

концентрацию

оценить рА , т.е. отрицательный логарифм концентрации антагониста, из-за которого контрольная зависимость реакции от концентрации гистамина сдвигается на 2х вправо.

В табл.1 приведены результаты исследования антигистаминной активности in vitro.

Т а б л и ц а 1

5

Б. Антигистаминная активность in vivo. Морских свинок (Hartley, самцы 300 - 350 г) не кормили в течение 20 ч, а затем вводили через рот или внутрибригаинно дозу исследуемого соединения, Через 1 ч после введения дозы морских свинок помещали в чистую пластиковую камеру, которую насыщали и непрерывно загазовывали 0,25%-ным гистамином из аэрозольного распылителя. Определяли признаки гистаминной анафилаксии у морских свинок (например, кашель, чихание, сильные движения животом, дианозы или потеря ориентации), В исследуемых условиях контрольные животные коллапсировали в среднем в течение 33 с. Эффективную дозу Eflj для защиты от гистамина рассчитывали на основании анализа, В этом опыте показывает, что при конкретной дозе 50% животных полностью защи щено от воздействия гистамина во время проведения испытания (через 1 ч после введения дозы). Полную защиту определяют, как отсутствие гис- таминных симптомов в течение 6 мин в аэрозольной камере (примерно 10Х время коллапса контрольных животных) В качестве сравнения использовали антигистаминный препарат - трипроли- дин -1-(4-метилфенил)-1-(2-пири- дил)-З-пирролидинопроп-1-ен,

В табл.2 приведены результаты ан- тигистанинных испытаний.

Таблица2

3013126

Формула изобретения

Способ получения пиридиловых или фениловых соединений общей формулы

CH CH-COORi

A-;C-C-CH T RiRj

О «

где R, - водород, метил, этил; R и

R 5 - каждый С , - Сд-алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин или пиперидин;

4 галоген. С,- С -алкил; X - азот или СН;

А и В - каждый по отдельности атом водорода либо СА-СВ означает - ,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

cf°

/

35

A-C-C-CH2NK2

В

Полученные соединения сичны в терапевтических Так, для соединения по UDso 1000 мг/кг для крыс брюшинно) .

ВНИИПИ Заказ 1163/58 Тираж 372

Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

40

45

50

где (),,К,,АиЪ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реактивом Виттига формулы

(RgOl PiobCHCOjR,,

где R, - метил, этил; Ry- метил, этил,

и при необходимости с последующим переводом полученного сложного эфира в карбоновую кислоту.

Приоритет по признакам:04,02,82 при X -N ; СА-СВ -

18.10.82при X - СН ; СА-СВ -

03.02.83при СА-СВ - СН-СН,

Подписное

Похожие патенты SU1301312A3

название год авторы номер документа
Способ получения пиридиловых соединений или их кислотно-аддитивных солей,или сложных эфиров,или амидов 1983
  • Джиоффри Джордж Кокер
  • Джон Вилльям Аддисон Файндли
SU1416057A3
Способ получения пиридиловых или фениловых соединений,или их гидрохлоридов,или сложных эфиров 1983
  • Джиоффри Джордж Кокер
  • Джон Вилльям Аддисон Файндли
SU1436871A3
Способ получения пиридиловых соединений, или их сложного эфира, или амида, или кислотно-аддитивных солей 1983
  • Джиоффри Джордж Кокер
  • Джон Вилльям Аддисон Файндли
SU1447280A3
Способ получения пиридиловых соединений или их солей, или сложных эфиров, или амидов 1983
  • Джиоффри Джордж Кокер
  • Джон Вилльям Аддисон Файндли
SU1516009A3
Способ получения производных фенотиазина, или их сложных низших алкиловых эфиров,или их аддитивных солей с кислотами 1985
  • Джеффри Джордж Кокер
  • Джон Вилльям Эддисон Финдлей
  • Гарри Джефферсон Лейтон
SU1315454A3
Способ получения фенотиазиновых соединений, или их сложных низших алкиловых эфиров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей 1984
  • Джеффри Джордж Кокер
  • Джон Вилльям Эддисон Финдлей
  • Гарри Джефферсон Лейтон
SU1731052A3
Способ получения производных гидантоина или их солей 1977
  • Альберт Гордон Колдвелл
  • Норман Виттейкер
SU1060107A3
Способ получения производных фенотиазина или их аддитивных солей с низшими дикарбоновыми кислотами 1985
  • Джеффри Джордж Кокер
  • Джон Вилльям Эддисон Финдлей
  • Гарри Джефферсон Лейтон
SU1436874A3
Способ получения производных гидантоина 1978
  • Норман Виттакер
  • Альберт Гордон Колдвелл
SU1005658A3
Способ получения производных гидроксамовой кислоты 1988
  • Джон Энтони Сэлмон
  • Вилльям Пол Джексон
SU1709904A3

Реферат патента 1987 года Способ получения пиридиловых или фениловых соединений

Изобретение касается замещенных ароматических или гетероциклических соединений, в частности фенила и пиридила, общей формулы 1 С СИ СИ - СИ 1 // СХ - с - СИ СИ - С(0) - OR, , с помощью реактива Виттига формулы (RjO), Р(0) СН - C(0)OR,, где R, Ry CHj или , с последующим переводом в случае необходимости сложного эфира в соответствующую кар- боновую кислоту. Испытания I показывают , что они малотоксичны и проявляют актигистаминную активность луч- ще, чем известный препарат. - трипро- лидин (Е)-1-(4-метилфенил)-1-(2- пиридил)-З-пирролидинопроп-1-ен, так как эффективная доза в 5-9 раз ниже , чем у известного. 2 табл. i СО ю о :о СМ

Формула изобретения SU 1 301 312 A3

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1987 года SU1301312A3

Способ определения кариотипа плода беременной женщины на основании секвенирования гибридных прочтений, состоящих из коротких фрагментов внеклеточной ДНК 2019
  • Коростин Дмитрий Олегович
  • Плахина Дарья Александровна
  • Евфратов Сергей Викторович
  • Ракитько Александр Сергеевич
  • Ильинский Валерий Владимирович
RU2717023C1
ПАРОПЕРЕГРЕВАТЕЛЬ ДЛЯ ЛОКОМОБИЛЬНЫХ КОТЛОВ 1912
  • Котомин С.М.
SU277A1

SU 1 301 312 A3

Авторы

Джиоффри Джордж Кокер

Джон Вилльям Аддисон Файндли

Даты

1987-03-30Публикация

1983-10-17Подача