Изобретение относится к способам получения новых производных фено- тиазина или их сложных низших алки- ловых эфиров, или их аддитивны: солей с кислотами, которые обладают биологически активными свойствами, а также являются полупродуктами в синтезе биологически активных соединений.
Целью изобретения является получение новых фенотиазиновых соединений с антигистаминной активностью, свободных от побочных эффектов, которые могут использоваться также в качестве полупродуктов в синтезе фе нотиазинов с антигистаминной активностью.
Пример 1. (Е)-3-(2-Карбокси- винил)-10-(2-диметш1аминопропил)фе- нотиазин.
(Е)-З-(2-метоксикарбонилвинил)- -10-(2-диметиламинопропил)-феноти- азин.
В перемешиваемый раствор 4,0 г 3-бром-10-(2-диметиламинопропил) -фенотиазина в сухом диэтиловом эфире при 0°С- по каплям добавляют 8,5 м 1 ,55 М раствора бутиллития в гекса- не. Образовавшийся желтый раствор перемешивают при О С в течение 1 ч, затем в него по каплям в течение 1 ч добавляют 1,7 мл раствора диметил- формамида в 20 мл сухого дизтилового эфира. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3ч, затем встряхивают с водой и диэти- ловым эфиром. Промытый и высушенный эфирный раствор выпаривают с получением сырого альдегида в виде желтого маслоподобного продукта.
Раствор 4,0 г сырого альдегида в 20 мл сухого 1,2-диметоксиэтана добавляют в перемешиваемый раствор фосфонаткарбаниона, полученного из 2,69 г диэтилметоксикарбонилметил- фосфоната и 385 мг гидрида натрия в виде 80%-ной дисперсии в в 30 мл 1,2-диметоксиэтана при комнатной температуре. По истечении 4 ч перемешивания реакционную смесь выпаривают в вакууме и добавляют в нее воду и диэтиловый эфир. Эфирную фазу отделяют, промывают, сушат и выпаривают с получением сырого (Е)-3- -(2-метоксикарбонилвинил)-10-(2-диметиламинопропил) -фенотиазина в виде флуоресцентного желтого маслоподобного продукта.
(Е)-3-(2-карбоксивинил)-10-(2-ди- метш1аминопропил)-фенотиазин.
4 г сложного эфира гидролизуют в растворе 22 мл этанола и 8,8 мл 2 н.
раствора гидрата окиси натрия при комнатной температуре в течение 4ч. Продукт выделяют и получают сырую карбоновую кислоту в виде 3,0 г смолы, окрашенной в оранжевый цвет. Этот.
продукт растворяют в теплой 0,4 н. соляной кислоте и для инициирования кристаллизации окрашенных в оранжевый цвет пластинчатых кристаллов добавляют концентрированную соляную
кислоту. В результате перекристаллизации из смеси этанола с диэтило- вым эфиром получают небольшие игло- подобные желтые кристаллы (Е)-3-(2- -карбоксивинил)(2-диметиламинопропил)-фенотиазингидрохлорида с т.пл. г (с выделением пузырьков газа). После сушки при 150 с т.пл. (с разл.) безводной соли составляет 220-225 с (соединение Е).
П р и м е р 2. (Е)-4-(или 1)-(2- -Карбоксивинил)-10-(2-диметиламинопропил) фенотиазин.
(Е)-4-(или 1)-(2-Метоксикарбо- нил)-10-(2-диметш1аминопропил)-фенотиазин.
5,7 г 10-(2-диметиламинопропил)- -фенотиазина обрабатывают, добавляя по каплям 20 мл 1,55 М раствора бутиллития в гексане при 20 с. В образовавшийся раствор в виде отдельных порций добавляют 3,1 мл диметил- формамида и CMQCH дают постоять при комнатной температуре в течение 18 ч. Сырой альдегид выделяют экстракционной обработкой диэтиловым эфиром и используют без дальнейшей очистки. Сырой альдегид обрабатывают фос- фонаткарбанионом, полученным из ди- этилметоксикарбонилметилфосфоната
изложенным в примере 1 образом, в результате чего получают (Е)-4-(или 1)- -(2-метоксикарбонилвинил)-10-(2-диметиламинопропил) фенотиазин, который кристаллизуют из этанола, получая продукт с т.пл. .
(Е)-4-(или )-(2-карбоксивинил)- -10-(2-диметиламинопропил)-фенотиазин .
Этот сложный эфир гидролизуют с
использованием разбавленного раствора гидрата окиси натрия аналогично примеру 1, в результате чего получают (Е)-4-(или 1)-(2-карбоксивинил)-10- -(2-диметиламинопропил)-фенотиазин.
который кристаллизуют из смеси изо- пропанола с легкой нефтяной фракцией (т.кип. 60-80 С) в виде мелких желтых иглоподобных кристаллов с т.пл. 120-125 с (соединение Н).
Антигистамнновое действие соединений Е и Н ин витро.
Из неповрежденной подвздошной об- ласти морской свинки (порода Хартли, самец весом 250-400 г) удаляют про- дольную мьшцу и помещают ее в ванну для органов с натяжением 300 мг. По истечении 1 ч равновесного состояния определяют кумулятивные кривые концентрации - реакции на гистамин. По- еле промывки ткани инкубируют 1 ч вместе с испытуемым соединением, а затем определяют повторные кривые концентрации - реакции на гистамин. Смещения вправо относительно кри- вой концентрации - реакции агонис- та, полученной с помощью антагонистов, используют для построения графиков Шилда: уменьшение значения .log (dr-1) на log (В), где dr - эк- вивактивная реакция в присутствии и в отсутствие антагонистаi (В) - молярная концентрация антагониста, позволяет рассчитать величину рА, т.е. отрицательный логарифм концен- трации антагониста.
Соединение
Прометазин
Е
Н
Изучение противоанафилактоидного действия соединения Е.
Крысам, которым не давали корма (разновидность Уистара, вес 180- 300 г), внутрибрюшинно или через рот вводят дозировки испытуемых соединений за два часа до воздейст.вия на них с помощью провоцирующего препарата 48/80. За 1 ч до вызова реакции в организм подопытных животных вводят внутрибрюшинно по 5 мг/кг пропанола.: Оказывающий анафилакто- идное действие агент - соединение 48/80, вводят внутривенно в дозе 2 мг/кг и затем за животными наблю- дают с целью обнаружить симптомы нарушения дыхания.
Данные анализируют с помощью про- бит-определений, причем реакцию оценивают количественно путем определе- ния дозировки испытуемого соединения которая обеспечивает защиту 50% животных от гибели на данном промежутке времени.
5 0
0 д
Описанный план проведения-эксперимента не дает положительных результатов для селективных ант.игистаминов. Кроме того, крысы не реагируют на внутривенное введение гистамина симптомами анафилаксии. Агенты, которые блокируют действие соединения 48/80, обычно классифицируют как ингибиторы анафилактических медиаторов или ингибиторы вьщеления анафилактических медиаторов.
Ингибирование анафилактоидной реакции, вызванной действием соединения 48/80:
Соединение
о;
3,11 Астамизол1,08
5
Кетотифен
Е
Астамизол
дозировка соединения (внутрибрюшинно) , обеспечивающая 50%-ную защиту от гибели, вызываемой действием соединения 48/80; соединение вводят за 2 ч до начала испытания.
Приемлемая дозировка активнодей ствующего соединения при приеме,через рот для млекопитающего находится в пределах 0,003-1,0 мг/кг живого веса в день предпочтительнее 0,04- 0,24 мг/кг.
По предпочтительному варианту ежедневную дозу следует потреблять в виде 1-6 дробных дозировок, которые вводят в организм через определенные промежутки времени в течение дня по мере необходимости. В том случае, когда используют три дробных дозировки соединений формулы 1, каждая из них предпочтительно должна составлять 0,014-0,08 мг/кг живого веса. Так, например, типичная дробная дозировка этого соединения для человека 1-20 мг, что составляет. 4 или 8 мг.
Формула изобретения
Способ получения производных фе- нотиазина формулы
S
сн сн-соон
где А - С -С -алкилен; R и R.2 - С -Сц-алкил,
или их сложных низших алкиловых эфи- ров, или их аддитивных солей с кислотами, отличающийся тем,-- что соединение формулы
S
-шо
где
10
где А, R. и R
2
имеют указанные чения,
Rj - С -С -алкил; R4 - низший алкил, в среде инертного растворителя при комнатной температуре и выделяют целевой продукт в виде сложного низшего алкилового эфира или переводят его в свободную кислоту и/или пере- зна- f5 водят его в аддитивную соль с кислотой.
подвергают взаимодействию с соединением формулы
НзО
P CHCOOR n-jU
где
в ср комн целе шего его водя той.
Изобретение касается производных фенотиазина, в частности соединений общей формулы Ш СН-С-5- сн сн-соон СН- CH-C- R-C-CH-CH а) жон , . ЫХ дион где R - А - С1-С4-алкилен; R и R, - С -С4-алкил, или их сложных низших алкиловых эфиров, или аддитивных солей с кислотами, которые являются полупродуктами для синтеза биологически активных соединений. Дпя выявления активности у производных фенотиазина, а также возможности использования их в качестве полупродуктов для синтеза ан- тйгистаминно-активных соединений были получены новые J. Их синтезируют из соответствующего альдегида и соединения фосфора формулы (РхдО)2 P CH-COOR, где , R - низший алкил, в среде инертного растворителя при комнатной температуре с последующим выделением сложного эфира ил;: переводом в свободную кислоту, или/и переводом последней в аддитивную соль. Соединения 3-(или 4)-(2-карбоксивинил)- -10-(2-диметиламинопропил)-феноти- азин (Е и Н) проявляют антигистамин- ное действие лучшее, чем прометазин. Соединение Е проявляет противоана- филактоидное действие лучшее, чем кетотиАен или астамизол. (Л а) оо сл 4 СЛ 4
Редактор Н.Егорова
Составитель З.Латыпова Техред А.Кравчук
Заказ 2314/25 Тираж 371Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Корректор Е.Рошко
