о ел
О©
Изобретение касается азоловых соединений (АС) .в частности соединений общей формулыHC N-CH Y-N-CH,.-c(ОН-) (CRi -t )L, где К - -СНг-СН -СНг JL Н, - С,-С5.-алкил или циклопропил; RZ. - водород или С -Су-алкил; R, и Rg вместе - (СН) 5 RB галоген; R - водород или галоген; Y N, или их кислотно-аддитивных солей, их простых или сложных эфиров, которые обладают антимикотическит ми свойствами. Для повьппения фун- гицидной -активности были получены новые АС. Их синтез ведут из соответствующего незамещенного азола.и замещенного оксирана в среде оргаИИ- ческого инертного растворителя (дн- метилформа1 д) при температуре от комнатной до температуры кипеМия реакционной массы в присутствии KjCOs с выделением АС в свободном виде или в виде простого или Сложного эфира. Испытания АС показывают, что их активность выше активности стандарта - 1-циклогексилметил-вг.- (п-метилфенил)-1Н-1, 2,4-триазол-1- этанола против мучнистой росы вийо- града и хлебных злаков. 3 табл. О)
ей
Изобретение относится к способу получения новых азоловых соединений,: обладающих антимикотическими свойствами.
Цель изобретения - способ получения новых соединений, обладающих более высокой фунгицидной активность по сравнению со структурным аналогом, обладающим тем же видом активности.Все температуры показаны в градусах Цельсия. Значения Rf по силйКА- гелю.
Пример 1. 2-(Хлорфенил)-3- циклопропил-1-1Н-(1 ,.2 ,4-триазоЛ-1- ил)бутан-2-ол.
Стйдия 1.
7,6 г 1-(4-хлорфенил)-2-циклопро- пилпропанона-1 растворяют в 120 мл сухого толуола, добавляют при окружающей температуре до 28,6 г доде- цилдиметилсульфонметилсульфата и суспензию перемешивают в течение 15 мин. К ней добавляют 6,3 г распыленного КОН и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 35 С Реакционную смесь охлаждают, выливают на лед,- и после добавления некоторого количества диэтилформа- мида экстрагируют диэтилэфиром. Органические экстракты промывают трижды водой, а затем насьшхен- ным водным раствором NaCl, высушивают на MgSO и испаряют в вакууме. Полученный маслянистый остаток содержит 2-(4-хпорфенил)-2-(1-цикло- пропилэтил)-оксирана (окись этилена) наряду с додецилметилсульфидом и до- деценом-1.
Стадия 2. Сырой оксирановый реак- ционньй продукт из стадии 1 каплями добавляют к смеси из 4,2 г 1,2,4-три азола и 15,4 кг в 80 мл сухого диметилформамида (ДМФ) при 90°С,, и эту смесь перемешивают при 90 С в течение 2 чо После охлаждения реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют диэтилэфиром, промывают органические экстракты водой и насьщенным водным раствором NaCl, высушивают на MgSO и освобождают в вакууме от растворителя. Хроматография остатка на силикагеле с помощью гексан/этилаце- тата дает маслянистый бесцветный сиг- роп (диастере0нерную смесь),которая медленно кристаллизуется. Рекристаллизация кристаллизата из гексан-CH Cl дает титульное, соедиь че в виде диа0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
стериомерной смеси, бесцветными кристаллами с т.пл, 100-101°С.
Значения Rf в тонкослойной хрома- тограмме (на пластине-тиз силикагеля с использованием этилацетата в качестве подвижной фазы) для диастере- омера А 0,30, для диастереомера В Oj38. Путем повторной хроматографии на силикагеле с помощью диэтил-эфир/ /ацетата (99:1) и диэтил-эфир/этил-г ацетата 99:1 до 90:10 с последующей кристаллизацией из гексан/СК С ди- астереомерную &месЬ разделяют на чистые диастереомеры:
a)диастереомер А т.пл. l69-lTo C;
b)диастереомер-В т.пл.125-127 С;
c)Смесь 2,0 г моногидрата р-то- луолсульфокислоты в 50 мл толуола концентрируют до объема 6 мл. К ней добавляют каплями с перемешиванием и при комнатной температуре раствор 2,8 г 2-(4-хлорфенил)-3-циклопропил- 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-бутан-2-ол (диастереомерная смесь) в 35 мл толуола при абсолютной температуре. Дают реакционной смеси отстояться до кристаллизации. После добавления 20 мл диэтилэфира к образовавшемуся в толуоле кристаллизату смесь перемешивают в течение 30 мин, отфильтровывают, промывают диэтилэфиром и высушивают при 60 С в условиях глубокого вакуума, т.пл. 170-17ГС.
Аналогично п. с получают следующие соли диастереомерной смеси титульного соединения:
g) гидрогеноксалат, т.пл. 180-182 Cj
е) хлоргидрат, т.пл.190-200°С.
П р и м е р 2. 2-(4-Хлорфенш1)-3- циклопропил-З-метил-1- (1Н-1 2,4-три- азол-1-Ш1)-бутан-2-ол.
1 - (4-Xлopфeнил)-2-циклoпpoпил-2- мeтил-пpoпaн-1-oдин реагирует аналогично примеру 1 (стадия 1 и 2). Очистку титульного соединения осуществляют путем кристаллизации из гекса- на с получением бесцветных кристаллов с т.пл. 88-90°С (рацемат титульного соединения).
Пример 3. Аналогично примеру 1 (стадия 2) получают следующие соединения (табл.1 и 2) пу.тем реакции азола с желательным оксираном (окись зтилена).
П р и м е р 4. 2-(4-Хлорфенш1)-2- (1-циклопропил-циклопропил)-1-(1Н- 1,2,4-триазол-1-ил)-этанол-2-ол.
Стадия 1.
314
Суспензию 5,1 г 80% NaH в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ) перемешивают под слоем азота, К ней каплями добавляют при комнатной температуре 13,3 г диметилсульфоксида (ДМСО) и после этого в течение 20 мин 13,5 г 4-хлорфенил-(1-циклопропил- циклопропил)-кетона в 50 мл абсолютного ТГФ. К полученной свежей суспензии добавляют порциями 15,0 г иодтри- метилсульфония. Суспензию перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре и в течение 3 ч при 50 С а затем охлаждают до 0-25 С. Каплями добавляют воду, и экстрагируют реакционную смесь диэтилэфиром после за- вершения экзотермической реакции.
Органическую фазу тризвды промывают водой и один раз водным раствором NaCl, просушивают на MgS04 и испаряют в вакууме при 60 С. Остаток состоит главным образом из 2-(4-хлорфенил) 2-(1-циклопропил-циклопропил)-оксира- на.
Стадия 2.
Сырой оксиран (из стадии 1) реагирует с 1,2,4-триазолом аналогично по примеру 1 (стадия 2) и дает после хроматог.рафии на силикагеле и кристаллизации из гексана/СН СХг чистое титульное соединение, т.пл. 110-112°С (рацематная форма).
П р и м е р 5. 2-(4-Хлорфенш1)-3- циклопропил-2-метокси-3-метил-1-(1Н- 1,2,4-триазол-1-ил ),-бутан.
. К суспензии 0,8 rNaH 80% в 25 мл ДМФ добавляют каплями при комнатной температуре раствор 7,64 г 2-(4-хлор- феншт)-3-циклопропил-З метил-1-(1Н-. 1,2,4-триазол-1-ил)-бутан-2-ол в 50 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивают при 40 С в течение 30 мин. Затем добавляют каплями при 50 С 3,76 г СН,. Смесь перемешивают в течение 18 ч при 20 С, затем выливают 1 л воды и экстрагируют с помощью .. Органические фазы промывают водой, высушивают на MgSO и концентрируют путем непрерывного мгновенного испарения. Затем получают титульное соединение путем хроматографии осадка на силикагеле (подвижная фаза дйэтилэфир: триэтиламин 10:2) в виде белых кристаллов, т.шт.87-89 С.
П р и м е р 6. 2-(4-Хлорфентш)-3- циклопропил-2-аллилокси-3-метил-1- (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-бутан.
8
Титульное соединение получают аналогично примеру 5, за тем исключением, что вместо CHj используют аллилбромид, и что реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при температуре не 20, а 70 С, т.пл. 58 - (белые кристаллы).
. П р и м-е р 7. 2-(4-Хлорфенил)-3циклопропил-2-бензилокси-З-метил-1(Н-1,2,4-триазол-1-ил)-бутан.
Титульное соединение получают аналогично пр тмеру 6, за тем исключением, что вместо аллилбромида используют бензилбромид, т.пл. 130 - 132 С (белые кристаллы).
П р и м е р 8. 2-(4-5Спорфенил)-3- циклопропил-2-ацетокси-3-метил-1- (1Н-1,2,А-триазол-1-ил)-бутан.
Титульное соединение получают аналогично примеру -5, за тем исключением, что используют ацетилхлорид; (вместо CHj) и что реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при 70 С.
Оно кристаллизуется,из диэтилэфира, т.пло 117-119 С (желтые кристаллы). . Пример 9. 1-(4-Хлорфенил)-2- циклопропил-пропйнон-1.
15 г 4-хлорфенилциклопропилметилкетона, растворенного в 80 мл абсолютного ДМФ, добавляют каплями к суспензии 2,6 г 80% NaH в 30 мл ДМФ под слоем N и перемешивают смесь в течение 2 ч при . К ней добавляют каплями в течение 15 мин при комнатной температуре и охлаждением 15,3 г CHjI, смесь перемешргеают в течение 15 мин при 25-30 С после добавления холодной воды помещают в
эфир о Органические экстракты промывают водой и насьш1енным водным раствором NaCl, выслушивают на MgSO , и испаряют с целью получения сырого титульного соединения, которое очищают посредством хроматографии на силикагеле гексан/этилацетат.ом 98:2.
4 Хлорфенил-(циклопропилметил)- кетон получают путем окисления по Джонсу соответствующего спирта посредством СгО, в водном растворе HjSO /ацетон
П р и м е р 10. 1-(4-Хлорфенил)- 2-(циклопропил-2-метил-пропанон-1),
Поступают аналогично примеру 9, используя 2,4 эквивалента NaH и 3 эквивалента CHjI.Ha эквивалент 4-хлорфенилциклопропилметилкетона, Титульное соединение хроматографи- руют на силикагеле с помощью фракции
гексана/этилацетата (99:1)9 15390.
Пример 11. 4-Хлорфеиил-(1- ц иклопропил-циклопропил) -кетон,
Суспензию 4 г 80% NaH в 40 мл абсолютного ТГФ перемешивают по д слоем N. К ней добавляют каплями
слабым противотоком в течение 40 мин 23,3 г 4-хлорфенил-(циклопропш1ме- тш1)-кетона в 250 мл абсолютного ТГФ. Затем медленно добавляют при 20°С 15,8 г фенилвинилсульфоксида с помощью шприца (экзотермическая реакция), и смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 20-30°С. Получаемый промежуточный продукт (окись сернистого алкила) циклизуют до титульного соединения путем перемешивания в течение 18 ч противотоком. Реакционную смесь охлаждают до О - (-5)°С, затем каплями добавляют 200 мл воды и экстрагируют смесь диэтилэфиром. Органическую фазу трижды промывают водой и один раз насыщенным водным раствором NaCl, высушивают на MgSO и испаряют при 60 С в вакууме.
Чистое титульное соединение получают путем хроматографии осадка на силикагеле гексан/этилацетатом (89;1 15605.
Пример 12. Титульное соединение по примеру 9 можно также получать, взяв за исходное 4-хлор-бензи амид, путем реакции его с циклопро- пилметилкетоном в присутствии NaH, восстановления получаемого 1-(4-хло фенил) - 1-циано-2-циклопропил-пропен 1 с помощью Mg(CH,OH) в 1-(4- хлорфенил)-1-циано-2-циклопропилпропан с последующим окислением посредством 0 цианового соединения в щелочных условиях в присутствии катализатора фазового переноса. В завис мости от ситуации (цена, окружающая среда и т.п.) способ этого примера может оказаться предпочтительным.
Использование биологической актиности - фунгицидного действия.
Результаты испытания в теплице.
Приводимые результаты испытаний (согласно известным процедурам) показывают благоприятное фунгицидное действие предлагаемых соединений. Стандартом является оС -циклогексил- метил-ei- (р-метилфенил) -1Н-1,2,4-три азол-1-этанол. Результаты выражены
в ЕС 90, т.е. концент ия, обеспе10
15
41605Й6
чивающая возможность контроля на 90% грибкового заболевания после применения путем разбрызгиваний (табл. 3).
Контроль заболевания в полевых условиях.
Фунгицидное действие соединения по примеру 1 оценено в полевых усло- . виях: 62 г/га обеспечивали возможность контроля более чем на 90% порошковой ложной мучнистой росы вино- града и контроль на 90% ржавчинного заражения хлебных злаков, а 2,6 г/га обеспечивали во зможность контроля на 99% порошковой ложной мучнистой росы на виноградниках.
Другие оценки показывают фунгицид- ную активность соединения по примеру 1, а именно равноценное или лучшее
20 действие, чём пропиканозола, против порошковой ложной мучнистой росы на хлебных злаках и огурцах, а также против порошковой ложной мучнистой росы на яблонях и винограде против
25 вентурия на яблонях, соответственно лучше, чем триадимефон, например, против ржавчины на кофе.
Формула изобретения
Способ получения азоловых соединений общей формулы
CR,
где R - С.-Су-алкил или циклопропил; R,j - водород или С,-С5-алкш1;
R,p R .вместе - СН,СН2;
R - галоген;
R - водород или галоген;
Y - ::: СН или : N;
или их кислотно-аддитивных солей, их простых или сложных эфиров, о т п и - чающийся тем, что соединение общей формулы
rj
Н
где Y имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с оксира- ном общей формулы
U160588
в среде инертного органического раст- ворителя, такого, как диметилформа- мид, при температуре от комнатной до кипения реакционной массы в присутствии с выделением целевого продукта в свободном виде или перево- где R, и R имеют указанные значения; дом в простой или сложный эфир.
r-N N ОН
i
Н2-С
CH -CsCH
CHj,
Циклопропил
To же
Н
сн
4-С1 4-С1
Пропил 4-С1 Н 4-С1 Н СН
11
С,Н
сн.
сн .
сн.
СН,
сн.
СН,
СН,
СН,
СН,
CHj
CHj
СН,
Н
Н
Н
Н
сн
СН,
СН,
СИз
Н
Н
СН,
Н
4-С1 4-С1 4-С1 4-С1
4-CHj
4-CH5
4-СН,
4-СН,
4-СН,
4-СН50
4-СН,0
2,4-di 2,4-di 2,4-di
2-CH5Таблица 1
R
CR,
4-С1 4-С1
пил 4-С1 4-С1
4-С1 4-С1 4-С1 4-С1
4-CHjS
4-CH5S
4-СН,
4-СН,
4-СН,
4-СН50
4-СН,0
2,4-diCl 2,4-diCl 2,4-diCl
N N N N
СН N СН N N СН . N N СН N СН N СН N
84-86 171.5-173.5
113-117
141-142
2-CH54-CHjS N
W
С,Н,-циклопропил.
Диастереомерная смесь
Я М
Диастереомер А.
11
Диастереомерная смесь.
1416058
Таблица 2
12
Таблица 3
| Зимаков П.В | |||
| Окись этилена | |||
| - М.: Химия, 1967, с.110 | |||
| .. |
