Способ получения 5-метилового 3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3 @ -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его солянокислой соли Советский патент 1988 года по МПК C07D211/90 A61K31/4418 A61K31/4422 A61P9/08 

о

И:яоОретение oTHocntcH к области получения гетероциклических соединений, в частности к усовершенствованному способу получения производного 1,А-дигидропиридина формулы

HjCOO

соосНгСНгМ

шш его солянокислой соли, являющегося церебральным и коронарным возоди- лятором.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта, а также упрощение процесса за счет исключения стадий дополнительной очистки.

Пример. Ы-(2-Хлорэтил)-Н-бен- зилметиламин.

I.К раствору 16,5 г (0,1 моль) Н-(2-оксиэтил)-К-бензилметиламина в 100 мл хлороформа при перемешивании

и комнатной температуре постепенно прибавляют в условиях, исключающих присутствие влаги, 13 г (0,11 моль) хлористого тионила. Реакционную смесь нагревают до температуры ее кипения, после чего дополнительно перемешивают в течение 30 мин при указанной температуре. Затем реакционную смесь три раза промывают 10%-ным водным раствором кислого углекислого натрия, причем каждый раз применяют по 200 мл указанного раствора, а после этого дв раза производят промывку водой, применяя каждый раз по 200 мл последней. -Органический слой сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют, после чего фильтрат упаривают досуха.

В результате в виде маслообразного остатка получают 1А,3 г (78%) указанного соединения. Брутто-формула C,. Молекулярный вес 183.

II.Раствор 12,1 г ( моль) N- -бензилметиламина, 14,3 г (0,1 моль) 1-бром-2-хлорэтана и 14 г (0,1А моль) триэтиламина в 100 мл толуола пере- меишвают в течение 4 ч при температуре кипения реакционной смеси. Органический раствор упаривают, маслообразный остаток растворяют в небольшом количестве смеси, содержащей этиловый эфир уксусной кислоты, метиловый спирт и аммиак в соотношении 80:30:3, после чего полученные продукты разделяют с помощью хроматографии на колонке, заполненной сшпгкагелем. В ре0

5

0

5 0 c Q

g

зультате получают 2 г (10,9%) N-(2--хлорэтил)-N-бензипметкпамина и 4 г (14,9%) димерного 1,2-бис-М-бензил- метиламиноэтана в вдце маслообразного вещества. Брутто-формула C,oH,NCl. Молекулярный вес 183.

III.3-Метиловый эфир 2,6-диметил- -4-(3 -нитрофенил)-,4-дигидропири- диндикарбоновой-3,5 кислоты.

17,3 г (0,05 моль) диметилового эфира 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил) - -1,4-дигидропиридиндикарбоновой-3,5 кислоты суспе.ндируют в 280 мл метилового спирта, после чего приготовленную суспензию при перемешивании и комнатной температуре смешивают с раствором 15,9 г (0,4 моль) гидроокиси натрия в 52 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают, при перемешивании смешивают с 1050 мп воды и фильтруют. Осадок представляет собой исходное соединение, которое не вступило во взаимодействие, а именно диметиловый эфир 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)- -1,4-дигвдропиридикарбоновой-З,5 кислоты. Прозрачный фильтрат смешивают с 1 г активированного угля и пере- меи1ивают в течение 30 мин при 50- 60 С. Затем смесь охлаждают, активированный уголь отфильтровывают, прибавлением 1 н. соляной кислоты фильтрат подкисляют до рН 2,5, после чего образовавшийся осадок отделяют фильтрованием. Осадок дополнительно дважды промывают водой, применяя каждый раз по 15 мл последней. В результате получают 11 г (66%) чистого соединения . Температура плавления продукта 202-206° С. Брутто-формула C gHigN O. Молекулярный вес 332. л

ЯМ (ЛМСО-аб): 2,4(6H,S C.g-CH,); 3,6 (3H,S -COOCHj); 5,1 (1H,S, ); 9 (1H, -N-H).

IV.Гидрохлорид 5-метилового 36- -(N-бензил-N-метиламино)-этилового 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)-,4- -дипадропиридин-З,5-дикарбоновой кислоты (гидрохлорид никардипина).

I

Раствор 3,32 г (0,01 моль) 3-мети- лового эфира 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)- ,4-дигвдропиридиндикарбоно-. вой-3,5 кислоты, 1,83 г (0,01 моль) N-(2-хлорэтил)-N-бензилметиламина и 1,4 г (0,014 моль) триэтиламина в 60 мл Н бутилоного спирта нагревают

в течение 2 ч при 120°С. Затем реакционную смесь упаривакгг, в результат чего получают маслообразный остаток, который содержит неочищенньй 5-мети- ловый 3ft-(К-бензил-М метила;-тно)-этиловый эфир 2,6-димет1ш-4-(3 -нитро- фенил)-1,4-диг1щропиридин-3,5-дикар- боновой кислоты (никардипин в виде основания).

Маслообразный остаток растворяют в 22,2 мл хлороформа, раствор промывают 16,0 МП 10%-ного раствора соляной кислоты, после чего раствор еще три раза промывают водой, применяя каждый раз по 10 мл последней. Органический слой сушат над безводным сернокислым натрием, а затем растворитель отгоняют в вакууме при пониженном давлении. Маслообразный остаток растворяют в 17 мл этилового эфира уксусной кислоты и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при . Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат в вакууме и перекрис- таллизовывают из ацетона. В результате получают 3,6 г (70,0%) продукта (гидрохлорида никардипина), температура плавления которого составляет 129-132 С (с разложением).

Брутто-формула Cjg H-joN . Молекулярный вес 515.

ЯМР (ДМСО-dt): 5 2,21 (ЗН, S,

яч

-NV); 2,36 (бн, S, с,,б-скз); 2,7

(2Н, t, N-CHi-); 3,5 (2H,S, )

3,7 (3H,S, -СОО-СНэ); 4,2 (2H,t,

-COOCHj-); 5,15 (1И, S, C4.-H) ; 9,13

(JH,),

Формула изобретения

.Способ получения 5-метилового 3ft-(Ы-бензил-К-метяламино)-этилового

эфира 2,6-диметил-4-(3 -нитрофемил;)- -1,4-диги;1,ропиридин-3, 3-дикарГ пно1И)м кислоты формулы

irr ТуСН

HjCOOCN COOCH CH N/ ,-..

НзсЛЛснз 2 w

н

или его солянокислой соли, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, диметиловый эфир 2,6-диметил-4-(з -нитрофеншт) 4-:дигидропиридин-3, 5-дикарбоновой кислоты частично гидро;п1зуют водным раствором гидроокиси щелочного металла, такого как гидроокись натрия, в присутствии инертного органического

растворителя, такого как метанол, при температуре кипения реакционной смеси и полученньт 3-метиловый эфир 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенил)-1,4-ди- гидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты

формулы

N0

НзСООСу СООН

, Н

подвергают взаимодействию с N-(2- -хлорэтил)-N-бензил-метиламином формулы

C1CH2CH2N

НзС

в присутствии инертного органического растворителя и акцептора протонов, такого как триэтиламин, при 120 С и вьщеляют целевой продукт в виде основания или его солянокислой соли.

Изобретение касается замещенных пиридинов, в чястностн получения 5-метилового 3/i-(N-бeнзил- -мeтилaми- но)-этилового эфира 2,6-диметил-4- г(3 -нитрофенил)-1,4-дигидропирнцин- -3,5-дикарбоновой кислоты или его солянокислой соли, являющегося церебральным и коронарным возодялятором, используемым в медицине. Цель - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Последний ведут частичным гидролизом диметилового эфира 2,6-диметил-4-(3 -нитрофенип)- -1,4-дигидропиридин-З,5-дикарбоновой кислоты в присутствии NaOH в среде метанола при кипячении с последующей обработкой М-(2-хлорэтил)-К-бёнзил- метипамином в среде инертного органического растворителя в присутствии акцептора протонов - триэтиламина при 120 С. Целевой продукт вьделяют в виде основания или солянокислой соли. Эти условия позволяют исключить необходимость очистки, т.к. получается целевой продукт с т.пл. 202-206°С и выходом 66% (основание) или с т.пл. 129-132°С и выходом 70% (соль). i а ;о ел

Редактор В.Данко

Составитель Н.Банникова

Техред М.Ходанич Корректор В.Гирняк

Заказ 4159/58

Тираж 370

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное