(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1, 4-ДИГИЩРОПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Y - нервэветвлекная или разветвленная алкилековая нвпь с 1-4 атомами углерода незамещенная или замещенная гидроксильной группой,
win кх солей, заклюшющийся в JCOM, что дккарбонал ное соецинение формулу
)-CH2 - СОЙ Jf где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином или его оолъю формулы
Hj N-RЛ Г
где R имеет указанное значение, в случае необходимости после выделения образующихся при этом енаминов формулы
HW-T . «CH-COR
где R, R , и я имеют указанные значения, и с пр м1эводкыми Hjwfwt формулы
О И
Sr if
-ll.-R
TLv « сотз
A-Y-B
где R - R, A,B и V имеют указанные значения,
с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли извест{шми (фиемамм.
Предлагаемый шособ проводят в лрн ггстввн |шш отсутствии воДы и/нли инертных органиче$жи% растворителей я при 20- SO С.
Если 1фименять метиловый эфир 3 (метоксн карбонил 4етока) беизилиденацетоуксушой кно лоты, втил(ый эфир ацетоуксуоюй киелоты и метиламин шш метиловый эфир метилашгнокротоновой кислоты в KaiKCfse исходных комвоншггов, то реакция протекает следующим образом:
O-CHj-COOHg
В качестве ддя дакарбоншшнмх шедйивкмй можно вйзвй ь ащет гацетон, гштаидиои - 3,5, этшювый а ©}ггалов1г1Й эфиры формнлуксусной КИСЛОТЫ, метановый а эгвловый, прош:ловый, изопропиловый, бутиловый, грег-бутиловый, или /З-оксиэтиловый, (3-метокси7гиловый, а-или этокснэтиловый, Д-н-пропоксиэтиловый, аллиловый, пропарпиювый и циклогексиловый эфиры ацетоуксусной кислоты, этиловый эфир пропионилуксуской кислоты, этиловый эфир бутирилуксусной кислоты, этиловый эфир изобутнрилуксусной кислоты.
По предлагаемому способу применяют амины формулы III. например аммкак, метиламин, этиламин, пропиламин, бутиламин, изопропиламин, изобутиламин, аллиламин.
В качестве примеров для илиден - /7 - карбонильных соединений формулы У можно назвать метиловый эфир 4 (/) диэтиламиноэтокси) 6ензилиденаиетоуксусной кислоты, изопропиловый эфир 3 ( днэтиламиноэтиламино) бензилиденадетоуксусной кислоты, 2 (метоксикарбонилметоксн) бензилидеиацетилацетон, аллиловый
эфир 3 (прсшоксикарбонилметсжси) бенжл иденацетоуксусной кислоты, , этиловый эфир 3 -h Изопропиламино - /} окси - и - пропокси) бекзилиденацетоуксусной кислоты, - этоксиэтиловьш эфир 4 (эт жсикарбоиил диметилмегокси) нзилиденацетоуксусной кислоты.
В качестве {язбавителя применяют воду и инертные ортанические растворители, предпочтительно спирты, например этанол, метаиол, изопропанол, простые эфиры, например диоксаи, диэтнловый э4шр| или ледяную уксусную кислоту, диметилформамид, даметилсуш фоксид, ацетонктрш1, пиридаи.
Te яIepaтypa реакции от 20 до 150 С, предпочтительно температура К1шеиия растворителя. Реакцию можно проводить при атмосфертом и
повышенном давлениях. Обычно работают при атмосферном давлении.
При проведении предлагаемого способа реагенты применяют примерно в моляртом количестве. Амин или его соль целесообразно применять с избытком 1-2 молей.
В качестве примеров вещестр. получаемых по предлагаемому способу,, можно назвать, например, диметшговый эфир 2,6 - диметил - 4 (3 - нигро - 4(т- изолршиламиио - 0 оксипроп 1 - окси) °(|№НШ1 - 1,4- дигидровиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, метил щюпиловый эфир 2,6 - диэтил - 4 -I3J 5- димЁТОкси 4- (7- трет бутил - амино- Р -оксипроп - 1 - окси) - феннл 1,4 - дигидропиридин - 3,5 дикарбоновой кислоты, дифурфуриловьш эфир 1 - бути. - 2,6 - диметил - 4 - 3 шггро ( - диэтиламшюэтил - 1 - меркапто) фенил -1,4 - дигидропиридни - 3,5 - дикарбоновой кислоты,
Д|шропа и1шовый эфир 1,2,6 - триметил 4 - - 5 - 7 пропиламкнобут - 1 - окси) - фенил -1,4 - дигкдропнриднн - 3,5 дикарбоновой кислоты,
2,6 - диметил - 4 - (3 - метил втор -бутоксикарбошшметокси) - фекил - 3,5 - диацето- 1,4 - дигадропнридин, этил - метиловый эфир 1,2 1-диметкд .6 - этил - 4 - хлор - б- (Д
изопропиламино - а - окси - зт - 1 - окси) - фенил 1,4 - дигвдропиридин 3,5 дикарбоновой кислоты, диОутиловый эфир 2,6 - диметил 4 - 3 - изопропокси 4 -{7 - этиламино - |3 - оксипроп - 1 - окси)-фенил - 1,4- дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой $ кислоты.
Пример. Дизтиловый эфир 2,6 диметил 4 (З-ОЗ-.дизтиламинозтокси) - фенил - 1,4 дигиJDфoпиpидин 3,5 - дикарбоновой кислоты, 0,1 Моля этилового эфира2- (ft- диэтиламиноэток- ю си) бензилиденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля этилового эфира - аминокротоковой кислоты в 100 мл этанола кипятят с обратным холодашьником в течение 8 час. После упаривания получают белые кристаллы с т.пл. 79-81° С (выход 78%).15
В этой реакции вместо этилового эфира аминокротоновой кислоты можно ишользовать 0,1 моля этилового эфира уксусной кислоты н 11 мл концентрированного алвяиака. Образующийся при этом этиловый эфир аминокротоновой Я кислоты немедленно превращается в 1феддагаекюе соединение без выделения енамина в качестве промежуточного проду1ста.
П р и м е р 2. Дизтиловый эфир 2,6 диметия (-диэтиламиноэтокси) - фенил -1,4-25
детидропЙ14адин - 3,5 дикарбоновой кислоты. 0,1 Моля 4 - {|3 диэтшшминозтокси) бензилидена кипятят вместе с 0,1 молем этилового эфи|К1 (3 аминокротоновой КИСЛО:ЕЫ в 100 мл этанола в тешние 5 час. Посзте упаривания образуются белые 30 к{ сталлы, которые после перекристаллизации из петролейного эфира имеют т.пл. 101-103° С (вькод 65%).
Соответсгвующим взаимодействием 0,1 моля изопрошшового зфира 2 - ((3 дизтиламиноэтокси) 35
-бензилиденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля изопропиЛового зфира - аминокротоновой кислоты подучают дагазоиропшювый эфир 2,6 - даметнл - 4
4 ( даэтюиминоэтокси) - фенил - 1,4 диги;фО1Шрвдш{ 3,5 - дикарбоновой кислоты с т.пл. 113-115°С, (выход78%).
П р н м е р 3. Дизтиловый зфир 2,6 - диметил 4 3 - ( даэтиламшюэтиламино) - фенил - 1,4 дигидропиридин 3,5 - дикарбоновой кислоты. 0,1 Моля 3 - ( - диэтиламинозткламино) - бензил- 5 идена подвергают взаимодействию с 0,1 молем этилового эфира 0 аминокротоновой кислоты в 00 мл этанола. После упаривания растворителя смесьРастворяют в горячей воде и затем после добавления льда и щелочи извлекают эфиром. Добавлением эфирного хлористого водорода получают гщфохлорид с Т.ПЛ. 140-142° С (выход 80%).
П р и м е р 4. Днзтгаювый эфир 2,6 диметил 4 - З- (Р - дизтиламиноэтиламино 6 хлор) фенил) - 1,4 - дигищюпнридин 3,5 дикарбоновой 55 кислоты. 0,ГМоля этилового зфира 3 - (- дизтиламиноэтиламино - 6 - хлор) бенэшшденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля этилового эфира алтнокротоновой кислоты нагревают в диоксане в течение 3 час. Oocjie подкислания соляной кислотой
получают гидрохлорид с т.пл. 169-171°С (к|.асноватые кристаллы, выход 7 7%).
П р и м е р 5. Диметшювый эфир 2,6 - диметил 4 - 3 - нитро 4 - ( - диэтиламиноэтиламкно) -фенил - 1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты. 0,1 Моля метилового эфира 3 - нитро 4
-{(3 - диэтиламзшоэтиламино) - бензш1Яденацетоуксусной кислоты н 0,1 моля метилового эфира |3-аминокротоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в 100мл этанола в течение 8 час. После отгонки растворителя и охлаждения получают о1К1Нжевые кристаллы с т.пл. 160-162° С (выход 80%).
П р и м е р 6. Диэткловый эфир 2,6 - диметил
-4 - 3 - (7- изопропиламино - |3 - окси - н
щ)опокси) - фенил - 1,4 - дигидропиридин - 3,5 -дикарбоновой кислоты. 0,1 Моля этилового эфира 3 - (7 - изопропиламиио - |3 окси - н - пропокси) -бензилиденацетоуксуоюй кислоты и 0,1 моля метшювого эфира - амкнокротоновой кислоты нагревают с обратным холодильником в 100 мл этанола. По истечении 4 час реакционную смесь упаривают, сг €ешивают с ацетоном/эфиром и добавлением HCI осаждают гидрохлорид с тлл. 121-124° С (выход 85%)
П р и м е р 7. Диметиповьш эфир 1,2,6 -триметил - 4 - (у - изопропиламино - - окси - н- пропокси) - фенил - 1,4 - дипщропириднн - 3,5 -дикарбоновой кислоты.0,1 Моля метилового зфира 3 - (у - азопрошцшюшо - Д - окси - н
-пропокси) - бензилиденацетоуксусной кислоты я 0,1 моля ЛКТШ1ОВОГО эфира - N метш1ам1шокротоновой кислоты в 100 мл этанола нагревают с обратным холодильником в 100мл этанола в течение 8 час. После упаривания растворггеля смешивают с ап)етоном и осаждают гидрохлорид в виде белых кристаллов с т.ш1. 211-212° С (выход 74%).
Примере. Диметиловьш эфир 2,6 дшыетил -4 - (2 - метоксикарбонилметоксифеаил) - 1,4
-дигидропирищш - 3,5 - дакарбоновой кислоты. 0,1 Моля метилового эфира 2 - метоксик бонилметоксибензилиденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля метилового эфира & аминокротоновой кислоты нагревают в пиридине при 100° С в течение 5 час. Выливают в горячую воду н получают бежевые кристаллы с т.пл. 15 3-15 5° С (выход 65%). П р и м е р 9. Дйэтиловый эфир 2,6 - диметял . (i . изопропоксшсарбон1ишетоксифенил) 1,4 - Дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты. 0,1 Моля этилового эфира 2- изсшропоксшсарбошш метоксибензшшденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля этилового эфира аминокротоновой кислоты в пиридине нагревают при 100° С в течение 5 час. Затем выливают в воду н экстрагируют эфнром. Получают слабо-желтоватое масло с выходом.
Аналогично получают дипропнловьш эфир 2,6
«диметил - 4 - ( изопропоксшсар&жилметоксифенил) - 1,4 - дигидропнрид11Н 3,5 - дикарбоновой кислоты взаимодействием пропклового эфира 2 иэопропиксикарбонилметоксибе jMnxAeHaiieroуксусной кислоты и пропилового эфира ft - амнно кротоновой кислоты в анде слабо-желтоватого масла с выходом 65%.
Примерю. Диметиловын эфир 2,6 диметило 4 (2 - этоксюсарбонилметоксифенип) - 1,4 дигидрооиридин 3,5 лккарбоновой кислоты. 0,1 Моля метилового эфира 2 этоксикарбонилметоксибеизилидеиацетоуксусной кислоты и 0,1 моля метилового эфира & аммнокротоновой кислоты в 100 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение час. После упаривания рвство(пеля я перекрнсталлиэафш из эфяра получают белые к{жсталлы с т.пя. HS С (выход 75%).
ПрвмерП. Днизооропшювый эфир 2,6
диметнл - 4 - (2 этоксшсарбошш метокомфенил)
1,4 - дигидпопиридин - 3,5 дикарбоновой кислоты.
0,1 Моля нэопрогоиювого эфира 2 оксикарб(шил
мето1ссибензю1идеиацетоуксуснЫ1 кислоты я
0,1 моля иэопропилового эфира 4 - амшюкротоновой КИСЛ01ГЫ в 8014Л Ш11ждина нагревают прн
80-90 С в 8 дас. Затем реакцисяшую смесь
выливают в воду и извлекают эфяром. После
упаривания эфира получают teaxxo с выходом %6%.
П р и м е р 12. Диэтияовый эфир 2,6 диметкп
4 - (3 этоксикарбошшметоксифения) 1,4 дкгищюпиридия - 3,5 - дакарбоновой кислот.
О, КЬля этилового 3 - этоксшсарбошип11етоксибеняишденацвтоуксусной кислоты к 0,1 мо
ля этилового эфира /}-вмнно кротоновЫ кислоты в
этаноле кипятят с обргеплол холодшаником в
6 час. После упаривания растворителя и
перекристаллизации из сга1рта/э |м1ра получают
хелтыв кристаллы с т.пл. 108° С (выход 82%).
Цример13. Двэтвловый эфир Ifc диметил 4 (4 - этоксшсарбсшшшроа 2 - оксифенил) - 1,4 дкгидропнридин 3,5 ддасарбововой кислоты. 0,1 Моля этиловшо 4 эток(жк бонялпр(ж -2 - оксибеизилиденацетоук сной кислоты и 0,1 моля этилового эфира 0 - амннокротсжовой кислоты в 100мл зтавола кяитят с о штным холодшаником в течение 8 час. После упарки растворителя и гкрекристаллнзацни иэ бензола получают бель к{ сталлы с т.пл. 214-216° С (выход 54%).
Пример 14. Диэткповый эфир 1,2,6 отршжтш - 4 (3 - метокси- 4- зт(жсшсарбоннлметокснфенил) - 1,4 - днгадропиридии - 3,5 - днкарбоновой кислоты. 0,1 Моля этилового эфира - 3 - мтоксн 4 - этокси йарбонилметоксибензилиденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля этилового эфира
„. N - метиламинокротонов кислоты в 100 мл
зтадюлз й:ипятят с обратным холодильником в
(счеяке 4 час. После упаривания раствогителя полугакп жлтые кр.юталлы с т.пл. 84-85° С (выход
70%).
Пример 15. Днметкловый эфир 1,2,6 триметил - 4 - (4 - угоксккарбошшпроп - 2 оксифенил) 1,4 - днгндропиридин - 3,5 дикарбакоаой кислоты. 0,1 Моля метилового эфира 4
этоксикарбонилпроп - 2 - окон - бенэнлиденаитоуксусной KHCJiOTM и 0,1 моля метилового эфира N - feтилaминoкpoтoнoвoй кислоты в 100 мл пиридина нагреваня П1Ж 100° С в течение 4час Реакционную смесь выливают в воду и получают желтые кристаллы с т.пл. 94° С (выход 58%).
Пример 16. Диэтиловый эфир 1,2,6 °триметил - 4 - (4 - этоксикарбонилпроп - 2 оксифешш) - 1,4 - дигищхтириднн - 3,5 дикарбоновой кислоты. 0,1 Моля этилового эфира 4 этоксикарбонилвроп - 2 - оксибензилиденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля этнловмч) эфира |3- N метиламинокротоновой кислоты в 100 мл шцжднна нагревают при 100 С в течение 4 час. Реакщкж ю
смесь выливают в воду н получают кристаллы с Т.ПЛ. 88С(выход60%).
Пример 17. Диметиловый 2,6 - диметшр
4 - (3 зтоксикарбонияметокси 4 меток я|феШ1л) - 1,4 днгядропиртдин 3,5 днкарбойовой
кислоты. 0,1 Моля метилового зфи|}а 3 - зтснссикарбонклметокси 4 метоксибензшшденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля метилового эфира -а 01нокротонов кислоты в 100 мл пиридина шгревают п{« 90° С в течёте 6 час. Реак1щ н1нув1
смесь выливают в воду. Получают светло-желтые К|жсталлы, Kotayas после перекристаллизации из этанола имеют т.Ш1. 170 С (выход 65%).
Аналогично получают (иэтнловый эфир 2,6 -днметил - 4 - (3 - ,тйксикврбонклмет сси - - 4 «метоксифенил) - 1,4 - дигидропи1 сднн - 3,5 -дикарбоновой кислоты ст.пл. 114° С (выход 58%) из этилового эфира бензилиденацетоуксусной кислоты г этилового эфира 0 - аминокротоновой кислоты.
П ример 18. Дкметиловыйз4шр2,6-диметю
-4 - (3 - метокси 4 - зтоксикч бою1лметоксифенил) - 1,4 - дигищюпнридан - 3,5 - цикарбоновой кислоты. 0,1 Моля этилового №S 3 - метокси 4
этоксикарбошишетоксибензшшденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля метилового зфира 0 - аминокротоновой кислоты 100 мя пнридана нагревают при 90°С в течение 4час. акциойную смесь выливают в воду и отсасывают. Получают желтые кртсталлы, которые после перекристаллнзацни из метанола имеют т.пл. 172-174° С (выход 90%).
Аналогично получают ДИЭТИЛОВЫЙ эфир 2,6 -диметил - 4 - (3 - метокси - 4 - этоксикарбонилметоксифешш) - 1,4 - дигадропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты с ТЛ1Л. 124° cf (выход 45%) иэ иэопропилового эфира 2 - этоксикарбонилметокси-5 - нитробенэилиденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля изопропйлового эфира & аминокротоновой кислоты.
П р и м е р 20. Диэтиповый эфир 2,6 - диметил
,4 . (2 - этоксикарбонилметокси - 5 - бромфенил) -1,4 - дигидропиртдин - 3,5 - дикарбоновой кислоты.
0,1 Моля этилового эфира 2 - этоксикарбонилмеTOKCii - 5- ромбенэилиденацетоуксусной кислоты и
,0, мо71я этилового Д - аминокротрновой
кислоты в 100мл пиридина нагреваЕОт при 90° С в
течение 4 час. Реакционную смесь выливают в воду и отсасывают. После перекристаллизации из этанола полу ;аю1 желтые кристаллы ст.пл. 153-154° С (выход 65%).
П р и м е р 21. Диметиловый эфир 1,2,6 -триметил - 4 - 2 - (этоксика -боннлметилмеркапто) - 5 нитрофенил - 1,4- дигадропириднн - 3,5 -дикарбоновой кислоты. 0,1 Моля метилового эфира 2 - (зтоксикарбонклметнлмеркаптб) - 5 - нитро ензилиденацетоуксус ой кислоты и 0,1 моля метилевого эфира Р - аминокротоновой кислоты в 200 мл этанола кипятят с обратным холодильником в. течение 15 час. После упаривания растворителя осадок лержристаллиэовывают добавлением небольшого количества эфира. Получают желтые кристаллы с т.пл. 118° С (выход 61%).
П р и м е р 22. Лиэтдаовьш эфир 2,6 - диметип
-4 3 метокси - 4 - (т - 1 - днметиламинопропоксифенил 1,4 - дигидропиридзин - 3,5 - дикарбоновой кислоты. 0,1 Моля этилового эфира 4 - ( - диметиламинопропокси) - 3 - метоксибензилвденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля этилового эф1фа |3 -амикокротоновой кислоты в 150 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 час. После упаривания растворителя получают желтые кристаллы с т.пл. 62° С (из лигроина детролейного эфира) я выходом 78%.
П р и м е р 23. Диэтиловый эфир 1 - н - бутил-2,6 - диметил - 4 - (2- этоксикарбонилметокси - 5нигрофенш) - 1,4 - дигщуюпиридин - 3,5 - дикарбоковой кислоты. 0,1 Моля этилового эфира 2 -этоксика йонилметокси 5 - нитробензилиденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля этилового эфира р -N - м бутиламинокротоновой кислоты в 100 мл этанола нагревают с обратным холодалышком в течение 8 час. После охлаждения и отгонки рестворшеля получают желтые кристаллы с т.пл. ВЬ-9 С (выход 64%).
Пример 24. Изопропиловый эфир 5 -карбоновой кислоты метилового эфира 2,6 - днметип - 4- (2/- этоксикарбошшметоксифеннл) - 1,4дигидропнридин - 3 - карбоновой кислоты. 0,1 Моля изопрошшового эфира 2 - этокснкарбошшметоксибензилиденадетоуксусной кислоты и 0,1 моля метилового эфира Д - аминокротоновой кислоты в 100мл приридина нагревают при 100° С в течение 12 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду н экстрагируют эфиром. Из эфирного экстракта получают масло с показателем преломления п ,5408 (в ыход 80%).
Это же соединение получают нагреванием щя 100 С 17 г метилового эфира 2 - (этоксик бонилметоксв) - бензкпиденацетоуксусяой кнслоть н 7,5 г вэопропилового эфира 0 аминокротоновой кислоты в течение 12 час.
П р и м е р 25. Изопропиловый эфир 5 «арбоновой кислоты метилового эфира 2,6 - диметнл - 4 - (2 - этоксикарбошишетоксн - 3 метоксифеннл) 1,4 - дкгидропиридин - 3 - карбоН(Н1ОЙ кислоты. О 1 Моля метилового эфира 2 .этоксикарбонилметокси - 3 - метоксибендалиденадетоуксусной кислоты и 0,1 моля изопропилового эфира - аминокротоновой кислоты в 100 мл этанола кшгятят с обратным холодильником в течение 15 час. После упариваник получают .светложелтое масло с показателем преломления г 1,5332 (выход 887о).
иэобретення
1,4 - дигидропиридинов обA-Y-B
1 R
где Я - водород turn алкил с чмспом атомов углерода от 1 до 4,
R и R --лодород или алкил с числом атомов уг йерода от 1 до 4;
R и R - оданаковы иди разл.нчшл я означают алкоксил с числом атомов углерода от t но 5;
А - кислород, сера или NH;
В-COORJ
где R - алкил с числом атомов углерода от 1 до 5, шш
-н-
И,д..
I W
где R и R - водород нли апкил с числом атомов углерода от 1 до 5,
R - водород, галоид, нитро идя алкоксял с числом атомов углерода от 1 до 4;
У - неразветвлешшя иля разветвленная алквленовая оеаь с числом атомов углерода от 1 до 4,. незамещенная нли замеЕценная гидроксильной груп пой,
шш их солей, отличающийся тем, что дакарбонильное ооившенне формулы 31 p-CO-CHj-COR l
где R и R имеют указанные зиачения,
подвергают взаимодействию с амвном вля его солью формулы Jft
HjN-R
где R имеет указанное значение,
в случае необходимости после выделения образуюищхся при этом енаминов формулы 1 NH-T
R -С СН-СОТ
где R, R и имеют указанные значения, и с проиавопвым нлмдена формулы jf П
СОЯ
511856
1ДР я-й,,А, УиВ имеют указанные зиачшия, с последукхним вьщ лением целевого иропукга в сцобоцном виде или я нчде соли известными Г1|темами.
