ВСЕСОЮЗНАЯnATtHlfiO-ltXHii;! MR; Советский патент 1973 года по МПК C07D211/90 

Изоб ретение относится к способу получения новых соединений пиридинового ряда, которые могут найти дрименение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных пиридина путем ко«денсации эфиров -кетокислот с альдегидами и аммиаком (метод Ганча).

Предлагается основаниый на известном методе способ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы

R Н K OOC-/VCOOK

,}где R - водород или насыщенный ил-и ненасыщенный, неразветвленный, разветвленный или циклический алкильный радикал с 1 - 6 атомами углерода, который быть замещен Окси- или алиоксигруппой с 1-3 атомами углерода в алкоксирадикале, или бензильиый или фенетильный радикал, арильный радикал которого может быть замещен 1-3 алкокои груп1пами и/или 1-2 алкильными группами, и/или 1-2 атомами галогена, причем указанные алкильные и алкоксигруппы содержат 1-3 атома углерода, галогеь - фтор, хлор или бром;

R - неразветвленный или разветвленный

алкильный радикал с 1-4 атомами углерода; R - алкильный радикал с 1-б атомами углерода, который может быть «еразветвленным, разветвленным или циклически насыщенным НЛП ненасыщенным и который может быть прерван в цепи 1--2 атомами кислорода и замещен оксигруппой;

R - замещенный азидогруппой арильный радикал, который может быть замещен 1-2 алкильными группами, в случае надобности

фторзамещенными алкильными группами, 1 - 2 алкоксигруппамн и 1-2 атомами галогена, причем указанные алкильные п алкоксигруппы содержат 1-4 атома углерода и галоген- хлор или бром.

Способ заключается в том, что альдепд общей формулы

R - СНО,

где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с эфиром ацилжирной .кислоты общей формулы

R-C-CHj-COOR,

1;

О

оде R и R им«ют вышеуказаиные значения, и с аммиаком или амидом общей формулы

R - NH,,

где R имеет вышеуказаиное значение, или с их солью, или с Полученным из вышеуказанного эфира ацилжирной кислоты и амина енамином общей формулы

COOR

1 NH-R

где R, R и R имеют вышеуказанные значения, в среде -оргащичеокого растворителя, иапрИ1ме р сиирта, диоксана, ледяной уксусной кислоты, диметилфармамида, ацетонитрила, или в воде.

Реакцию проводят прп нагревании, предночтителько нри тем-псратуре кипения растворителя. Для пол -чен-ия соединений, в которых R НС является водородом, реакцию проводят в пиридине. Целевой продукт выделяют известными способами.

Пример 1. В результате перемешивания в течение 6 час раствора 7,3 г (0,05 моль) л-азидобензальдегида, 75 мл метанола, 12 мл (0,1 моль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 мл концентрир-ованиого а ммиака получают диметиловый эфир 2,6-диметил-4(4-ази,дофенил)- 1,4-дигидр01пиридин-3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 174°С (лиграин).

Пример 2. В результате нагревания в течение 4 час pacTBqpa 5,15 г (0,035 моль) л-азидобензальдегида, 50 мл этанола, 9,1 г (0,07 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты 1И 3,5 мл концентрированного аммиака получают диметиловый эфир 2,6-диметил-4(4-азидофенил)-1,4-дигидрОПИридин - 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 131°С (лигроин).

Пример 3. После нагревания в течение 3 час раств-ора 5,15 г (0,035 моль) п-азидобензальдепида, 50 мл изопропанола, 10,1 г (0,07 моль) изапропилового эфира ацетоуксусной -кислоты и 3,5 мл канцентрированного аММиака получают днизоп1ропиловый эфир 2,б-диметил-4-(4-азидофе,нил)-1,4 - дигидропиридин, 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 152°С (н-гексан).

Пример 4. Нагреванием в течение 6 час раствора 7,3 г (0,05 моль) л-азидобензальдегида, 7,5 мл метанола, 12 мл (0,1 лшль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 мл концентрированного аммиа-ка получают диметиловый эфир 2,6-диметил-4-(3-азидофенил)1,4-дилидроиириди1Н-3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 165°С (этаиол).

Пример 5. В результате нагревания в течение 5 час раствора 5,15 г (0,035 моль) л-азидобензалвдегида, 50 мл этанола, 9,1 г (0,07 моль) этилового эфира ацетоуксусной К1ИСЛОТЫ и 3,5 мл концентрированного аммиака получают диэтилавый эфир 3,6-дим«тил-4(3-азидофвнил)-1,4-дигидропиридии - 3,5-ликарбановой кислоты, т. пл. 139°С (этанол).

Пример 6. Нагревая 3 час раствор 5,15 г

(0,035 моль) лг-азидобензальдсгида, 50 мл изопропаяола, 10,1 г (0,07 моль) изопропилового эфира ацетоуксусной кислоты и 3,5 мл концентрированного аммиака, получают динзопропиловый эфир 2,6-диметил-4-(3-азидофенил)-1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 152°С (бензол-гексан 3:1).

Пример 7. После нагревания ш течение 6 час раствора 7,3 г (0,05 моль) /и-азидобензальдегида, 7,5 мл этанола, 18,8 г (0,1 моль) пропоксиэтилового эфира ацето)Ксусной кислоты и 5 мл коицентрированного аммиака получают дипропоксиэтиловый эфир 2,6-диметил-4-(3-азидофенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 69°С (литроин).

Пример 8. Нагревая 4 час раствор 5,15 г (0,035 моль) о-азидобензальдегида, 50 мл метанола, 8,1 г метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 3,5 мл коицентрированного а.м.миака, (Получают диметиловый эфир 2,6-аиметил-4-(2-азидофенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т. тл. 214°С (изопропаиол).

Аналогично получают;

диэтиловый эфнр 2,6-диметил-4-(2-азидофеннл)-1,4-дигидропириди)-3,5 - дикарбоновой :кислоты;

диизопропиловый эфир 2,6-диметил-4 - (2ази1Дофенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбонавой кислоты;

дипропоксиэтиловый эфир 2,6-ди.1етил-4-(2азидофенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты;

динропаргиловый эфир 2,6-диметил-4-(2aзидoфcиил)-l,4-дигидропиридин - 3,5 - дикар боповой кислоты;

диметилавый эфир 2,6-1Диметил-4-(6-азидо.«-толил)-1,4-дигидроииридин - 3,5-дикарбоновой кислоты;

диэтилавый эфир 2,б-диметил-4-(б-азидо-жтолил)-1,4-дигидрот1Иридин - 3,5-дикарбоновой КИСЛОТЫ;

диметилавый эфир 2,6-диметил-4-(4-азидож-толил)-1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты;

диметиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-азидо4-хлорфеиил)-1,4-ди1ГИДропиридин - 3,5-ди1карбоповой кислоты;

диэтиловый эфир 2,6-ди,.1етил-4-(2-азидо-4хлорфенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоповой кислоты;

диметиловый эфир 2,6-диметил-4-(2-азидо4-бромфенил)-1,4-дигидроциридин - 3,5-дикарбоновой кислоты;

диэтилавый эфир 2,6-диметил-4-(2-азидо-4бромфенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты.

Пример 9. В результате нагревания в течение 2 час раствора 7,3 г (0,05 моль) п-азидобензальдегида, 12 мл (0,1 моль) метилового эфира ацетоуксусной .кислоты, 4,5 г гидрохлорида метиламина и 25 мл пиридина получают диметиловый эфир 1,2,6-три.метил-4-(4азидофенил)-1,4-дигидропириднн - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. (лигроин).

Пример 10. После нагревания в течение 2 час раствора 7,3 г (0,05 моль) л-азидобензальдегида, 12 мл (0,1 моль) этилового эфира ацетоуксуоной кислоты, 4,5 г гидрохлорида метиламина и 25 мл пиридина нолучают диэтиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(4-азидофенил)-1,4 - дитидропиридин - 3,5 - дш арбоновой кислоты, т. пл. 87°С (лигроин).

Пример 11. Нагреванием в течение 2 час раствора 7,5 г (0,05 моль) л-азидобензальдегида, 12 мл (0,1 моль) метилового эфира ацетоукСусной кислоты, 4,5 г гидрохлорида метиламина и 20 мл пиридина получают диметиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(3-азидофенил)-1,4 - дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. 1ПЛ. 105°С (изопрапанол).

Пример 12. В результате нагревания в течение 2 час раствора 5,15 г (0,35 моль) л-азидобензальдегида, 9,1 г (0,07 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,2 г гидрохлорида метиламина и 20 мл пиридина получают диэтиловый эфир 1,2,6-триметил-4(3-азидофенил)-1,4 - дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 113°С (изопропанол).

Прил1ер 13. Натревая 2 час раствор 5,15 г (0,035 моль) ж-азидобензальдегида, 10,1 г (0,07 моль) изопронилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,2 г гидрохлорида метиламина и 20 мл пиридина, получают диизопропиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(3-азидофенил)-1,4дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. пл. 93°С (изопропанол).

Пример 14. В результате нагревания в течение 2 час раствора 5,15 г (0,035 моль) ./и-азидобензальдегида, 9,1 г (0,07 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 5,75 г гидрохлорида метиламина и 20 мл пиридина получают диэтиловый эфир 1-бензил-2,б-ди.метил-4-(3-азидофенил) - 1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 115°С (изопропанол) .

Пример 15. Нагревая 2 час раствор 5,15 г (0,035 моль) о-азидобензальдетида, 8,1 г (0,07 моль) метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,2 г гидрохлорида метила.мина 20 мл пиридина, получают диметиловый эфир 1,2,6триметил-4-(2-азидафенил) - 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоно вой кислоты, т. пл. 181°С (изолропанол).

Пример 16. В результате нагревания в течение 2 час раствора 5,15 г (0,035 моль) о-азидобензальдегида, 9,1 г (0,07 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, 3,2 г гидрохлорида метила.мина и 20 мл пиридина получают диэтиловый эфир 1,2,6-триметил-4(2-азидофенил)-1,4-дигидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты, т. 1пл. 160°С (изопропанол) .

Аналогично получают:

диизопропиловый эфир 1,2,6-триметил-4-(2азидофенил)-1,4-дитидропиридин - 3,5 - дикарбоновой кислоты;

диаллило:вый эфир 1,2,6-триметил-4-(2-аз)1дофе1П1л)-1,4-диг1 дрОП11ридн11 - 3,5 - дикарбоновой кислоты;

диэтиловый эфир 1-беизил-2,6-диметил-4-(2азидофенил)-1,4-дигиаропириди11 - 3,5 - ди, арбоновой кислоты;

диметиловый эфир 1,2,6-тр 1метнл-4-(6-азидо-.гг-толнл)-1,4-дигидропиридин - 3,5-дикарбоиовой кислоты;

диметиловый эфир 1,2,.метил-4-(2-азидо-4-хлорфенил) - 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты;

диметиловый эфир 1-бензил-2,6-диметил-4(2-азидо-4-хлорфенил)-1,4 - дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты.

П р е д N е т и 3 о б р е т е н и я

Способ получения производных 1,4-днгидропиридина общей формулы 1

R Н

25

ROOCY

вЧ/

30

где R-.водород или насыщенный или ненасыщенный, неразветвлеННый, разветвленный или циклический алкильный радикал с 1 -

6 атомами углерода, который может быть замещен окси- или алкоксигруппой с 1-3 атомами углерода в алкоксирадикале, или бензильный, или фенетильный радикал, арильный радикал которого может быть замещен 1-

3 алкоксигруппами и/или 1-2 алкильными группами, и/или 1-2 атомами галогена, причем казанные алкильные и алкокспгруппы содержат 1-3 атома углерода, галоген-фтор, хлор или бром;

R - неразветвленный или разветвленный

алкильный радикал с 1-4 атомалш углерода;

R - алкильный радикал с 1-6 атомами

углерода, который может быть иеразветвленным, разветвленным или циклически насыщенным или ненасыщенным и (который может быть прерван в цепи 1-2 атомами кислорода и замещен оксигруппой;

R - замещенный азидогрунной арильный радикал, который может быть замещен 1 -

2 алкильными группами, в случае надобности фторзамещенными алкильпыми группами, 1 - 2 алкоксигруппами и 1-2 атомами галогена, причем указанные алкильные и алкоксигруппы содержат 1-4 атома углерода и галогеи - хлор или бром, отличающийся тем, что альдегид общей формулы

К -С НО где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с эфиром ацилжнрной КИСЛОТЫ Общей формулы

R - С - СНа - COOR,

II О

где R и К имеют вышеуказанное значение, и с аммиаком или амином общей формулы

R-NH,

где R имеет вышеуказанное значение, или с их солью, или с полученным из вышеуказаиного эфира ацилжирной кислоты и амина снам ином обшей формулы

R-C i:CH-COOR

I NH-R

где R, R, и R имеют вышеуказаниые значения, в среде органического растворителя, наnpiiMep Снирта, дноксана, ледяной уксусной кислоты, диметилформамида, ацетоиитрнла, или в 1воде при повышенной темнературе с последующим выделением целевого продукта известным способом.